PROTOCOLLO INTERAZIENDALE

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1 IL PERCORSO DIAGNOSTICO- TERAPEUTICO DEI PAZIENTI AFFETTI DA EPATOCARCINOMA (HCC) PROTOCOLLO INTERAZIENDALE Maggio 2009

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3 Azienda Ospedaliera di INDICE Componenti del gruppo di lavoro pag Introduzione pag Gestione integrata tra MMG e specialista epatologo dei pazienti con cirrosi epatica pag Sorveglianza dei pazienti a rischio per Epatocarcinoma (HCC) pag Diagnosi di HCC pag Stadiazione pag Trattamento delle lesioni focali pag Follow-up e monitoraggio post-trattamento pag Bibliografia pag. 20 Elenco Allegati: Allegato 1: Indicatori per il percorso diagnostico-terapeutico dei pazienti affetti da epatocarcinoma Allegato 2: Aspetti principali relativi a fattori di rischio, diagnosi e monitoraggio dei pazienti affetti da cirrosi epatica Allegato 3: Valutazione istopatologica e tecniche diagnostiche per l HCC Allegato 4: Principali opzioni terapeutiche per l HCC Maggio 2009 Pag. 3 di 22

4 Azienda Ospedaliera di COMPONENTI DEL GRUPPO MULTIDISCIPLINARE E MULTIPROFESSIONALE CHE HANNO CONTRIBUITO ALLA DEFINIZIONE DELLA LINEA GUIDA Coordinatori: Dott. Giovanni Fornaciari (Direttore Medicina III ASMN) Dott. Giacomo Magnani (Direttore Malattie Infettive ASMN) Ospedale Unità operativa Partecipante ASMN Malattie Infettive Dott. Massari Marco Dott. Menozzi Guido Dott. Rossi Guglielmo Medicina III Dott.ssa Castagnetti Elisabetta Dott.ssa Carla Bassi Dott. Bassi Fabio Anatomia Patologica Dott. Gardini Giorgio Dott. Froio Elisabetta Radiologia Dott. Nicoli Franco Dott. Reggiani Giancarlo Dott. Gemelli Giuseppe Dott. Giovanardi Franco Dott Rossi Francesco Chirurgia Oncologica Dott. Pedrazzoli Claudio Dott. Manzini Lorenzo Dott. Ronzoni Roberto Chirurgia Generale 2 Dott. Bonilauri Stefano Dott. Cartelli Concetto Dott. Barbieri Italo Dott.ssa Ponzano Cecilia Oncologia Dott. Boni Corrado Dott.ssa Banzi Maria Radioterapia Oncologica Dott.ssa Iotti Cinzia Endoscopia Digestiva Dott. Bedogni Giuliano Dott. Sassatelli Romano Direzione Operativa Dott. Mazzi Giorgio Dott. Vercilli Francesco Uff. Stat. Epidemiol. Cl. Dr.ssa Formisano Debora Guastalla Medicina Radiologia Direzione Sanitaria Dott.ssa Mazzocchi Angela Dott. Pattacini Pierpaolo Dott. Gigliobianco Andrea Montecchio Medicina Dott. Montanari Paolo Dott.ssa Giberti Daniela Scandiano Medicina Endoscopia Digestiva Dott. Chesi Giuseppe Dott. Catania Alberto Dott. Fabbian Fabio Castelnovo Monti Medicina Dott. Maccari Sergio Dott. Vignoli Roberto Dott. Giuri Pasquale Programma Primarie Cure Dott. Pinotti Mirco Dott. Filetti Giuseppe Dott. Camminati Graziano Maggio 2009 Pag. 4 di 22

5 Azienda Ospedaliera di 1. INTRODUZIONE Le raccomandazioni di seguito riportate sono un supporto per la diagnosi, la stadiazione ed il trattamento dei pazienti diagnosticati con epatocarcinoma (HCC). 1.1 EPIDEMIOLOGIA del tumore del fegato(tratto dall ultimo rapporto AIRT 2006) Nel periodo l HCC è risultato all 8 posto fra le neoplasie più frequentemente diagnosticate negli uomini rappresentando il 3,4% del totale dei tumori, e al 16 nelle donne rappresentando il 2,0% del totale. L HCC rappresenta fra gli uomini la sesta causa di mortalità neoplastica (6,4% di tutti i decessi tumorali), mentre tra le donne la settima causa con il 4,5%. Nell area AIRT (gruppo comprendente tutti i Registri Tumori in Italia) sono stati diagnosticati in media ogni anno 26,8 casi di HCC ogni uomini e 12,1 ogni donne. Le stime per l Italia indicano un totale di nuovi casi diagnosticati fra i maschi e fra le femmine, mentre per quanto riguarda la mortalità nel 2002 si sono verificati decessi per tumore del fegato fra i maschi e fra le femmine. Il rischio di avere una diagnosi di HCC nel corso della vita (fra 0 e 74 anni) è di 17,0 fra i maschi (1 caso ogni 59 uomini) e di circa 5,0 fra le femmine (1 caso ogni 199 donne), mentre il rischio di morire è di 12,7 fra i maschi e 3,9 fra le femmine. Esiste una notevole variabilità geografica nell incidenza del HCC nel nostro paese con un rapporto fra le aree con i tassi più alti (Napoli e Parma) e quelle con i tassi più bassi di circa 3-4. E possibile che vi sia, in base ai criteri di classificazione adottati e soprattutto fra le cause di morte, una quota di misclassificazione con tumori metastatici che può contribuire a spiegare le differenze osservate fra aree. Per quanto riguarda gli andamenti nel tempo, l incidenza sembra mostrare un lieve aumento nelle donne mentre la mortalità è in riduzione. Nella provincia di, gli ultimi dati forniti dal rapporto del Registro Tumori Reggiano, sono in linea con la situazione italiana: l HCC è al 7 posto per incidenza nella popolazione reggiana (17,3 per abitanti) e mortalità (13 per abitanti). Pur non essendo tra i tumori più frequenti, presenta un elevato rapporto mortalità/incidenza, cioè il 75% muore a 5 anni dalla diagnosi. La sopravvivenza a 5 anni è così distribuita: 15,4% per i maschi e il 9,1% per le femmine. Tabella 1: Incidenza e Mortalità nella provincia di, periodo Tumore del Fegato ICD10: C22 TS * maschi (pop.italia 2001) x ab. TS * femmine (pop.italia 2001) x ab. * TS = Tassi standardizzati INCIDENZA MORTALITA ,2 20,1 20,1 16,1 15,3 15,7 11,8 6,9 9,3 12 8,7 10,3 1.2 OBIETTIVI E DESTINATARI DELLA LINEA GUIDA L obiettivo principale è quello di strutturare un percorso interaziendale per la diagnosi, il trattamento e il follow-up delle lesioni focali epatiche primitive in pazienti con cirrosi epatica o epatopatie croniche al fine di standardizzare i comportamenti e gli approcci terapeutici secondo le migliori evidenze scientifiche. L applicazione del percorso si deve basare sulla integrazione multidisciplinare mediante una discussione sistematica dei casi e sulla qualità delle prestazioni erogate nei diversi contesti. Maggio 2009 Pag. 5 di 22

