Forma farmaceutica. Nome di fantasia. COVERSUM 2 mg COVERSUM 4 mg COVERSYL. 2 mg. 2 mg. COVERSYL 4 mg. 2 mg. COVERSYL 4 mg ACERTIL. 2 mg.

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1 ALLEGATO I ELENCO DEI NOMI DEL MEDICINALE, DELLE FORME FARMACEUTICHE, DEI DOSAGGI, DELLA VIA DI SOMMINISTRAZIONE, DEI TITOLARI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO, DEI CONTENITORI E DEI CONTENUTI DELLE CONFEZIONI NEGLI STATI MEMBRI 1

2 Stato membro Austria Belgio Danimarca Finlandia Francia Titolare dell autorizzazione all immissione in commercio Indirizzo Servier Austria GmbH Mariahilfer Strasse N 20/ Wien - Austria Servier Benelux S.A. Bvd International, Bruxelles - Belgio Les Laboratoires Servier 22, rue Garnier Neuilly-sur-Seine Francia Les Laboratoires Servier 22, rue Garnier Neuilly-sur-Seine Francia Les Laboratoires Servier 22, rue Garnier Neuilly-sur-Seine Titolare dell autorizzazione all immissione in commercio Tel. e fax Tel: Fax: Tel: Fax: Tel: Fax: Tel: Fax: Tel: Fax: Nome di fantasia COVERSUM 2 mg COVERSUM 4 mg 2 mg 4 mg Forma farmaceutica Via di somministrazione Contenitore Contenuto della confezione Forma farmaceutica 2 mg Compresse Uso orale Blister strip in 30 compresse 4 mg Compresse Uso orale scatole di cartone 30 compresse 2 mg Compresse Uso orale NON IN COMERCIO 4 mg Compresse Uso orale Blister strip in scatole di cartone 30 compresse & 30 compresse (dose unitaria) (! Sono immesse in commercio solo le confezioni da 30 compresse) 2 mg Compresse Uso orale Blister strip in 30 compresse 4 mg Compresse Uso orale 30 & 90 scatole di cartone compresse 2 mg 2 mg Compresse Uso orale NON IN COMERCIO, blister 30 & 90 4 mg ACERTIL 2 mg ACERTIL 4 mg 2 mg 4 mg Compresse Uso orale Blister strip in scatole di cartone 30 & 90 compresse 2 mg Compresse Uso orale NON IN COMERCIO, blister 30 & 90 4 mg Compresse Uso orale NON IN COMERCIO, blister 30 & 90 2 mg Compresse Uso orale Blister strip in scatole di cartone 30 compresse & 100 compresse (dose unitaria) 2

3 Francia 4 mg 4 mg Compresse Uso orale 30 compresse & 100 compresse (dose unitaria) ELECTAN 2 mg 2 mg Compresse Uso orale NON IN COMERCIO ELECTAN 4 mg 4 mg Compresse Uso orale NON IN COMERCIO Germania Les Laboratoires Servier 22, rue Garnier Neuilly-sur-Seine Francia Tel: Fax: PROCAPTAN 2 mg PROCAPTAN 2 mg COVERSUM COR 2 mg COVERSUM 4 mg COVERAX COR 2 mg 2 mg Compresse Uso orale NON IN COMERCIO 4 mg Compresse Uso orale NON IN COMERCIO 2 mg Compresse Uso orale 4 mg Compresse Uso orale Blister strip in scatole di cartone 2 mg Compresse Uso orale NON IN COMERCIO 30, 50 & 100 compresse 30, 50 & 100 compresse COVERAX 4 mg 4 mg Compresse Uso orale NON IN COMERCIO Grecia Irlanda Servier Hellas Pharmaceuticals S.A. 181 Syngrou Ave N. Smyrni - Grecia Les Laboratoires Servier 22, rue Garnier Neuilly-sur-Seine Francia Tel.: Fax: Tel: Fax: mg Compresse Uso orale Blister strip in 30 compresse 4 mg Compresse Uso orale scatole di cartone 30 compresse tablets 2 mg tablets 4 mg Perindopril 2 mg tablets Perindopril 4 mg tablets Perindopril Servier 2 mg tablets Perindopril Servier 4 mg tablets 2 mg Compresse Uso orale NON IN COMERCIO 4 mg Compresse Uso orale Blister strip in scatole di cartone 2 mg Compresse Uso orale NON IN COMERCIO 4 mg Compresse Uso orale NON IN COMERCIO 2 mg Compresse Uso orale NON IN COMERCIO 4 mg Compresse Uso orale NON IN COMERCIO 30 compresse 3

4 Italia Lussemburgo Paesi Bassi Portogallo Spagna Svezia Regno Unito Les Laboratoires Servier 22, rue Garnier Neuilly-sur-Seine Francia Servier Benelux S.A. Bvd International, Bruxelles - Belgio Les Laboratoires Servier 22, rue Garnier Neuilly-sur-Seine Francia Servier Portugal - Especialidades Farmacêuticas, Lda Av. Antonio Augusto Aguiar, Lisboa Portogallo Les Laboratoires Servier 22, rue Garnier Neuilly-sur-Seine Francia Les Laboratoires Servier 22, rue Garnier Neuilly-sur-Seine Francia Les Laboratoires Servier 22, rue Garnier Neuilly-sur-Seine Francia Tel: Fax: Tel: Fax: Tel: Fax: mg 4 mg 2 mg 4 mg 4 mg Compresse Uso orale Blister strip in scatole di cartone 2 mg Compresse Uso orale NON IN COMERCIO 4 mg Compresse Uso orale 2 mg Compresse Uso orale 4 mg Compresse Uso orale Blister strip in scatole di cartone Blister strip in scatole di cartone 2 mg Compresse Uso orale NON IN COMERCIO Tel.: Fax: mg Compresse Uso orale Tel: Fax: Tel: Fax: Tel: Fax: mg 4 mg Compresse Uso orale 2 mg Compresse Uso orale 4 mg Compresse Uso orale 2 mg 2 mg Compresse Uso orale 4 mg 4 mg Compresse Uso orale Perindopril tablets 2mg Perindopril tablets 4mg 2 mg Compresse Uso orale 4 mg Compresse Uso orale Blister strip in scatole di cartone Blister strip in scatole di cartone 14 compresse 30 compresse 14 & 50 compresse 30 & 50 compresse 14, 30, 60 compresse 30 & 500 compresse NON IN COMMERCIO, blister strip di 30 compresse in scatole di cartone NON IN COMMERCIO, blister strip di 30 & 90 compresse in scatole di cartone Blister strip in scatole di cartone 7, 14,28, 30, 56, 112 compresse 4

