LO SCREENING DEI TUMORI DELLA MAMMELLA IN PROVINCIA DI MANTOVA PROGETTO DI FATTIBILITA

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1 REGIONE LOMBARDIA AZIENDA SANITARIA LOCALE PROVINCIA DI MANTOVA DIPARTIMENTO DI PREVENZIONE SERVIZIO DI MEDICINA PREVENTIVA DELLE COMUNITA Via dei Toscani Mantova - Tel Fax LO SCREENING DEI TUMORI DELLA MAMMELLA IN PROVINCIA DI MANTOVA PROGETTO DI FATTIBILITA A CURA DI DR. EMANUELA ANGHINONI DR. GABRIELE GIANNELLA ASS. SAN. ANNALAURA BOZZEDA ASS. SAN. DANIELA FOGLIA 1

2 DICEMBRE 1999 PRESENTAZIONE L evidenza disponibile sull efficacia di uno screening mammografico consente di affermare che un esame mammografico ripetuto ogni 2 anni nell età compresa tra anni è efficace nel ridurre la mortalità per tumore della mammella. E importante che un programma di screening si accompagni ad un complesso mutamento dell assistenza senologica per fornire alla popolazione femminile un insieme di attività diagnostico-terapeutiche integrate. Sarebbe discutibile offrire screening di massa con invito alla partecipazione laddove non si fosse in grado di garantire approcci chirurgici conservativi o il trattamento di radioterapia. L avvio di un programma di screening si prefigura quindi come una operazione complessa da coordinare e valutare. Soprattutto è necessario che all interno dei programmi vengano considerate procedure di revisione di qualità, per consentire tempestive valutazioni di efficacia e di adeguatezza del programma stesso. 2

3 PARTE 1. CONSIDERAZIONI GENERALI SULLO SCREENING DEI TUMORI DELLA MAMMELLA INTRODUZIONE La diagnosi precoce in Oncologia è un obiettivo importante in quanto, per diversi tipi tumorali, essa può pesantemente condizionare il successo della terapia. A livello individuale, una diagnosi precoce può spesso essere ottenuta attraverso la giusta valutazione di primi sintomi da parte della singola persona con l aiuto di un medico attento. Ma quando si vuole ottenere una diagnosi precoce di cancro asintomatico nella popolazione generale dobbiamo entrare nell ambito della prevenzione secondaria con programmi di screening organizzati. Lo screening di popolazione, dunque, è un complesso di prestazioni diagnostiche e terapeutiche che la Sanità Pubblica offre attivamente ad una popolazione ben definita e apparentemente sana con lo scopo di diagnosticare precocemente la malattia, prima che questa causi la presenza di sintomi. Da questa definizione risulta evidente che l attività di screening differisce dalla normale attività diagnostica per due motivi: si limita a selezionare quei casi che possono soffrire della malattia oggetto di screening e rinvia la decisione diagnostica definitiva ad una seconda fase di approfondimento diagnostico; in secondo luogo esamina una popolazione apparentemente sana, senza sintomi, selezionata sulla base di criteri geografico-residenziali e fasce di età. 3