6 Azienda Ospedaliera di 1.3 METODOLOGIA DI LAVORO La metodologia seguita è stata la seguente: Costituzione del gruppo multidisciplinare interaziendale Analisi e condivisione delle criticità Ricerca delle evidenze Analisi del processo Disegno del modello di percorso interaziendale e adattamento locale Identificazione di un set di indicatori e di standard Auditing 1.4 RICERCA DELLA LETTERATURA E LIVELLI DI EVIDENZA E GRADO DELLE RACCOMANDAZIONI Una attenta revisione della letteratura è stata fatta su PUBMED e sulle principali banche dati di Linee Guida e Società Scientifiche. Per la stesura di questo lavoro si è giunti alla conclusione di prendere come riferimenti principali: 1) Jordi Bruix, Morris Sherman. AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases) PRACTICE GUIDELINE - Management of Hepatocellular Carcinoma - HEPATOLOGY ) Llovet JM and Bruix J. Novel advancements in the management of hepatocellular in J Hepatol ) Llovet JM et al. Design and endpoints of clinical trials in hepatocellular carcinoma. J Natl Cancer Inst 2008 Tabella 2: Livelli di Evidenza secondo il disegno dello studio Grado Definizione I Trial randomizzato e controllato II-1 Trial controllato senza randomizzazione II-2 Studio di coorte o caso-controllo II-3 Più serie temporali, esperimento non controllato III Opinioni di esperti, studi di epidemiologia descrittiva 1.5 MONITORAGGIO DELL APPLICAZIONE DELLA LINEA GUIDA (AUDIT CLINICO) La valutazione dell applicazione e dell efficacia del presente percorso prevede la costruzione di uno strumento informatico ad hoc per la gestione dei dati dell iter diagnostico-terapeutico e la pianificazione di un attività di audit strutturato. L audit clinico si svolgerà in più fasi prospettiche, dopo l implementazione del presente Protocollo, per valutare i comportamenti clinico/assistenziali individuando i miglioramenti e/o le criticità. A tale scopo il gruppo multidisciplinare ha definito un set di indicatori di processo e di esito che si allega (allegato 1). Maggio 2009 Pag. 6 di 22

7 Azienda Ospedaliera di 2. GESTIONE INTEGRATA TRA MEDICO DI MEDICINA GENERALE (MMG) E SPECIALISTA EPATOLOGO DEI PAZIENTI CON CIRROSI EPATICA Il principale obiettivo del percorso interaziendale è aumentare il numero delle diagnosi precoci di HCC così da incrementare le possibilità di applicazione di trattamenti radicali. E infatti dimostrato che l aumento di sopravvivenza dei pazienti con HCC dipende essenzialmente dalla precocità della diagnosi più che dalla offerta terapeutica (J.M. Llovet, J. Bruix / Journal of Hepatology 48 (2008) S20 S37). La diagnosi precoce di HCC si basa sulla sorveglianza, mediante esecuzione periodica di ecografia epatica e dosaggio dell alfafetoproteina dei soggetti affetti da cirrosi di qualsiasi natura oltre che dei pazienti non cirrotici ma con rischio elevato di sviluppare HCC. Nell allegato 2 sono indicati i principali aspetti relativi a fattori di rischio, diagnosi e monitoraggio dei pazienti affetti da cirrosi epatica. 3. SORVEGLIANZA DEI PAZIENTI A RISCHIO PER HCC In generale un programma di sorveglianza viene ritenuto efficace quando è in grado di aumentare la sopravvivenza di almeno 3 mesi. Nel caso specifico dell HCC la valutazione degli studi effettuati ha portato a ritenere che l efficacia del programma di sorveglianza sia possibile nei gruppi di pazienti cirrotici con una incidenza annuale di epatocarcinoma intorno al 3 4% e per quanto concerne l infezione da HBV anche in alcuni sottogruppi di popolazione pur in assenza di cirrosi. Pertanto i programmi di sorveglianza per l HCC sono ormai entrati nella pratica clinica corrente, fortemente consigliati dalla American Association for Study of Liver Disease (AASLD) e dall European Association for Study of the Liver (EASL). Il vantaggio principale atteso è quello di arrivare ad una diagnosi precoce che permetterà il trattamento radicale di un maggior numero di pazienti con conseguente miglioramento della sopravvivenza dei pazienti. 3.1 GRUPPI PER I QUALI E INDICATA LA SORVEGLIANZA PER HCC Pazienti portatori cronici di HBV: Pazienti con cirrosi Pazienti senza cirrosi, ma con le seguenti condizioni: - età > 40 anni con livelli di HBV-DNA > 2000 UI/ml e/o persistente o intermittente alterazione ALT - maschi asiatici > 40 anni - femmine asiatiche > 50 anni - famigliarità per HCC (in tal caso lo screening deve iniziare prima dei 40 anni) - africani > 20 anni Note: studi di popolazione condotti in pazienti asiatici ed africani hanno dimostrato che la presenza di livelli di HBVDNA 4-6 log costituisce un fattore di rischio elevato per HCC indipendentemente dalla presenza di cirrosi o di attività infiammatoria epatica. Tali evidenze non sono trasferibili nei pazienti di razza caucasica, per i quali mancano evidenze al riguardo. Pazienti con cirrosi epatica ad eziologia diversa da HBV: HCV Alcool Emocromatosi genetica Maggio 2009 Pag. 7 di 22