5 Islanda Norvegia Les Laboratoires Servier 22, rue Garnier Neuilly-sur-Seine Francia Les Laboratoires Servier 22, rue Garnier Neuilly-sur-Seine Francia Tel: Fax: Tel: Fax: mg Compresse Uso orale Blister strip in 30 compresse 30 & 90 4 mg Compresse Uso orale scatole di cartone compresse NON ANCORA IN COMMERCIO 2 mg Compresse Uso orale 2 mg 30 compresse (blister) 4 mg 4 mg Compresse Uso orale NON ANCORA IN COMMERCIO 30 & 90 compresse (blister) 5

6 ALLEGATO II CONCLUSIONI SCIENTIFICHE E MOTIVI DELLA MODIFICA DEL RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO PRESENTATI DALL EMEA 6

7 CONCLUSIONI SCIENTIFICHE RIASSUNTO GENERALE DELLA VALUTAZIONE SCIENTIFICA DI E DENOMINAZIONI ASSOCIATE - Aspetti relativi alla qualità Non sono stati rilevati problemi significativi in relazione alla qualità. Le caratteristiche farmaceutiche del riassunto delle caratteristiche del prodotto sono state armonizzate, a eccezione delle sezioni che dovranno essere introdotte a livello nazionale dagli Stati membri al momento dell adozione del riassunto delle caratteristiche del prodotto armonizzato (sezione 6). - Aspetti relativi all efficacia Le divergenze riscontrate in passato nei riassunti delle caratteristiche del prodotto degli Stati membri europei riguardano le seguenti sezioni riportate qui di seguito. Sezione 4.1 Indicazioni terapeutiche È stato chiesto al titolare dell autorizzazione all immissione in commercio di proporre e di giustificare scientificamente un ampio approccio comune a livello europeo alla luce delle divergenze esistenti tra le approvazioni a livello nazionale in relazione alla formulazione e, di conseguenza, al significato preciso dell indicazione negli Stati membri: Ipertensione (ipertensione essenziale, ipertensione arteriosa, ipertensione, ipertensione con più o meno dettagli in merito al tipo di ipertensione. Uno Stato membro fa inoltre la seguente precisazione: trattamento dell ipertensione essenziale come monoterapia o terapia combinata con diuretici tiazidici.) Insufficienza cardiaca (insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza cardiaca congestizia da lieve a moderata, insufficienza cardiaca congestizia come terapia aggiuntiva o in combinazione con diuretici e/o digitale, insufficienza ventricolare sinistra. In uno Stato membro si distingue tra insufficienza cardiaca congestizia e grave insufficienza cardiaca.) Numerose pubblicazioni menzionate nel documento di risposta presentato dal titolare dell autorizzazione all immissione in commercio nonché una lunga esperienza clinica depongono in favore dell indicazione generica Trattamento dell ipertensione per il perindopril nonché per altri ACE-inibitori. La possibilità di utilizzare il perindopril nella monoterapia nonché in concomitanza con altri agenti antipertensivi è accettata e può essere menzionata nella sezione 4.2 del riassunto delle caratteristiche del prodotto. L efficacia del perindopril nell ipertensione è dimostrata in tutti i paesi europei. Pur essendoci divergenze riguardo all indicazione specifica dell ipertensione renovascolare rispetto a un indicazione generica di ipertensione (ivi compresa l ipertensione renovascolare) con istruzioni specifiche in merito all ipertensione renovascolare riportate nella sezione 4.2 e in altre sezioni, i riassunti delle caratteristiche del prodotto degli Stati membri riconoscono e sostengono l efficacia e la sicurezza del perindopril nell ipertensione renovascolare in diverse sezioni del riassunto delle caratteristiche del prodotto, sia pur non necessariamente nella sezione 4.1. Inoltre, l indicazione generica riportata per il medicinale sarebbe in linea con l orientamento dato dal CPMP per il riassunto delle caratteristiche del prodotto sugli ACE-inibitori nonché con le informazioni sul prodotto adottate su altri medicinali della stessa classe. Per quanto concerne l ipertensione numerose pubblicazioni menzionate nel documento di risposta del titolare dell autorizzazione all immissione in commercio nonché una lunga esperienza clinica 7

8 confermano l indicazione generica. L indicazione, tuttavia, dovrebbe essere armonizzata con quella riferita ad altri ACE-inibitori. Dopo una valutazione della documentazione fornita dal titolare dell autorizzazione all immissione in commercio e un analisi delle attuali pratiche cliniche diffuse nell UE per quanto concerne l uso di è stato elaborato il seguente testo, che si ritiene il più adatto per armonizzare la sezione 4.1 relativa alle indicazioni: 4.1 Indicazioni terapeutiche Ipertensione Trattamento dell ipertensione Insufficienza cardiaca Trattamento dell insufficienza cardiaca sintomatica Sezione 4.2 Posologia e modalità di somministrazione La concentrazione di 1 mg è disponibile in 3 Stati membri per la seguente indicazione: insufficienza cardiaca grave in pazienti anziani in trattamento diuretico e con grave insufficienza cardiaca. In questi Stati membri il dosaggio iniziale è di 1mg/die. Il perindopril è un profarmaco inattivo che, per diventare attivo, deve essere idrolizzato nel suo metabolita diacido, il perindoprilato. Se il medicinale viene somministrato durante i pasti, l AUC del perindoprilato diminuisce in maniera significativa del 35% ± 42% (l AUC del perindoprilato somministrato a digiuno è di 52 ± 22 ng.h/ml e di 29 ± 17 ng.h/ml; p<0,05 in caso di assunzione dopo i pasti). Per quanto riguarda il tempo di somministrazione, l assunzione della dose al mattino riduce la pressione sanguigna nelle 24 ore, mentre lo stesso risultato non si ottiene se si somministra il farmaco di sera (non si registrano cali significativi della pressione sanguigna nell intervallo compreso tra le 18 e le 24 ore dopo il dosaggio). Poiché l assorbimento del perindoprilato è influenzato da fattori come il cibo e il tempo, le compresse possono essere somministrate per via orale in singola dose al mattino, prima dei pasti. Un dosaggio iniziale di 4 mg è stato approvato in 14 dei 17 Stati membri. Le raccomandazioni relative ai dosaggi iniziale e abituale si fondano sui seguenti studi pubblicati: 1) Uno studio di dose-ranging in doppio cieco, controllato con placebo, realizzato negli USA. Dopo una fase di run-in di 4 settimane controllata in cieco con placebo i pazienti ipertesi (pressione diastolica media in posizione supina compresa tra 95 e 114 mmhg) sono stati randomizzati per il trattamento con quattro dosi diverse del perindopril (2, 4, 8 o 16 mg) o di placebo nell ambito di un piano di gruppo parallelo. Dei 483 pazienti coinvolti nella fase di run-in, 293 avevano i requisiti per essere sottoposti alla randomizzazione in vista di una terapia di 12 settimane con perindopril o placebo; di questi, 260 sono stati selezionati per l analisi finale sull efficacia. L endpoint primario era una variazione corretta per placebo della pressione diastolica in posizione supina a distanza di 6 e 24 ore dalla somministrazione orale. Lo studio ha dimostrato l esistenza di una relazione diretta tra il dosaggio e la riduzione clinica della pressione sanguigna. La dose di 4 mg si è dimostrata la dose minima efficace con un buon profilo di sicurezza; l effetto antipertensivo massimo è stato osservato in concomitanza con la somministrazione di 8 mg di perindopril. Il dosaggio di 16 mg non ha fornito nuove reazioni. Le variazioni della pressione sistolica e diastolica erano simili. Il dosaggio di 2 mg non ha prodotto effetti statistici di riduzione della pressione diastolica e sistolica in posizione supina rispetto al placebo. 8