4 Obiettivo di un test di screening oncologico è quindi quello di anticipare la diagnosi di tumore in uno stadio della fase preclinica per la quale è disponibile un trattamento che modifichi la probabilità di sopravvivenza. Quindi l' anticipazione diagnostica non è di per se una dimostrazione dell' efficacia dello screening: solo se esiste un trattamento capace di modificare la storia naturale della malattia, cioè se potenzialmente è capace di ridurre la mortalità specifica per causa in una popolazione si parla di efficacia dello screening. Sviluppo della prevenzione attraverso interventi mirati come ad esempio gli screening di popolazione, miglioramento dell' organizzazione e integrazione funzionale dei settori che si occupano di queste problematiche sono tra gli obiettivi dichiarati dal Piano Oncologico Regionale della Lombardia per il prossimo triennio Tuttavia se risulta ovvio comprendere che prevenire una patologia o diagnosticarla precocemente condiziona il successo della terapia e la qualità di vita dei pazienti, non è sempre altrettanto noto che impostare programmi di prevenzione sulla popolazione implica averne acquisito evidenza di efficacia e controllo degli effetti indesiderati oltre che garantire continuità organizzativa ed elevata integrazione di figure sanitarie multidisciplinari DOCUMENTI UFFICIALI DI CONSENSO La dimostrata correlazione tra durata della sopravvivenza delle pazienti con carcinoma mammario e stadio alla diagnosi, la disponibilità di test diagnostici capaci di rilevare la neoplasia in anticipo rispetto alla comparsa dei sintomi clinici ha determinato il diffondersi nel nostro Paese di screening mammografici. Allo stato attuale, infatti, la mammografia è l'unico test risultato valido per attività di prevenzione secondaria dei tumori della mammella. Dai documenti di consenso prodotti in seguito al Workshop CNR-AIRC sugli screening in oncologia (Roma,1996) si possono estrapolare alcune importanti indicazioni: - Promuovere su base regionale programmi di screening mammografico per le donne tra i 50 e i 69 anni eseguendo gratuitamente un test ogni 2 anni con un bacino di utenza di mila abitanti ed esecuzione di almeno esami l' anno. - Favorire l'accesso ai servizi di screening alle donne di oltre 70 anni che per valutazioni di costo-efficacia non sono incluse nella popolazione target. - Pianificare adeguatamente i programmi prevedendo la formazione degli operatori, l' invito periodico personalizzato su liste anagrafiche di popolazione, centri di riferimento per l' 4

5 esecuzione dei test, degli approfondimenti diagnostici per l' organizzazione e la valutazione dei programmi. - Prevedere controlli di qualità delle varie fasi del programma, coordinati a livello regionale e valutazione continua delle misure di processo. - Verificare che gli standard raggiunti siano conformi a quanto raccomandato in sede nazionale e che i centri di screening e i centri di riferimento siano accreditati a livello regionale. - Coinvolgere attivamente le donne, i medici di Medicina Generale e le strutture territoriali alla pianificazione e conduzione dei programmi. - Attivare sistemi informativi di gestione computerizzata a fini di conduzione e valutazione dei programmi. - Attivare a livello regionale programmi di formazione e aggiornamento permanente del personale. La Commissione Oncologica Nazionale del Ministero della Sanità ha recentemente emanato un decalogo indirizzato a chi si occupa di organizzare praticamente l' attività di screening. Secondo queste indicazioni la prevenzione secondaria si dovrebbe attuare considerando che: - Dovrebbe esserci un trattamento considerato accettabile per i pazienti cui sia stata diagnosticata la malattia; - Dovrebbero essere disponibili strutture per la diagnosi ed il trattamento; - Dovrebbe essere diagnosticabile uno stato di latenza o uno stadio precoce sintomatico; - Dovrebbe esserci un test o un esame utilizzabile; - Il test dovrebbe essere accettabile per la popolazione; - Dovrebbe essere conosciuta la storia naturale della malattia, incluso il passaggio da malattia latente a malattia sintomatica; - Dovrebbero esserci linee guida e consenso su chi trattare come paziente; - Il costo dei casi identificati allo screening dovrebbe essere economicamente valutato in relazione alla spesa sanitaria; 5

6 - Identificare i casi di malattia dovrebbe essere un processo continuo e non un progetto una tantum. Inoltre si sottolinea che il bacino di utenza costituito dalla popolazione residente in età da screening deve essere ben definito territorialmente e sufficientemente vasto da garantire l' ottimizzazione del rapporto costo-beneficio quindi con dimensione almeno provinciale se non addirittura regionale. Il test cui si sottopone la popolazione deve essere economico, sicuro, validato per specificità e sensibilità, infine le persone risultate positive al test devono poter avere accesso agevolato al secondo livello diagnostico per essere eventualmente poi sottoposte a terapia efficace e follow up. Se si considera poi che la garanzia di efficacia dello screening è strettamente legata all' adesione della popolazione bersaglio, risulta evidente quanto sia complessa l attività di organizzazione di uno screening oncologico e quanto sia indispensabile una armonica integrazione tra strutture a diverso titolo implicate nel programma. 6