8 Azienda Ospedaliera di Cirrosi biliare primitiva deficit alfa1antitripsina* steato-epatite non alcolica* epatite autoimmune* * disponibili dati limitati sull efficacia dei programmi di sorveglianza. Devono essere sottoposti a sorveglianza anche i pazienti inseriti in lista per il trapianto di fegato: il riscontro di noduli neoplastici di piccole dimensioni può permetterne il trattamento loco-regionale; inoltre i criteri di attribuzione del punteggio per la formazione della lista dipendono anche dalla presenza o meno di HCC. La sorveglianza va effettuata anche nei pazienti con fibrosi severa trattati con successo con terapia antivirale per HBV ed HCV. Il processo di carcinogenesi, attivato da episodi precedenti di necrosi e rigenerazione, non viene annullato dalla terapia. 3.2 TEST PER LA SORVEGLIANZA La sorveglianza per HCC nei pazienti a rischio va effettuata mediante ecografia (evidenza di livello II) associata eventualmente a dosaggio sierico di alfa-1-fetoproteina (AFP). Ecografia epatica E l indagine con le migliori evidenze di efficacia (evidenza di livello II), raccomandata dalla AASLD, per la quale è riportata una sensibilità del 65-80% ed una specificità superiore al 90%. L uso combinato con il dosaggio sierico di AFP ne aumenta la sensibilità diagnostica, ma determina anche un incremento dei falsi positivi (da 3-5% a 7,5%). Alfa-1-fetoproteina I livelli sierici sono raramente elevati in presenza di lesioni < 2 cm, per cui il test ha un valore limitato nella sorveglianza dell HCC e non deve mai essere utilizzato da solo per lo screening (evidenza di livello II). Il valore predittivo positivo (PPV) di AFP > 20 ng/ml è stimato del 84.6% se la prevalenza di HCC nella popolazione di cirrotici è del 50%, e del 41% se la prevalenza è del 5%; anche con valori di cut-off di 400 ng/ml il PPV non supera il 60%. In un cirrotico con rilievo ecografico di massa epatica, valori di AFP > 200 ng/ml sono, invece, altamente indicativi per la presenza di HCC. E quindi un test che non va mai utilizzato da solo per la scarsa capacità di identificare nuovi casi di HCC di piccole dimensioni. 3.3 INTERVALLO DI SORVEGLIANZA L intervallo consigliato per l effettuazione dell ecografia e di AFP è di 6 mesi (evidenza di livello II), indipendentemente dal livello di rischio di insorgenza dell HCC. Tale intervallo è calcolato sul tempo di raddoppio del volume del tumore. Un recente trial randomizzato che ha confrontato in 1200 cirrotici due intervalli di sorveglianza mediante ecografia (3 mesi vs 6 mesi) non ha evidenziato differenze nella diagnosi e nel trattamento di piccoli HCC. Maggio 2009 Pag. 8 di 22

9 Azienda Ospedaliera di Tabella 3: Indicazioni generali per la sorveglianza del paziente con cirrosi epatica Esami ematici Indagini strumentali Emocromo completo AST, ALT Bilirubina totale, GGT, fosfatasi alcalina Att protrombinica, albuminemia Alfa-feto proteina Ecografia addominale almeno ogni 6 mesi Ogni 6 mesi Ogni 6 mesi EGDS Variabile (in genere a intervalli di mesi) Visita ambulatoriale MMG o specialista epatologo Almeno ogni 6 mesi 3.4 PERCORSO IN CASO DI RISCONTRO DI LESIONE In caso di riscontro di lesione focale epatica sospetta per HCC il MMG invia il paziente a visita specialistica. Lo specialista ( case manager ) prende in carico il paziente per l effettuazione delle indagini indicate per la diagnosi e la stadiazione dell HCC. La visita è a prenotazione diretta presso il Centro Specialistico e il paziente verrà preso in gestione in regime di Day Service e DH presso i Centri Specialistici per accelerare i tempi. 4. DIAGNOSI DI HCC Vengono utilizzati test radiologici, anatomo-patologici e sierologici, a seconda del contesto. Le tecniche di imaging (come tomografia computerizzata -TC- e risonanza magnetica -RMN) sono sempre necessarie per la valutazione della estensione della malattia. In un paziente con epatite da HBV o cirrosi di altra natura il riscontro di un nodulo epatico alla sorveglianza ecografica pone il forte sospetto di HCC. La sequenza dei test da utilizzare per la diagnosi di HCC dipende dalle dimensioni del nodulo. Noduli inferiori a 1 cm: quando riscontrati all ecografia di sorveglianza dovrebbero essere sottoposti a follow-up ecografico con intervalli di 3-6 mesi (livello III). Se non viene evidenziato incremento volumetrico nell arco di 24 mesi è possibile ritornare al normale follow-up (livello III). Noduli compresi tra 1 e 2 cm: quando riscontrati all ecografia di sorveglianza in fegato cirrotico dovrebbero essere studiati con 2 tecniche radiologiche con somministrazione di mezzo di contrasto (angioecografia perfusionale -CEUS, TC o RMN). L aspetto risulta tipico per HCC quando sono rilevabili ipervascolarizzazione arteriosa e washout in fase portale-venosa ad entrambe le tecniche. Al contrario, quando il profilo vascolare non è coincidente occorre effettuare una biopsia (livello II). Noduli maggiori di 2 cm: la presenza degli aspetti vascolari tipici per HCC ad una singola metodica radiologica è diagnostica per HCC. La presenza di valori di AFP superiori a 200 ng/ml e l aspetto radiologico suggestivo è diagnostica per HCC. Deve essere effettuata la biopsia se il profilo vascolare radiologico non è caratteristico o se il nodulo è identificato in fegato non cirrotico (livello II). Alle tecniche radiologiche l aspetto vascolare tipico si riferisce a noduli con ipervascolarizzazione arteriosa e washout in fase portale-venosa. Tutti gli altri aspetti sono considerati atipici. Le biopsie di lesioni piccole dovrebbero essere valutate da patologi esperti. Se la biopsia risulta negativa per HCC il paziente dovrebbe essere sottoposto a follow-up ecografico o TC/RMN ad intervalli di 3 6 mesi fino a quando il nodulo scompare, aumenta di volume, o mostra caratteri diagnostici tipici per HCC. Se la lesione aumenta di volume, ma continua a presentare aspetti atipici per HCC è raccomandata la ripetizione della biopsia (livello III). Maggio 2009 Pag. 9 di 22