9 2) Questo studio ha inoltre dimostrato che i rapporti valle/picco ottenuti per la pressione sistolica (SBP) e diastolica (DBP) in posizione supina con dosi di 4-8 mg di perindopril erano > 50 % rispetto a quelli raccomandati dall FDA nonché nel Documento orientativo sulla valutazione delle tecnologie sanitarie del CPMP, mentre il dosaggio di 2 mg ha fornito un valore valle/picco insufficiente. I risultati sono stati confermati da altri studi con monitoraggio ambulatoriale della pressione delle 24 ore. 3) I tassi di risposta (definiti come percentuale di pazienti con DBP in posizione supina < 90 mmhg a 3 mesi) erano significativamente superiori con le dosi da 4 a 8 mg del farmaco associate a un diuretico (dal 67 all 80%) rispetto a captoprile (da 25 a 50 bid) somministrato in concomitanza con un diuretico (dal 47 al 57%) in due studi comparativi in doppio cieco. In altri studi clinici in doppio cieco gli effetti antipertensivi dei dosaggi 4-8 mg di perindopril sono risultati simili alle dosi di mg di enalaprile o di mg di atenololo a 3 mesi. La durata di titolazione di un mese (un mese esatto o 3-4 settimane) è stata approvata in 14 dei 17 Stati membri. Solo in 2 Stati membri la durata della titolazione è più lunga (da 6 a 8 settimane) e in 1 Stato membro non vi sono indicazioni. Tuttavia, considerando l abituale pratica clinica, la durata della titolazione non dovrebbe essere limitata a un intervallo specifico, per esempio di 4 settimane. È stato osservato che i pazienti già trattati con diuretici, nonché i pazienti con ipertensione renovascolare o i pazienti anziani, sono maggiormente a rischio ipotensivo in caso di utilizzo degli ACE-inibitori. Per questi soggetti può essere necessaria quindi una dose iniziale di perindopril inferiore (2 mg), come si suggerisce nella gran parte dei riassunti delle caratteristiche del prodotto. Poiché la dose iniziale di 2 mg si è dimostrata ben tollerata dal punto di vista della riduzione della pressione sanguigna e dal momento che il dosaggio di 1 mg non è stato oggetto di studi specifici (un dosaggio così basso è stata soltanto una precauzione richiesta per questa popolazione 10 anni fa dalla Francia), il trattamento dell insufficienza cardiaca dovrebbe essere avviato con la dose di 2 mg, indipendentemente dalle condizioni del paziente. Nei pazienti con insufficienza renale l adeguamento del dosaggio dovrebbe tener conto dei valori della clearance della creatinina, che tuttavia, come la dose raccomandata, non sono identici in tutti gli Stati membri. Gli effetti comparativi del perindopril rispetto alla diidropiridina (amlodipina) sull emodinamica e sulla funzione renale sono stati studiati in 10 pazienti ipertesi sottoposti a trapianto renale eterologo trattati con ciclosporina. È noto che la ciclosporina riduce la circolazione renale (RBF) e il tasso di filtrazione glomerulare (GFR) e induce disfunzione tubulare diretta (trasporto degli elettroliti a livello segmentale) nei trapianti eterologi renali. I dati comparativi dei bloccanti del canale del calcio e dell enzima convertitore dell angiotensina sono scarsi nei pazienti ipertesi sottoposti a trapianto renale e si riferiscono perlopiù alle proprietà antipertensive e all emodinamica glomerulare. In questo studio le malattie renali primarie comprendevano nefroangiosclerosi (4 casi), policistosi renale (2), glomerulonefrite cronica (2) e nefrite insterstiziale (2). I pazienti (3 donne, 7 uomini, di età compresa tra i 36 e i 71 anni) erano stati sottoposti a trapianto da 29,7 + 6,4 mesi e non mostravano segni di rigetto. Tutti erano in cura con dosi di mantenimento di prednisolone (10 mg/d) e di ciclosporina (da 100 a 300 mg/d) e 7 erano inoltre trattati con azatioprina ( mg/d). Durante la terapia non è stata consigliata ai pazienti alcuna dieta specifica. Non vi erano soggetti con carenza di sodio. Il test era uno studio incrociato randomizzato, in doppio cieco. All inizio dello studio è stata sospesa l assunzione di tutti i farmaci ipertensivi. Dopo un periodo iniziale di 2 settimane con placebo, i pazienti sono stati suddivisi in maniera random in gruppi trattati con perindopril (dose iniziale di 2 mg/d nei pazienti con clearance della creatinina < 60 ml/min/1,73 m 2 o di 4 mg negli altri, in conformità con la raccomandazione del riassunto delle caratteristiche del prodotto o amlodipina (dosaggio iniziale di 5 mg, successivamente aumentato a 10 mg, se necessario). Dopo un intervallo di wash-out con placebo di 2 settimane ciascun gruppo di pazienti è stato sottoposto alla terapia dell altro 9