7 1.2 RILEVANZA CLINICA DELLA MALATTIA DA PREVENIRE Il carcinoma della mammella è il tumore maligno più diffuso nella popolazione femminile dei Paesi industrializzati. L andamento temporale dei tassi di mortalità per questa neoplasia mostra segni di tendenza all' aumento con un progressivo uniformarsi dei Paesi a più basso rischio ai livelli dei paesi a più alto rischio. I dati di mortalità disponibili per il nostro Paese dimostrano un aumento in 35 anni ( ) di oltre il 30% del tasso di mortalità aggiustato per età, mentre il numero assoluto di decessi per tumore mammario raddoppia: decessi nel quinquennio e ben nel quinquennio , ciò significa circa decessi all'anno, il 18% complessivo delle morti femminili per tutti i tumori (1). Persistono differenze all' interno del nostro Paese tra le regioni del nord, centro e sud e, all' interno della stessa area geografica, tra aree urbanizzate e rurali. Tuttavia l' aumento della mortalità è stato più lieve negli ultimi anni e il trend di mortalità sembra aver raggiunto un plateau(2). I tassi di incidenza aumentano con l' età fino verso ai 50 anni, quando subiscono una pausa per poi riprendere a crescere dopo l età della menopausa. Un modello di calcolo per analizzare questi parametri è stato sviluppato dalla Università Erasmus di Rotterdam (MISCAN) ed è stato già applicato in svariati programmi europei. Struttura della popolazione, tassi di incidenza e di mortalita eta -specifici per tumore della mammella (per 100,000) utilizzati nel modello predittivo MISCAN Nord Italia POPOLAZIONE INCIDENZA MORTALITA , ,1 1, ,86 3, ,2 12, ,5 22, ,1 38, ,9 57, ,4 76, ,3 83, ,7 94, ,7 118, ,5 126, ,8 147,5 => ,8* 147,5* *= I tassi di incidenza e mortalità per la classe di età => 85 sono assunti essere uguali a quelli della classe

8 Il rischio cumulativo di ammalare di cancro della mammella per una donna entro i 70 anni è di circa il 5-6% (una donna ogni 17-20). In Italia si stimano ogni anno oltre 27mila nuovi casi (il 27% dei tumori femminili). Se teniamo conto della relativa elevata sopravvivenza del carcinoma mammario si può calcolare che in Italia vivono oggi oltre 250mila donne che hanno attraversato questa esperienza di malattia con tutte le implicazioni di ordine assistenziale, psicologico e sociale. Questi dati confermano che il carcinoma mammario rappresenta una malattia a carattere sociale anche per il nostro Paese e indicano la necessità che adeguate risorse vengano destinate per affrontare questo crescente problema di sanità pubblica. 1.3 LA SITUAZIONE NAZIONALE ED EUROPEA. Programmi di screening sono stati attivati in Gran Bretagna, Olanda, Svezia e Finlandia e sono ormai stati estesi a tutto il territorio nazionale. Anche in alcune città italiane sono stati attivati programmi rivolti alla popolazione femminile residente, i cui dati sono stati raccolti dal Gruppo Italiano per lo Screening Mammografico (G.I.S.Ma.) (3).. Attualmente i programmi di screening mammografico italiani si rivolgono a circa il 6% della popolazione italiana femminile in età compresa tra i 50 e i 69 anni. Da alcune ricerche effettuate in alcune città italiane, risulta che circa il 30% delle donne oltre i 40 anni esegue periodicamente un controllo mammografico (4). Il G.I.S.Ma raccomanda che l' attivazione di nuovi programmi di screening avvenga dopo aver definito con un apposito studio di fattibilità, le aree geografiche, i bacini di utenza, le modalità di gestione e aggiornamento delle liste di popolazione, le modalità di valutazione dei programmi, l attività di formazione del personale, i costi e la disponibilità di strutture assistenziali qualitativamente adeguate in particolare per il trattamento di forme iniziali diagnosticate dallo screening (trattamenti conservativi, radioterapia etc). E stato stimato che l' estensione del programma a livello nazionale alle donne in età tra i 50 e i 69 anni con cadenza biennale consentirebbe di evitare circa decessi l' anno. 1.4 EFFICACIA DELLO SCREENING Lo studio dei fattori di rischio in gioco nella eziologia di questa neoplasia, ha prodotto negli ultimi anni una notevole quantità di dati scientifici, senza però permettere una completa comprensione dei meccanismi causali e della storia naturale del carcinoma mammario. 8