10 Azienda Ospedaliera di Questi criteri diagnostici sono stati validati da diversi studi che hanno mostrato una elevata accuratezza con specificità del 100% per lesioni tra 0.5 e 2 cm, ma la sensibilità è risultata modesta (intorno al 30%), per cui per noduli piccoli spesso è necessario ricorrere alla valutazione istologica. Figura 1: Algoritmo per le strategie diagnostiche dopo l individuazione di un nodulo durante lo screening Screening con ultrasuoni < 1 cm 1-2 cm > 2 cm Ripetere US ogni 3-4 mesi Due studi di imaging dinamico Uno studio di imaging dinamico Pattern vascolare tipico coincidenti in entrambi gli studi Pattern vascolare tipico in uno studio Pattern vascolare atipico in entrambi gli studi Pattern vascolare atipico Pattern vascolare tipico o AFP >200 ng/ml Stabile dopo i 18 mesi Ingrandimento del nodulo Biopsia Diagnosi di HCC No Diagnosi Altra Diagnosi Ritorna per protocollo di screening (6-12 mesi) Procedere secondo la dimensione del nodulo Ripetere biopsia o Imaging di follow up Cambia la dimensione/profilo Ripetere biopsia e/o Imaging Positivo Negativo Trattare come HCC Maggio 2009 Pag. 10 di 22

11 Azienda Ospedaliera di Nell allegato 3 sono descritte le tecniche diagnostiche utilizzabili nella diagnosi di HCC. 5. STADIAZIONE Nell HCC la predizione della prognosi è complessa poiché è determinata, oltre che dall HCC stesso, anche dalla gravità della patologia epatica sottostante. Non c è consenso internazionale circa l uso di uno dei diversi sistemi di stadiazione tra quelli fino ad oggi proposti Per meglio stabilire la prognosi dei pazienti con HCC viene raccomandato l utilizzo di un sistema che prenda in considerazione lo stadio del tumore, la funzionalità epatica e la performance generale del paziente. Quando viene stimata l aspettativa di vita dovrebbe anche essere preso in considerazione l impatto del trattamento. Il sistema Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) è l unico a prendere in considerazione i suddetti punti (tab. 4 e 5) (livello II-2) e pertanto verrà utilizzato in questo protocollo. Uno studio recente che ha confrontato sette sistemi di stadiazione in una coorte di pazienti americana ha evidenziato come il sistema BCLC fornisca la migliore stratificazione prognostica. Tabella 4: Sistema di stadiazione BCLC per l HCC Stadio Stadio A0: HCC molto precoce BCLC* sistema di stadiazione per HCC Performance status Stadio del tumore 0 Singolo < 2 cm Funzionalità epatica A1 0 Singolo, <5 cm Non ipertensione portale e bilirubina normale A2 0 Singolo, <5 cm Ipertensione portale e bilirubina normale A3 0 Singolo, <5 cm Ipertensione portale e bilirubina elevata A4 0 3 tumori < 3 cm Child Pugh classe A B Stadio B: HCC intermedio Stadio C: HCC avanzato Stadio D: HCC stadio finale 0 Grande Multinodulare Child Pugh classe A B 1 2 Invasione vascolare o diffusione extraepatica Child Pugh classe A B 3 4 Qualunque Child C Llovet JM et al. Semin Liver Dis 1999;3: Llovet JM et al. Semin Liver Dis 2005; 25: * BCLC: Barcelona Clinic Liver Cancer Nota: Stadio A e B: tutti i criteri devono essere soddisfatti Stadio C: almeno 1 criterio Stadio D: almeno 1 criterio Maggio 2009 Pag. 11 di 22

12 Azienda Ospedaliera di Tabella 5: Scala di performance status WHO Valore Descrizione 0 Attività normale 1 Presenza di sintomi minori, incapace di svolgere attività lavorativa, ma in grado di svolgere attività leggere 2 Necessità di rimanere a letto meno del 50% del tempo della giornata 3 Necessità di rimanere a letto superiore al 50% del tempo della giornata 4 Allettato Sono attualmente allo studio anche diversi sistemi per la classificazione molecolare dell HCC, in genere basati su tecniche di microarray o di RT-PCR per lo studio del DNA genomico: queste potrebbero avere una rilevante importanza nella scelta delle opzioni terapeutiche potendo identificare sottogruppi di pazienti con differenti outcomes e risposte al trattamento, così come è stato possibile fare per il carcinoma della mammella e per il tumore polmonare non-small cell. 6. TRATTAMENTO DELLE LESIONI FOCALI 6.1 INTRODUZIONE L HCC nella gran parte dei casi si sviluppa in pazienti affetti da cirrosi epatica, di diversa eziologia e severità, e ciò rappresenta la caratteristica peculiare di questo tumore. La scelta terapeutica deve quindi basarsi non solo su parametri prettamente oncologici ma deve tenere in considerazione la gravità della epatopatia sottostante: la valutazione di entrambi questi aspetti gioca in egual misura nella gestione del paziente con epatocarcinoma. Per il trattamento dell HCC sono disponibili diverse modalità terapeutiche che, a seconda dello stadio della malattia, hanno obiettivi diversi: - cura: trapianto, resezione, termoablazione (RFA) - controllo locale/ponte verso le terapie radicali: resezione, RFA, chemioembolizzazione (TACE) - controllo locale/palliazione: TACE, sorafenib, terapie sperimentali In considerazione di questi elementi il trattamento dell HCC richiede il coinvolgimento di vari specialisti (epatologi, oncologi, chirurghi, radiologi, etc) mediante un approccio multidisciplinare e se possibile collegiale di ogni singolo caso di epatocarcinoma. Tale approccio e in grado di garantire il migliore risultato dell intervento terapeutico utilizzato, abbinando il tipo di cura piu appropriato per il singolo paziente, accuratamente selezionato. Lo studio accurato del paziente in fase di pretrattamento resta perciò la base per la scelta della opzione terapeutica che nel singolo caso possa dare il miglior risultato, conseguentemente l approccio terapeutico sarà sempre più personalizzato. Riteniamo di utilizzare come strumento principale per l individuazione delle opzioni terapeutiche per l HCC l algoritmo indicato dall AASLD nel 2005, modificato in parte in considerazione degli studi pubblicati successivamente relativi alla efficacia della TACE e del sorafenib (v. fig. 2). Maggio 2009 Pag. 12 di 22