10 gruppo. Al termine di ciascuna fase di baseline e dopo gli intervalli di trattamento di 8 settimane sono stati analizzati i parametri relativi alla funzione renale e gli esami di laboratorio. Entrambi i prodotti si sono dimostrati efficaci nell abbassare la pressione sanguigna e nel ridurre la resistenza vascolare renale, senza variazioni della velocità di filtrazione glomerulare (GFR) e della portata renale plasmatica effettiva. Se, da un lato, nessuno dei due agenti ha influito sull escrezione del sodio e sull escrezione frazionale del sodio, la clearance dell urato è aumentata e la concentrazione di acido urico presente nel siero è diminuita nei pazienti trattati con amlodipina rispetto al braccio trattato con perindopril. Nel complesso si ritiene che non vi sia esperienza clinica sugli effetti del perindopril sull emodinamica renale e sulla funzione tubulare nei soggetti ipertesi trattati con ciclosporina sottoposti a trapianto eterologo del rene. In base ai dati forniti il riassunto delle caratteristiche del prodotto dovrebbe specificare che non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti con riduzione della funzione epatica. Tuttavia, come per gli altri ACE-inibitori, dovrebbe essere inserito un riferimento incrociato alle sezioni 4.4. Avvertenze specifiche e precauzioni d uso e 5.2 Proprietà farmacocinetiche, specificando nel dettaglio i risultati degli studi condotti in questa popolazione di pazienti. Negli anziani il dosaggio dovrebbe essere modificato in base alle variazioni della pressione e alla funzione renale. L efficacia e la sicurezza d impiego nei bambini non sono state dimostrate. Pertanto, non si raccomanda l uso nei bambini. Dopo una valutazione della documentazione presentata dal titolare dell autorizzazione all immissione in commercio per motivare scientificamente le informazioni divergenti negli Stati membri e giustificare una proposta di formulazione comune, soprattutto in merito al dosaggio iniziale raccomandato in caso di ipertensione nonché alle raccomandazioni sul dosaggio in soggetti con disfunzione renale e nei pazienti pediatrici, e in seguito alla valutazione delle pratiche cliniche vigenti in tutta l Unione europea sull uso di è stato elaborato il seguente testo, che si ritiene il più adatto per armonizzare la sezione 4.2 relativa alla posologia: 4.2 Posologia e modalità di somministrazione Si raccomanda l assunzione di in dose unica al mattino a digiuno. La dose dovrebbe essere aggiustata in base al profilo personale del paziente (vedi sezione 4.4 Avvertenze specifiche e precauzioni d uso ) e ai risultati ottenuti sulla pressione sanguigna. Ipertensione può essere usato come monoterapia o associato ad altre classi di terapia antipertensiva. La dose iniziale raccomandata è di 4 mg, somministrata una volta al giorno al mattino. Nei pazienti con un sistema renina-angiotensina-aldosterone fortemente attivato (in particolare, ipertensione renovascolare, deplezione di sali e/o volume, scompenso cardiaco o grave ipertensione) si può osservare un calo eccessivo della pressione dopo la somministrazione della dose iniziale. Per questi pazienti si raccomanda un dosaggio iniziale di 2 mg; all inizio della terapia, inoltre, il paziente dovrebbe essere tenuto sotto controllo medico. Il dosaggio giornaliero può essere portato a 8 mg, in singola dose, dopo un mese di trattamento. Nella fase iniziale la terapia con può provocare ipotensione sintomatica, in particolare nei pazienti contemporaneamente trattati con diuretici. Si raccomanda pertanto di usare cautela, dal momento che questi soggetti possono essere affetti da carenze di volume e/o sali. Ove possibile, la terapia con diuretico andrebbe sospesa da 2 a 3 giorni prima dell inizio della terapia con (vedi la sezione 4.4 Avvertenze specifiche e precauzioni d uso ). 10

11 Nei pazienti ipertesi in cui non sia possibile interrompere la terapia con diuretici si raccomanda una dose iniziale di di 2 mg. Si consiglia di tenere sotto monitoraggio funzione renale e livello di potassio nel siero. Il successivo dosaggio di dovrebbe essere modificato secondo le variazioni della pressione sanguigna. Se necessario, la terapia con diuretici può essere ripristinata. Nei pazienti anziani la dose iniziale consigliata è di 2 mg, con un aumento graduale fino a 4 mg dopo un mese e fino a 8 mg, se del caso, a seconda dei dati sulla funzione renale raccolti (vedi la tabella riportata di seguito). Insufficienza cardiaca sintomatica Si raccomanda di avviare la terapia con, se associata a un diuretico non risparmiatore di potassio e/o a digossina e/o a un beta bloccante, sotto stretto controllo medico, con una dose consigliata di 2 mg assunta al mattino. Questa dose può essere aumentata di 2 mg, con un intervallo di tempo non inferiore a 2 settimane, fino a 4 mg in dose unica, purché tollerata. L adeguamento del dosaggio dovrebbe avvenire sulla base della risposta clinica del singolo paziente. In soggetti con grave insufficienza renale e in altri pazienti considerati ad alto rischio (pazienti con compromissione della funzione renale e tendenza ai disturbi elettrolitici, pazienti sottoposti contemporaneamente a terapia con diuretici e/o trattamento con agenti vasodilatatori) la terapia dovrebbe essere avviata sotto attento controllo (vedi la sezione 4.4 Avvertenze specifiche e precauzioni d uso ). I pazienti ad alto rischio di ipotensione sintomatica, vale a dire i soggetti con deplezione di sali associato o meno a iponatriemia, i pazienti con ipovolemia o i pazienti sottoposti a un intensa terapia diuretica, devono correggere queste condizioni, se possibile, prima di iniziare il trattamento con. La pressione sanguigna, la funzione renale e il potassio sierico dovrebbero essere sottoposti a stretto monitoraggio, sia prima sia durante il trattamento con (vedi la sezione 4.4 Avvertenze specifiche e precauzioni d uso ). Adeguamenti del dosaggio nei pazienti con compromessa funzione renale Nei pazienti con funzione renale compromessa l adeguamento della dose dovrebbe avvenire sulla base dei valori di clearance della creatinina, come specificato nella tabella 1 sottostante: Tabella 1: adeguamenti del dosaggio in pazienti con compromessa funzione renale clearance della creatinina (ml/min) Cl CR = 60 dose raccomandata 4 mg al giorno 30 < Cl CR < 60 2 mg al giorno 15 < Cl CR < 30 2 mg ogni due giorni Pazienti emodializzati * Cl CR < mg il giorno della dialisi * La clearance di perindoprilato in dialisi è di 70 ml/min. Nei pazienti in emodialisi la dose dovrebbe essere somministrata dopo la seduta di dialisi. Adeguamenti del dosaggio nei pazienti con compromessa funzione epatica Non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti con funzione epatica compromessa (vedi sezioni 4.4 Avvertenze specifiche e precauzioni d uso e 5.2 Proprietà farmacocinetiche ) Uso pediatrico L efficacia e la sicurezza d impiego nei bambini non sono state dimostrate. Pertanto, non si raccomanda l uso nei bambini.