13 Azienda Ospedaliera di Figura 2: Algoritmo per le strategie di staging e di assegnazione trattamento HCC PST 0, Child-Pugh A PST 0-2, Child-Pugh A-B PST > 2, Child-Pugh Stadio molti precoce Stadio precoce HCC singolo o massimo 3 noduli < 3 Stadio intermedio HCC multifocale, PS 0 Stadio avanzato Invasione portale, N1, M1, PS 1-2 Stadio terminale Singolo 3 noduli < = 3 cm Pressione portale / bilirubina Aumentata Comorbidità Invasione portale, N1, M1 Normale N o Sì No Sì Resezione OLT PEI/RF Chemio - embolizzazione Nuovi farmaci Nuovi farmaci Sorafenib Trattamenti curativi Studi randomizzati controllati Sintomatici Nella tabella successiva sono indicati i gradi di evidenza dei diversi approcci terapeutici. Tabella 6: Confronto tra i diversi approcci terapeutici Trattamento Beneficio Livello di evidenza Stadio BCLC Trattamento chirurgico Resezione Trapianto Aumento sopravvivenza Aumento sopravvivenza 3IIA 3IIA 0 A A Trattamento locoregionale RFA TACE Migliore controllo locale Aumento sopravvivenza 1IID 1IIA B Trattamento sistemico Sorafenib Aumento sopravvivenza 1IA C* * 80% di pazienti inclusi nel RCT avevano stadio C e il 20% stadio B Tratta e modificata da J.M. Llovet, J. Bruix / Journal of Hepatology 48 (2008) S20 S37 Maggio 2009 Pag. 13 di 22

14 Azienda Ospedaliera di GRUPPO INTERAZIENDALE PER LA DISCUSSIONE DI CASI CLINICI (LIVER ONCOLOGY MEETING ASMN) Nel giugno 2008 è stato costituito un gruppo interaziendale multidisciplinare HCC per la discussione dei casi clinici, a cui partecipano vari specialisti sia degli ospedali della provincia che dell ASMN (è sempre presente il radiologo). E prevista una riunione mensile con presentazione dei casi da parte del case manager, la valutazione dell imaging, la proposta di ulteriori accertamenti se ritenuti necessari e le possibili opzioni terapeutiche. Vengono inoltre rivalutati i pazienti che sono stati sottoposti a procedure terapeutiche. Le discussioni dei casi sono tutte verbalizzate ed opportunamente archiviate. 6.2 TERAPIE RADICALI Attualmente non più del 20-40% dei pazienti ha le caratteristiche idonee per essere sottoposto ad un trattamento radicale, con sopravvivenza a 5 anni intorno al 50-70%. Le tre principali opzioni terapeutiche radicali (resezione, trapianto, trattamenti locoregionali) sono tra loro in competizione come trattamento di prima linea del piccolo epatocarcinoma (2 cm) in pazienti con funzione epatica conservata TRAPIANTO DI FEGATO La sopravvivenza migliore è data dal trapianto di fegato (da cadavere o da donatore vivente) ma il problema fondamentale è la scarsità di organi disponibili. Nella regione Emilia Romagna esiste una unica lista per la allocazione degli organi ai due centri trapianto di fegato (Modena e Bologna) che prevede per la formazione delle liste di attesa l utilizzo del MELD più un punteggio aggiuntivo in caso di presenza di HCC (circolare regionale n. 5 del 28/7/2008 Adeguamento per l anno 2008 della rete regionale trapianto di fegato alle Linee Guida organizzative nazionali per la gestione delle liste di attesa e l assegnazione degli organi nel trapianto di fegato da donatore cadavere ) APPROCCIO CHIRURGICO L approccio chirurgico resta una valida opzione. Innanzitutto è la prima scelta nel caso di HCC in fegati non cirrotici, mentre nei pazienti con cirrosi occorre effettuare una attenta selezione dei pazienti. In centri qualificati la mortalità è inferiore al 2% e la sopravvivenza a 5 anni è del 40-70%. La resecabilità di un HCC dipende da diversi fattori tra cui distribuzione epatica del tumore, invasione vascolare, funzione epatica, volume del fegato residuo, esperienza della equipe chirurgica: sebbene non sono stati definiti criteri condivisi dalla maggior parte dei team, il nodulo singolo preferibilmente inferiore ai 5 cm, confinato ad un solo lobo, senza invasione vascolare e con funzione epatica preservata rappresenta la condizione migliore per l approccio chirurgico. Secondo le linee-guida dell AASLD possono essere sottoposti alla chirurgia pazienti con nodulo singolo di qualsiasi dimensione o fino a tre noduli purchè di dimensioni inferiori a 3 cm ed in assenza di ipertensione portale (assenza di varici esofagee o HPVG < 10 mm Hg) e con valori normali di bilirubinemia, in classe di CHILD A-B. Occorre comunque tenere in attenta considerazione altri dati indiretti di ipertensione portale quali la presenza di shunt portosistemici, ascite, piastrinopenia (< mmc); inoltre in una serie riportata in letteratura è stato individuato come fattore di rischio di insufficienza epatica post-operatoria il valore delle transaminasi inteso come espressione della attività flogistica sottostante in paziente con epatopatia di origine virale. In termini di morbilità post-operatoria (ascite, ittero, insufficienza epatica, durata della degenza) e di sopravvivenza la funzione epatica residua è di fondamentale importanza: occorre quindi selezionare accuratamente il paziente e valutare la funzionalità epatica con criteri il più possibile precisi (MELD; test verde indocianina; volumetria epatica) TERAPIE LOCOREGIONALI Le terapie locoregionali percutanee (alcolizzazione PEI, e radiofrequenza RFA) mostrano buoni risultati, non richiedono anestesia generale, presentano una bassa percentuale di complicanze ed inoltre, per quanto riguarda l alcolizzazione può essere effettuata ambulatorialmente. Questi vantaggi hanno fatto sì che queste metodiche siano entrate nella pratica clinica nel trattamento del piccolo HCC (< 3 cm) prima che siano stati ottenuti dati sulla loro equivalenza o superiorità nei confronti della resezione chirurgica, inoltre la migliore efficacia di una o dell altra metodica è ancora oggetto di ampia discussione in letteratura. Gli studi fino ad ora pubblicati sono infatti in gran parte retrospettivi o prospettici e mostrano generalmente una maggiore radicalità nella rimozione del tessuto neoplastico nei pazienti Maggio 2009 Pag. 14 di 22

15 Azienda Ospedaliera di sottoposti a resezione, con dati discordanti ma non particolarmente difformi sulla sopravvivenza. Al momento sono stati pubblicati solo due RCT di confronto: purtroppo i due studi hanno importanti limiti metodologici per cui sono di scarso aiuto (il primo ha analizzato un campione troppo piccolo e non definito secondo criteri di potenza statistica; nel secondo ben il 21% dei pazienti inizialmente randomizzati per la ablazione sono stati dirottati verso la resezione). Per quanto riguarda il confronto tra le diverse metodiche locoregionali vi è invece evidenza (tre RCT) di una superiorità della RFA verso la PEI in termini di eradicazione del tumore (H. Petrowsky, R.W. Busuttil / Journal of Hepatology 49 (2008) ) LE RECIDIVE DOPO RESEZIONE E TERAPIA LOCOREGIONALE Nei pazienti con cirrosi sottoposti a resezione è stata riscontrata una recidiva neoplastica a 1, 3 e 5 anni rispettivamente del 20%, 50% e 75% dei casi: fattori predittivi di recidiva sono le caratteristiche del tumore (grado di differenziazione, il volume e numero di noduli), la presenza di invasione micro e macrovascolare, i livelli di alfafetoproteina, la positività dei margini di resezione e il pattern genetico. In genere riguardano il fegato residuo e possono essere metastasi del nodulo rimosso (in genere si manifestano entro 2 anni e rappresentano la maggioranza delle recidive) o tumori de novo. Nel caso di metastasi risulta fondamentale l accurato studio del paziente prima del trattamento; nel caso di noduli insorti de novo un ruolo importante nella prevenzione della loro insorgenza sembrano giocarlo le terapie della causa della cirrosi (eradicazione dell HCV, blocco della replicazione dell HBV). Un recente studio multicentrico di Livraghi e Coll. in cui oltre 200 pazienti con cirrosi e nodulo di HCC solitario 2 cm sono stati trattati con RFA, ha mostrato una eradicazione del tumore in oltre il 95% dei casi ma con recidiva a 5 anni di circa l 80%, in quanto anche tumori di meno di 2 cm hanno spesso già acquisito la capacità di disseminazione (solo una piccola parte sono very early HCC). Dati importanti per determinare il rischio di recidiva sono ricavabili dall esame istologico del pezzo operatorio per quanto riguarda l invasione microvascolare, mentre il pattern genetico può essere ottenuto mediante biopsie pretrattamento (quest ultimo aspetto va considerato per ora all interno di studi sperimentali). In caso di riscontro di invasione microvascolare alcuni gruppi raccomandano di procedere al trapianto; viceversa in pazienti candidabili sia al trapianto che alla resezione l opzione chirurgica serve a valutare il rischio di recidiva, inviando poi al trapianto solo i pazienti ad alto rischio. Infine il problema delle recidive va tenuto ben presente quando si devono scegliere le opzioni terapeutiche in quanto una precedente resezione può rendere impraticabile un secondo intervento chirurgico se il fegato residuo è di volume piccolo, mentre viceversa un approccio più conservativo con tecniche di ablazione permette in un secondo tempo l approccio chirurgico in caso di ricomparsa di noduli di HCC. Dal punto di vista sperimentale sono allo studio diversi protocolli di terapia di combinazione (RFA+TACE) e di chemioterapia neoadiuvante (sorafenib postrfa o postresezione). 6.3 TERAPIE PALLIATIVE CHEMIOEMBOLIZZAZIONE La chemioembolizzazione (TACE) è in genere utilizzata nei casi in cui le terapie radicali non sono applicabili, ovvero pazienti con tumori in stadio intermedio o B secondo la BCLC (più di un nodulo con diametro massimo superiore a 5 cm senza invasione vascolare e disseminazione extraepatica ed in classe di CHILD A e B). Alcune recenti metaanalisi hanno dimostrato come la TACE aumenti la sopravvivenza di circa 4 mesi rispetto ai pazienti non trattati (da 16 a circa 20 mesi). Inoltre la metodica è utilizzata da alcuni centri trapianto, tra cui quelli della Regione Emilia-Romagna, per il down-staging di HCC che non rientrino nei criteri di Milano. Uno studio recente ha mostrato come la RFA preceduta da TACE abbia dato migliori risultati in termini di sopravvivenza che la TACE da sola o la RFA da sola per noduli > 3 cm (rispettivamente 37 mesi, 24 mesi e 22 mesi) Stanno emergendo sempre più dati a favore della maggiore efficacia e maggiore tollerabilità della TACE basata sull utilizzo di microsfere a lento rilascio (DEB: drug eluting beads), che è la tecnica attualmente utilizzata presso l ASMN, secondo un protocollo descritto nell allegato 4. Sulla TACE comunque vi sono questioni ancora non risolte: ad esempio quale shedula di trattamento (sedute programmate o on demand)? Quale chemioterapico e quali dosi? Maggio 2009 Pag. 15 di 22