12 Sezione 5.1 Proprietà farmacodinamiche Dopo una valutazione della documentazione fornita dal titolare dell autorizzazione all immissione in commercio e un analisi delle attuali pratiche cliniche diffuse nell UE per quanto concerne l uso di è stato elaborato il seguente testo, che si ritiene il più adatto per armonizzare la sezione 5,1 relativa alle proprietà farmacodinamiche: Codice ATC: C09A A04 Il perindopril è un inibitore dell enzima che trasforma l angiotensina I in angiotensina II (enzima convertitore dell angiotensina, ACE). L enzima convertitore, o chinasi, è un esopeptidasi che consente la conversione dell angiotensina I nel vasocostrittore angiotensina II e che provoca la degradazione del vasodilatatore bradichinina in un eptapeptide inattivo. L inibizione dell ACE dà luogo a una riduzione dell angiotensina II nel plasma, con un conseguente aumento dell attivita reninica plasmatica (per inibizione del feedback negativo di rilascio della renina) e calo della secrezione di aldosterone. Poiché l ACE disattiva la bradichinina, l inibizione dell ACE culmina in un aumentata attività dei sistemi callicreina-chinina locale e circolante (e, quindi, nell attivazione del sistema prostaglandinico). È possibile che tale meccanismo contribuisca all azione di abbassamento della pressione degli ACE-inibitori e sia parzialmente responsabile di taluni effetti collaterali (per esempio, tosse) prodotti da questi inibitori. Il perindopril agisce tramite il suo metabolita attivo, il perindoprilatoperindoprilato. Gli altri metaboliti non mostrano alcuna inibizione dell attività degli ACE in vitro. Ipertensione Il perindopril è attivo a tutti i gradi di ipertensione: lieve, moderata e grave; si osserva una riduzione delle pressioni sistolica e diastolica in posizione supina ed eretta. Il perindopril riduce la resistenza vascolare periferica e, di riflesso, la pressione sanguigna. Di conseguenza, si verifica un aumento della circolazione periferica, senza effetti sulla frequenza cardiaca. Di norma la circolazione renale aumenta, mentre il tasso di filtrazione glomerulare (GFR) rimane solitamente invariato. L attività antipertensiva è massima tra le 4 e le 6 ore dopo la somministrazione di una dose singola e si mantiene per almeno 24 ore: gli effetti valle sono circa il % degli effetti picco. In breve si verifica un calo della pressione sanguigna. Nei pazienti che rispondono alla terapia la normalizzazione si ottiene entro un mese e persiste senza occorrenza di tachifilassi. L interruzione del trattamento non provoca un effetto di rimbalzo. Il perindopril riduce l ipertrofia ventricolare sinistra. Nell uomo il perindopril ha confermato di avere proprietà vasodilatatorie. Il prodotto migliora l elasticità delle grosse arterie e diminuisce il rapporto media/lume delle piccole arterie. La terapia aggiuntiva con un diuretico tiazidico produce una sinergia con effetto di tipo additivo. La combinazione di ACE-inibitore e tiazide diminuisce anche il rischio di ipopotassiemia indotto dalla terapia diuretica. Insufficienza cardiaca riduce il lavoro cardiaco diminuendo precarico e postcarico. Studi condotti su pazienti con insufficienza cardiaca hanno dimostrato: 12

13 - diminuzione delle pressioni di riempimento ventricolari destra e sinistra; - riduzione della resistenza vascolare periferica totale; - aumento della gittata cardiaca e miglioramento dell indice cardiaco. Negli studi comparativi la prima somministrazione di 2 mg di nei pazienti con insufficienza cardiaca da lieve a moderata non era associato ad alcuna significativa riduzione della pressione sanguigna rispetto al placebo. - Aspetti relativi alla sicurezza Le divergenze riscontrate in passato nei riassunti delle caratteristiche del prodotto degli Stati membri europei riguardano le seguenti sezioni: Sezione 4.3 Controindicazioni Negli Stati membri sono state approvate controindicazioni diverse. Attualmente, nei riassunti delle caratteristiche del prodotto di alcuni (non tutti) gli Stati membri si fa riferimento alle seguenti controindicazioni: - ipersensibilità al perindopril o a qualsiasi altro ACE-inibitore; - storia di edema angioneurotico; - edema correlato a un precedente trattamento con un altro ACE-inibitore; - edema angioneurotico idiopatico ereditario; - stenosi arteriosa renale su ambo i lati o funzionalità di un solo rene; - pazienti pediatrici; - gravidanza, allattamento. Alcune controindicazioni sono solitamente menzionate nella maggior parte dei riassunti delle caratteristiche del prodotto, per esempio: - ipersensibilità al perindopril o a qualsiasi altro ACE-inibitore; - storia di angioedema correlato a un precedente trattamento con un altro ACE-inibitore; - secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedi la sezione 4.6 Gravidanza e allattamento ), allattamento. Le controindicazioni elencate di seguito sono menzionate meno di frequente e soltanto in alcuni riassunti delle caratteristiche del prodotto: - ipersensibilità a un qualsiasi ingrediente di ; - angioedema idiopatico ereditario; - stenosi arteriosa renale bilaterale o funzionalità di un solo rene; - trapianto di rene; - gravi disturbi della funzione renale; - dialisi; - stenosi aortica o mitrale o cardiomiopatia ipertrofica; - iperaldosteronismo primario; - epatopatia primaria o insufficienza epatica; - insufficienza cardiaca congestizia scompensata, non trattata; - iperpotassiemia; - pazienti pediatrici; - associazione con diuretici risparmiatori di potassio, sali di potassio, litio. Dopo una valutazione della documentazione fornita dal titolare dell autorizzazione all immissione in commercio e un analisi delle attuali pratiche cliniche diffuse nell UE per quanto concerne l uso di è stato elaborato il seguente testo, che si ritiene il più adatto per armonizzare la sezione 4,3 relativa alle controindicazioni: 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità al perindopril, a uno qualsiasi degli eccipienti o a qualsiasi altro ACE-inibitore; 13