16 Azienda Ospedaliera di SORAFENIB E stato di recente pubblicato per esteso il lavoro relativo allo studio SHARP in cui il farmaco, un inibitore di più vie enzimatiche, ha mostrato un aumento di sopravvivenza di circa 3 mesi nei pazienti con HCC avanzato (stadio C della BCLC). Oltre che in questi pazienti le aspettative maggiori sono relative all utilizzo del Sorafenib come terapia neoadiuvante postresezione o RFA, data l elevata frequenza di recidive osservate. Nell allegato 4 sono descritte in dettaglio le procedure terapeutiche per l HCC. 7. FOLLOW UP E MONITORAGGIO POST-TRATTAMENTO Il follow-up post-terapeutico deve tenere conto di diversi fattori: - la maggior parte delle recidive sono dovute a lesioni metastatiche intraepatiche ed in genere compaiono entro due anni dal trattamento; meno frequenti sono le neoplasie de novo; - assenza di raccomandazioni della letteratura - disponibilità delle varie metodiche di imaging - mantenimento del programma di sorveglianza. In letteratura viene riconosciuto che TC e RMN sono da considerare le tecniche standard per la valutazione dell efficacia del trattamento; qualora vi siano controindicazioni al loro utilizzo o i risultati non siano diagnostici, può essere utilizzata la CEUS. Le tecniche contrastografiche di imaging dovranno verificare, per definire la completa ablazione della lesione di HCC, la scomparsa dell enhancement contrastografico intralesionale evidenziato prima del trattamento; l intero volume di ogni lesione ablata dovrà essere sottoposto a tale valutazione. E utile inoltre il confronto delle dimensioni della lesione avascolare rispetto alle dimensioni del nodulo prima del trattamento. Le proposte di follow up sotto indicate sono state formulate tenendo in considerazione la disponibilità delle risorse locali oltre che l accuratezza delle tecniche di imaging. Inoltre sono state formulate considerando le principali caratteristiche cliniche del paziente (il tipo di trattamento effettuato, lo stadio BCLC, l inserimento o meno in lista trapianto). Tali proposte sono da intendersi come un suggerimento generico; infatti spesso le peculiari e complesse caratteristiche cliniche del singolo paziente possono richiedere una personalizzazione del follow up rispetto a quanto suggerito in questo percorso diagnostico. Si suggerisce inoltre che la periodica valutazione del valore di alfafetoproteina può essere utile nel follow up. Circa la valutazione immediata dopo trattamento loco-regionale si suggerisce che può risultare utile, per i pazienti sottoposti a RFA, l utilizzo della CEUS per la valutazione dell efficacia (da effettuare immediatamente al termine della procedura) e per l eventuale immediato ritrattamento di aree non ablate. Per i pazienti sottoposti a PEI la effettuazione di CEUS prima di ciascuna sessione può risultare utile nella identificazione delle aree vitali residue intranodulari, al fine di permettere un corretto posizionamento della punta dell ago. Il gruppo multidisciplinare, sentiti anche alcuni pareri di esperti sia nazionali che internazionali, propone i seguenti schemi di monitoraggio post-trattamento (per il follow up dei noduli trattati con terapie loco regionali sono stati identificati 3 diversi percorsi: 1a, 1b e 1c; per il follow up dell HCC trattato con terapie loco-regionali, ma con stadio avanzato è stato identificato il percorso 2; per il follow up del paziente sottoposto a resezione chirurgica è stato elaborato il percorso 3; per i pazienti in trattamento con Sorafenib è stato suggerito il percorso 4. Maggio 2009 Pag. 16 di 22

17 Azienda Ospedaliera di Figura 3: Algoritmo di Follow-up per pazienti sottoposti a trattamenti loco-regionali BCLC Very early A4 A1, A2, A3 B: intermediate < 3 cm > 3 cm In lista trapianto Non candidabili a trapianto Follow up 1a Follow up 1c Follow up 1b Follow up 2 Di seguito sono descritti in dettaglio i 4 schemi di follow-up. Tipo di follow up: 1a Criteri per la selezione dei pazienti: Criteri di esclusione: fegato non esplorabile in maniera ottimale con l ecografia. Criteri di inclusione (tutti i seguenti): Sottoposti a PEI, RFA, TACE Stadio BCLC prima del trattamento: Very early; BCLC A1, A2, A3 (Diametro < 30 mm); BCLC A4 In lista o candidabili a trapianto epatico SCHEDULA CONSIGLIATA: TAC/RMN a 1 mese dal trattamento (dopo 40 giorni, in caso di TACE). CEUS ogni 4 mesi. RMN: ogni 12 mesi. Stop del follow up: dopo OLT o variazione dello stadio. Commento: poiché il diametro massimo del/i nodulo/i non supera i 3 cm, si può presumere che siano elevate le possibilità di avere somministrato un trattamento curativo se la valutazione radiologica dopo 1 mese risulta favorevole. Si suggerisce la periodica ripetizione di CEUS per la valutazione contrastografica trattamento, da associare a ecografia B-mode per l esplorazione di tutto il parenchima epatico. Si raccomanda la valutazione con una tecnica panoramica (preferibilmente RMN per la assenza di radiazioni ionizzanti) ogni 12 mesi per evitare la sottostadiazione di questi pazienti, che sono candidabili al trapianto. Maggio 2009 Pag. 17 di 22

18 Azienda Ospedaliera di Tipo di follow up: 1b Criteri per la selezione dei pazienti: Criteri di esclusione: fegato non esplorabile in maniera ottimale con l ecografia. Criteri di inclusione: Sottoposti a PEI, RFA, TACE Stadio BCLC prima del trattamento: BCLC A1, A2, A3 (Diametro > 30 mm) SCHEDULA CONSIGLIATA: TAC/RMN a 1 mese (dopo 40 giorni, sin caso di TACE). CEUS intervallata/associata a RMN ogni 3/4 mesi. Stop del follow up: dopo OLT (per i pazienti in lista) oppure dopo 24 mesi se RMN e CEUS risultano coincidenti e negative; quindi ripresa della sorveglianza semestrale B-mode. Commento: le cospicue dimensioni del nodulo (diametro superiore ai 3 cm) implicano un considerevole rischio di concomitante metastatizzazione intraepatica e/o di invasione vascolare alla diagnosi oltre che di recidiva locale dopo trattamento. Per questi pazienti si suggerisce pertanto una frequente ripetizione delle tecniche panoramiche (RMN/TAC) oltre alla valuatazione con CEUS del nodulo trattato. Tipo di follow up: 1c Selezione dei pazienti: Criteri di esclusione: fegato non esplorabile in maniera ottimale con l ecografia. Criteri di inclusione: Sottoposti a PEI, RFA, TACE Stadio BCLC prima del trattamento: Very early; BCLC A1, A2, A3 (Diametro < 30 mm); BCLC A4 Non candidabili a trapianto epatico SCHEDULA: TAC/RMN a 1 mese (dopo 40 giorni, in caso di TACE). CEUS ogni 4 mesi Stop follow up con mdc dopo 24 mesi se TAC/RMN e CEUS risultano coincidenti e negative; quindi ripresa della sorveglianza semestrale B-mode. Commento: poiché il diametro massimo del/i nodulo/i non supera i 3 cm, si può presumere che siano elevate le possibilità di avere somministrato un trattamento curativo se la valutazione radiologica dopo 1 mese risulta favorevole. Si suggerisce la periodica ripetizione di CEUS per la valutazione contrastografica del nodulo/i trattato/i, da associare a valutazione B-mode per l esplorazione di tutto il parenchima epatico. Si suggerisce la esecuzione di una tecnica panoramica (preferibilmente RMN per la assenza di radiazioni ionizzanti) al 24 mese da associare alla CEUS e se coincidenti e negative si suggerisce di interrompere il follow up contrastografico e di riprendere la sorveglianza ecografica semestrale. Tipo di follow up: 2 Selezione dei pazienti: Criteri di esclusione: nessuno. Criteri di inclusione: Sottoposti a RFA/TACE Stadio BCLC prima del trattamento: B (intermediate) SCHEDULA: TAC/RMN a 1 mese. TAC/RMN ogni 4 mesi Stop follow up: fino a variazione dello stadio Maggio 2009 Pag. 18 di 22

19 Azienda Ospedaliera di Commento: lo stadio avanzato determina una elevata probabilità di recidiva locale ed è considerevole la probabilità di metastatizzazione intraepatica e/o di invasione macro-vascolare, quindi si suggerisce una frequente valutazione con tecniche panoramiche (RMN/TAC). Tipo di follow up: 3 Selezione dei pazienti: Criteri di esclusione: fegato non esplorabile in maniera ottimale con l ecografia. Criteri di inclusione: pazienti sottoposti a trattamento resettivo chirurgico. SCHEDULA CONSIGLIATA: Ecografia B-mode ogni 4/6 mesi per 24 mesi. Ritorno alla sorveglianza con ecografia B-mode semestrale se permane l assenza di recidive dopo 24 mesi. TAC/RMN dopo 12 mesi dalla resezione. Tipo di follow up: 4 Criteri di inclusione: pazienti in trattamento con Sorafenib. SCHEDULA CONSIGLIATA: Il Sorafenib va proseguito fino a progressione o a tossicità insopportabile, pertanto il follow up è sopratutto relativo alla valutazione della risposta, che può essere fatta con TAC, RMN e CEUS ogni 3 mesi. I criteri di valutazione della risposta sono quelli RECIST, che tuttavia non sono ottimali. SOSPETTO DI RIPRESA DELLA ATTIVITÀ DI MALATTIA (PERSISTENZA O RECIDIVA LOCALE) AL FOLLOW UP E consigliabile ottenere la conferma con una seconda tecnica di imaging contrastografica (da scegliere tra CEUS, TAC e RMN) diversa dalla prima. Maggio 2009 Pag. 19 di 22

20 Azienda Ospedaliera di 8. BIBLIOGRAFIA RASSEGNE LINEE GUIDA 1. Jordi Bruix, Morris Sherman. AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases) PRACTICE GUIDELINE - Management of Hepatocellular Carcinoma - HEPATOLOGY 2005; 2. Josep Llovet, Jordi Bruix. Novel advancements in the management of hepatocellular carcinoma in 2008 (Review). Journal of Hepatology Llovet JM. Treatment of hepatocellular carcinoma. Curr Treat Options Gastroenterol 2004; 7: STADIAZIONE 1. Llovet JM, Fuster J, Bruix J. The Barcelona approach: diagnosis, staging and treatment of hepatocellular carcinoma. Liver transplant 2004; 10 (2, suppl 1): S115-S Marrero JA, Prognosis of hepatocellular carcinoma: comparison of 7 staging systems in an american court. Hepatology 2005; 41: ) SORVEGLIANZA 1. RT Stravitz, Surveillance for hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis imrpves outcome. Am J Med 2008; 121: M Sherman. Surveillance of hepatocellular carcinoma: we must do better (Commentary). Am J Med 2008; 121: J Thompson, Surveillance of cirrhosis for hepatocellular carcinoma: systematic review and economic analysys. Health Technology Assesment 2007, vol 11 (34) 4. Trinchet J, Beaugrand from GRETCH. A randomized trial comparing 3-month vs 6-month screening for HCC by ultrasound in cirrhosis. Book of abstract-international Liver Cancer Association (ILCA), 2007 ANATOMIA PATOLOGICA 1. Sobin LH, Wittekind C UICC TNM Classification of malignant tumours. 6 ed. New York: Wiley- Liss; Borzio M, Fargion S, Borzio F, Francazani AL, Croce AM, Stroffolini T, Oldani S, Cotichimi R, Roncalli M Impact of large regenerative, low grade and high grade dysplastic nodules in hepatocellular carcinoma development. J. Hepatol. 2003;39 (2): Roncalli M Hepatocellular nodules in cirrhosis: focus on diagnostic criteria on liver biopsy. A western experience. Liver Transpl. 2004; 10 (2 suppl 1):S Nam SW, Park JY, Ramasamay A, Shevade S, Islam A, Long PM, Park CK, Park SE, Kim SY, Lee SH, Park WS, Yoo NJ, Liu ET, Miller LD, Lee JY Molecular changes from dysplastic nodule to hepatocellular carcinoma trough gene expression profiling. Hepatology. 2005;42 (4): Kojiro M, Roskams T Early hepatocellular carcinoma and dysplastic nodules. Semin. Liver Dis. 2005;25 (2): Villanueva A, Newell P, Chiang DY, Friedman SL, Llovet JM Genomics and signaling pathways in hepatocellular carcinoma. Semin. Liver Dis. 2007; 27 (1): Burt, Portmann, Ferrel Mac Sween s Pathology of the liver V Ed. Churchill Livingstone Young Nyun Park, Masamichi Kojiro,Luca Di Tommaso, MD, Amar P. Dhillon, Fukuo Kondo,Masayuki Nakano, Michiie Sakamoto, Neil D. Theise,Massimo Roncalli Ductular reaction is helpful in defining early stromal invasion, small hepatocellular carcinomas, and dysplastic nodules. Cancer 2007;(5) 109: DIAGNOSTICA PER IMMAGINI 1. Documento SIUMB per le linee guida in ecografia. Giornale Italiano di Ecografia; vol. 8, N Linee guida per il corretto uso dell ecografia addominale in gastroenterologia ed epatologia. Commissione Linee Guida della Federazione delle Malattie Digestive Maggio 2009 Pag. 20 di 22

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