14 storia di angioedema associata a precedente terapia con ACE-inibitori; angioedema idiopatico ereditario; secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedi la sezione 4.6 Gravidanza e allattamento ). Sezione 4.4. Avvertenze specifiche e precauzioni d uso Dopo una valutazione della documentazione fornita dal titolare dell autorizzazione all immissione in commercio per motivare scientificamente le informazioni divergenti negli Stati membri e giustificare una proposta di formulazione comune, e in seguito alla valutazione delle pratiche cliniche vigenti in tutta l Unione europea sull uso di è stato elaborato il seguente testo, che si ritiene il più adatto per armonizzare la sezione 4.4 relativa alle avvertenze specifiche e alle precauzioni d uso (vedi allegato III). Tutte le altre sezioni del riassunto delle caratteristiche del prodotto sono state armonizzate a seguito della procedura di deferimento (ad eccezione degli aspetti amministrativi, vedi oltre). - Aspetti amministrativi Quelle che seguono sono altre sezioni del riassunto delle caratteristiche del prodotto che non sono state armonizzate e che dovranno essere applicate a livello nazionale dagli Stati membri al momento dell adozione del riassunto delle caratteristiche del prodotto armonizzato: titolare dell autorizzazione all immissione in commercio, numero di autorizzazione all immissione in commercio, data della prima autorizzazione/del rinnovo dell autorizzazione, data di revisione del testo. Considerazioni sul rapporto rischi/benefici Sulla base della documentazione presentata dal titolare dell autorizzazione all immissione in commercio e della discussione scientifica condotta in seno al Comitato, il CPMP considera positivo il rapporto rischi/benefici di per il trattamento in caso di ipertensione e insufficienza cardiaca. MOTIVI DELLA MODIFICA DEI RIASSUNTI DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO Considerato che lo scopo della procedura di ricorso era l armonizzazione del riassunto delle caratteristiche del prodotto; il riassunto delle caratteristiche del prodotto proposto dal titolare delle autorizzazioni all immissione in commercio è stato valutato sulla base della documentazione presentata e della discussione scientifica condotta in seno al Comitato, il CPMP ha raccomandato la modifica delle autorizzazioni all immissione in commercio, per le quali il riassunto delle caratteristiche del prodotto figura nell allegato III del parere. Le principali differenze individuate all avvio della procedura di ricorso sono state eliminate. 14

15 ALLEGATO III RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 15

16 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE < e marchi correlati (vedere allegato I)> <dosaggio>, compresse. [da implementare localmente] 2. OMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA < e marchi correlati> 2 mg : perindopril tert-butilamina mg 2, equivalenti a mg 1,669 < e marchi correlati> 4 mg: perindopril tert-butilamina mg 4, equivalenti a mg 3,338 di perindopril. Una compressa contiene: perindopril tert-butilamina mg 2, equivalenti a mg 1,669 di perindopril perindopril tert-butilamina mg 4, equivalenti a mg 3,338 di perindopril. [ da implementare localmente] Per gli eccipienti vedere il paragrafo FORMA FARMACEUTICA Compresse [da implementare localmente] 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1. Indicazioni terapeutiche Ipertensione Trattamento dell ipertensione Insufficienza cardiaca Trattamento dell insufficienza cardiaca congestizia Posologia e modo di somministrazione Si raccomanda di somministrare < e marchi correlati> in una dose singola giornaliera al mattino prima di un pasto. La posologia deve essere individualizzata in base al profilo del paziente (vedi paragrafo 4.4 : Avvertenze speciali e opportune precauzioni di impiego ) e alla risposta pressoria. Ipertensione < e marchi correlati> può essere usato in monoterapia o in associazione con altre classi di antiipertensivi. La posologia iniziale raccomandata è di 4 mg in un unica somministrazione al mattino. Nei pazienti con forte stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (in particolare ipertensione renovascolare, deplezione idrosalina, scompenso cardiaco o ipertensione grave) si può verificare una diminuzione eccessiva della pressione arteriosa in seguito all assunzione della dose iniziale. In questi pazienti si raccomanda di iniziare il trattamento alla posologia di 2 mg e sotto controllo medico. 16

17 Dopo un mese di trattamento la posologia può essere aumentata fino a 8 mg in un unica assunzione quotidiana. Si può avere ipotensione sintomatica in seguito all inizio della terapia con < e marchi correlati>; ciò è più probabile che si verifichi in pazienti che sono al momento trattati con diuretici. Dunque, si raccomanda cautela, dato che questi pazienti possono presentare deplezione idrosalina. Ove possibile, il diuretico deve essere interrotto 2 o 3 giorni prima di iniziare il trattamento con < e marchi correlati> (vedi paragrafo 4.4: Avvertenze speciali e opportune precauzioni di impiego ). Nei pazienti ipertesi in cui il diuretico non può essere sospeso, il trattamento con < e marchi correlati> deve essere iniziato alla posologia di 2 mg. La funzionalità renale e la potassemia devono essere tenute sotto controllo. La posologia di < e marchi correlati >deve essere successivamente adattata in funzione della risposta pressoria. Ove richiesto, il trattamento diuretico può essere reintrodotto. Nei pazienti anziani il trattamento deve essere iniziato alla posologia di 2 mg che, se necessario, può essere progressivamente aumentata a 4 mg dopo un mese di trattamento e quindi a 8 mg in base alla funzione renale (vedere la tabella sottostante) Insufficienza cardiaca congestizia Si raccomanda che il trattamento con < e marchi correlati>, generalmente in associazione con un diuretico non risparmiatore di potassio e/o con digossina e/o con un beta-bloccante, sia istituito sotto stretto controllo medico alla posologia iniziale consigliata di 2 mg assunti al mattino. Tale posologia può essere aumentata, se tollerata, fino a 4 mg in un unica assunzione giornaliera, con incrementi posologici di 2 mg ad intervalli non inferiori alle 2 settimane. Gli aggiustamenti posologici devono avvenire in base alla risposta clinica individuale del paziente. Nell insufficienza cardiaca grave e in altri pazienti considerati a rischio elevato (pazienti con funzionalità renale compromessa e che presentano una alterazione degli elettroliti, pazienti trattati contemporaneamente con diuretici e/o con vasodilatatori), il trattamento deve essere iniziato sotto attento controllo medico (vedere paragrafo 4.4: Avvertenze speciali e opportune precauzioni d impiego ). Nei pazienti a rischio elevato di ipotensione sintomatica p.e. pazienti con deplezione salina con o senza iponatriemia, pazienti ipovolemici o pazienti in trattamento con dosi massive di diuretici si deve procedere, ove possibile, a una correzione di tali fattori prima di iniziare la terapia con < e marchi correlati >. La pressione arteriosa, la funzione renale e le concentrazioni plasmatiche di potassio devono essere controllate attentamente sia prima che durante il trattamento con < e marchi correlati > (vedere paragrafo 4.4: Avvertenze speciali e opportune precauzioni d impiego ). Adattamento della posologia nell insufficienza renale Nei pazienti affetti da insufficienza renale la posologia deve essere adattata in base alla clearance della creatinina come delineato nella sottostante tabella I: tabella I: aggiustamento della posologia nell insufficienza renale clearance della creatinina (ml/min) posologia raccomandata Cl CR 60 4 mg al giorno 30< Cl CR < 60 2 mg al giorno 15< Cl CR < 30 2 mg a giorni alterni pazienti emodializzati* Cl CR < 15 2 mg il giorno della dialisi 17

18 * La clearance di dialisi del perindoprilato è di 70 ml/min. Nei pazienti in emodialisi, la dose deve essere somministrata dopo la dialisi. Adattamento della posologia nell insufficienza epatica Nei pazienti affetti da insufficienza epatica non è richiesto alcun adattamento della posologia (vedere paragrafi 4.4: Avvertenze speciali e opportune precauzioni d impiego e 5.2: Proprietà farmacocinetiche ). Uso pediatrico L efficacia e la sicurezza di impiego non sono state studiate nei bambini. Pertanto l uso in pediatria è sconsigliato Controindicazioni Ipersensibilità al perindopril, a qualcuno degli eccipienti o a qualunque altro ACE inibitore; Antecedente di angioedema correlato a precedente terapia con ACE inibitori; Angioedema ereditario o idiopatico; Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.6: Gravidanza e allattamento ) 4.4. Avvertenze speciali e opportune precauzioni di impiego Ipotensione Gli ACE inibitori possono provocare una caduta della pressione arteriosa. Raramente è stata osservata ipotensione sintomatica in pazienti con ipertensione non complicata ed è più probabile che si manifesti in pazienti ipovolemici, p.e. in seguito a un trattamento diuretico, a un regime alimentare a ridotto contenuto di sale, a dialisi, a diarrea o vomito, o affetti da grave ipertensione renino-dipendente (vedere paragrafo 4.5: Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione ). Ipotensione sintomatica è stata osservata in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, associata o meno a insufficienza renale. Ciò è più probabile che avvenga in pazienti affetti da un insufficienza cardiaca di grado severo, come rispecchiato dalla somministrazione di dosi elevate di diuretici dell ansa, dall iponatriemia o dalla compromissione renale funzionale. L inizio del trattamento e gli adattamenti posologici devono essere accuratamente controllati nei pazienti a rischio elevato di ipotensione sintomatica (vedere paragrafo 4.2: Posologia e modo di somministrazione e 4.8: Effetti indesiderati ). Analoghe considerazioni valgono per i pazienti con cardiopatia ischemica o disturbi cerebrovascolari nei quali una eccessiva caduta della pressione arteriosa può portare a un infarto miocardico o a un evento cerebrovascolare. Se dovesse manifestarsi ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrata una infusione endovenosa di soluzione fisiologica. La comparsa di un ipotensione transitoria non rappresenta una controindicazione alla somministrazione di ulteriori dosi, che generalmente può avvenire senza difficoltà dopo aumento della pressione arteriosa per espansione della volemia. In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca congestizia e con pressione arteriosa normale o bassa, si può verificare un ulteriore riduzione della pressione arteriosa sistemica in seguito alla somministrazione di < e marchi correlati >. Tale effetto è previsto e generalmente non costituisce motivo di sospensione del trattamento. Se l ipotensione diviene sintomatica, può rendersi necessaria una riduzione della posologia o l interruzione del trattamento con < e marchi correlati >. Stenosi delle valvole aortica e mitrale/cardiomiopatia ipertrofica Al pari degli altri ACE inibitori, < e marchi correlati > deve essere somministrato con cautela in pazienti con stenosi della valvola mitrale e ostruzione del tratto d efflusso del ventricolo sinistro, quali la stenosi aortica o la cardiomiopatia ipertrofica. 18

19 Insufficienza renale Nei casi di insufficienza renale (clearance della creatinina < 60 ml/min.) la posologia iniziale del perindopril deve essere adattata in funzione della clearance della creatinina del paziente (vedere paragrafo 4.2: Posologia e modo di somministrazione ) e successivamente in funzione della risposta del paziente al trattamento. In questi pazienti un regolare controllo del potassio e della creatinina devono far parte della pratica medica corrente (vedere paragrafo 4.8: Effetti indesiderati ). Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, l ipotensione conseguente all inizio della terapia con ACE inibitori può determinare una ulteriore compromissione della funzione renale. In tale situazione è stata riferita insufficienza renale acuta generalmente reversibile. In alcuni pazienti con stenosi bilaterale dell arteria renale o stenosi dell arteria in rene funzionalmente unico trattati con ACE inibitori è stato osservato un aumento dell azotemia e della creatinina plasmatica, generalmente reversibile all arresto del trattamento. Ciò è probabile soprattutto in pazienti con insufficienza renale. La contemporanea presenza di ipertensione renovascolare aumenta il rischio di ipotensione grave e di insufficienza renale. In questi pazienti il trattamento deve essere iniziato sotto stretto controllo medico con posologie ridotte e accuratamente titolate. Poiché il trattamento con diuretici può contribuire all istaurarsi di quanto sopra descritto, la somministrazione di diuretici deve essere interrotta e la funzione renale deve essere monitorata durante le prime settimane di terapia con < e marchi correlati >. In alcuni pazienti ipertesi senza apparente malattia renovascolare pregressa, è stato riscontrato un aumento generalmente lieve e transitorio dell azotemia e della creatinina plasmatica, soprattutto quando < e marchi correlati > è stato somministrato in concomitanza a un diuretico. Ciò è più probabile che si verifichi in pazienti con preesistente compromissione renale. Una riduzione della posologia e/o una sospensione del diuretico e/o di < e marchi correlati > potrebbero rendersi necessarie. Pazienti in emodialisi In pazienti in emodialisi con membrane high-flux e in terapia con ACE inibitori sono state segnalate reazioni anafilattoidi. Per questi pazienti dovrebbe essere preso in considerazione l impiego di un tipo diverso di membrane per dialisi o di una classe diversa di agenti antiipertensivi. Trapianto di rene Non vi sono esperienze sulla somministrazione di < e marchi correlati > in pazienti sottoposti di recente a trapianto di rene. Ipersensibilità/angioedema Un angioedema al volto, alle estremità, alle labbra, alle mucose, alla lingua, alla glottide e/o alla laringe è stato raramente riscontrato in pazienti trattati con ACE inibitori, incluso < e marchi correlati > (vedere paragrafo 4.8: Effetti indesiderati ). Ciò può verificarsi in qualunque momento durante la terapia. In questi casi < e marchi correlati > deve essere immediatamente sospeso e il paziente tenuto sotto osservazione fino a completa risoluzione dei sintomi. Nel caso di edema limitato al volto e alle labbra l evoluzione è stata generalmente regressiva in assenza di trattamento, sebbene gli antistaminici siano stati utili nell alleviare i sintomi. L angioedema associato a un edema laringeo può essere fatale. Qualora vi sia un interessamento della lingua, della glottide o della laringe che possa provocare l ostruzione delle vie aeree deve essere rapidamente adottata una terapia di emergenza. In tal caso si deve prevedere la somministrazione di adrenalina e/o il mantenimento della pervietà delle vie aeree. Il paziente deve essere posto sotto stretto controllo fino a completa e prolungata scomparsa dei sintomi. 19

20 Gli inibitori dell enzima di conversione dell angiotensina provocano angioedema con maggiore frequenza nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze. Pazienti con antecedente di angioedema non correlato al trattamento con ACE inibitori possono presentare un rischio maggiore di comparsa di angioedema quando trattati con un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.3: Controindicazioni ). Reazioni anafilattoidi durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) Raramente in pazienti in trattamento con ACE inibitori sottoposti ad aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con adsorbimento su destran solfato sono stati riportati casi di reazioni anafilattoidi a rischio di vita per il soggetto. Queste reazioni possono essere prevenute sospendendo temporaneamente il trattamento con l ACE inibitore prima di ogni aferesi. Reazioni anafilattiche durante trattamento di desensibilizzazione In pazienti in terapia con ACE inibitori sottoposti a un trattamento desensibilizzante (p.e. veleno di imenotteri) sono stati riportati casi di reazioni anafilattoidi. Negli stessi pazienti tali reazioni sono state prevenute sospendendo temporaneamente il trattamento con ACE inibitori, ma sono ricomparse in seguito a riesposizione accidentale del paziente. Insufficienza epatica Raramente, il trattamento con ACE inibitori è stato associato ad una sindrome che ha inizio con ittero colestatico e progredisce fino alla necrosi epatica fulminante e (talora) alla morte. Il meccanismo di questa sindrome è sconosciuto. I pazienti in trattamento con ACE inibitori nei quali compaia ittero o un aumento significativo degli enzimi epatici devono sospendere l ACE inibitore ed essere posti sotto stretto controllo medico (vedere 4.8: Effetti indesiderati ). Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia In pazienti trattati con ACE inibitori sono stati riscontrati casi di neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con funzione renale normale e in assenza di altri fattori di complicazione, raramente compare neutropenia. Il perindopril deve essere somministrato con estrema cautela a pazienti con collagenopatie, trattati con agenti immunosoppressori, con allopurinolo o procainamide, o che presentino una combinazione di questi fattori di complicazione, specialmente in presenza di antecedente compromissione renale. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni gravi, che in pochi casi non hanno risposto a una terapia antibiotica intensiva. Se questi pazienti vengono trattati con perindopril, si raccomanda di eseguire un controllo periodico della conta dei globuli bianchi e di invitarli a segnalare qualunque episodio di infezione. Razza Gli ACE inibitori possono provocare la comparsa di angioedema con maggiore frequenza nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze. Al pari di altri ACE inibitori, il perindopril può essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa in pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di ridotte concentrazioni di renina nella popolazione ipertesa di razza nera. Tosse A seguito di somministrazione di ACE inibitori è stata riportata la comparsa di tosse. Questa tosse caratteristica è secca, persistente e si risolve alla sospensione del trattamento. La tosse indotta dagli ACE inibitori deve essere tenuta in considerazione nel porre diagnosi differenziale di tosse. Intervento chirurgico/anestesia In pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore o in corso di anestesia con agenti che provocano ipotensione, < e marchi correlati > può bloccare la formazione di angiotensina II secondaria alla liberazione compensatoria di renina. ll trattamento deve essere interrotto un giorno 20

21 prima dell intervento. Se si manifesta ipotensione e la si ritiene correlata al suddetto meccanismo, deve essere corretta mediante espansione della volemia. Iperkalemia In alcuni pazienti in terapia con ACE inibitori, perindopril incluso, è stato segnalato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di potassio. I pazienti a rischio di comparsa di iperkalemia sono quelli affetti da insufficienza renale, diabete mellito non controllato, trattati contemporaneamente con diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio; ovvero pazienti in trattamento con altri farmaci che provocano un aumento del potassio plasmatico (p.e. eparina). Se l uso concomitante dei farmaci sopra menzionati è ritenuta appropriata, si raccomanda un controllo regolare del potassio plasmatico. Pazienti diabetici In pazienti diabetici trattati con agenti antidiabetici orali o insulina, la glicemia deve essere attentamente controllata durante il primo mese di terapia con un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.5: Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione Antidiabetici ). Litio La associazione di litio e perindopril è generalmente sconsigliata (vedere paragrafo: 4.5: Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione ). Gravidanza e allattamento (Vedere paragrafo 4.3: Controindicazioni e paragrafo 4.6: Gravidanza e allattamento ). 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione Diuretici I pazienti in trattamento con diuretici e specialmente quelli con deplezione idrosalina, possono manifestare una riduzione eccessiva della pressione arteriosa dopo l inizio di una terapia con ACE inibitori. La comparsa di effetti ipotensivi può essere diminuita sospendendo il diuretico, espandendo la volemia o aumentando l assunzione di sale prima di iniziare una terapia con perindopril, a posologie basse e progressive. Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio Sebbene le concentrazioni plasmatiche di potassio rimangano di solito entro limiti normali, in alcuni pazienti in trattamento con perindopril può insorgere iperkalemia. I diuretici risparmiatori di potassio (p.e. spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono provocare aumenti significativi delle concentrazioni plasmatiche di potassio. Pertanto si sconsiglia l associazione di perindopril con i farmaci sopra citati (vedere paragrafo 4.4). Se l uso concomitante dei farmaci sopra citati è ritenuto appropriato a causa di una ipokalemia accertata, essi devono essere impiegati con cautela e con frequenti controlli della potassemia. Litio Aumenti reversibili delle concentrazioni plasmatiche e della tossicità del litio sono stati riscontrati in seguito a somministrazione concomitante di litio e ACE inibitori. L uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare ulteriormente il rischio di tossicità del litio, di per sé già elevato in corso di trattamento con ACE inibitori. La somministrazione di perindopril in corso di trattamento con litio è sconsigliata, tuttavia se ritenuta necessaria, deve essere eseguito un accurato monitoraggio dei livelli plasmatici di litio (vedere paragrafo 4.4). Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) inclusa l aspirina a posologie 3g al giorno La somministrazione contemporanea di farmaci antiinfiammatori non steroidei può ridurre l efficacia antiipertensiva degli ACE inibitori. Inoltre FANS e ACE inibitori esercitano un effetto sinergico sull aumento delle concentrazioni di potassio e possono provocare una compromissione della funzione 21