9 A differenza di altri tumori per i quali è ipotizzabile un' efficace prevenzione primaria basata soprattutto sulla rimozione e riduzione dell' esposizione ad alcuni cancerogeni (ad esempio fumo di sigarette e sostanze cancerogene per quanto riguarda il tumore polmonare), per il tumore della mammella le particolari caratteristiche dei più importanti fattori di rischio individuati (storia riproduttiva, familiarità, ecc.) rendono particolarmente difficile la programmazione di un intervento in questo senso. Un intervento di prevenzione secondaria per i tumori della mammella ha invece validi presupposti sia per la disponibilità di un test - la mammografia - in grado di riconoscere la neoplasia in una fase preclinica, con una anticipazione diagnostica media di diversi anni, che per la documentata miglior prognosi delle neoplasie mammarie adeguatamente trattate in fase iniziale anche con interventi più conservativi. La necessità però di disporre di dati scientificamente affidabili sull' efficacia dello screening mammografico, deriva non solo da opportune valutazioni di costo/efficacia, ma anche dal fatto che questi programmi, rivolti ad intere fasce di popolazione apparentemente in buona salute, possono comportare alcuni svantaggi o effetti negativi quali: una più precoce coscienza di malattia, la possibilità di sovradiagnosi e sovratrattamento, un induzione di ansia ed interventi non necessari nei casi di falsi positivi, falsa rassicurazione nei casi di falsi negativi. La valutazione dell' efficacia dello screening mammografico nel ridurre la mortalità per causa è stata effettuata nel mondo attraverso studi clinici randomizzati e studi caso controllo. In questi contesti si evidenzia una significativa differenza di mortalità cumulativa per tumore della mammella tra gruppo di studio e gruppo di controllo a 10 anni dall' inizio dello studio (5). I risultati disponibili negli studi finora pubblicati presentano una tendenza alla riduzione della mortalità quando siano considerate separatamente diverse fasce di età, ed in particolare il beneficio appare concentrarsi sulle donne di età superiore a 50 anni, mentre non vi sono indicazioni statisticamente conclusive per le donne in età compresa tra i 40 e 49 anni. Documenti di consenso emessi dalla EUSOMA (EUropean SOciety of MAstology) riportano una riduzione di mortalità degli studi controllati fino ad oggi pubblicati pari al 24% e afferma che lo screening mammografico con inviti alle donne dall' età di 50 anni dovrebbe essere considerato tra gli interventi di sanità pubblica per i quali si dispone di evidenza efficacia. Anche gli studi clinici svedesi riportano che programmi di screening ben organizzato, di qualità elevata e con un' adesione dell 85% raggiungono dopo 10 anni di follow-up una riduzione del 29% della mortalità per tumore della mammella (6). La differenza di risultati preventivi rispetto all' età della donna potrebbe essere dovuta o a un differente comportamento biologico del tumore in fase premenopausale ovvero alla più bassa sensibilità del test di screening che si ha nelle giovani donne. Si ritiene pertanto 9

10 necessario che ulteriori studi vengano disegnati sia per valutare l' efficacia dello screening mammografico sia per meglio caratterizzare da un punto di vista molecolare e cellulare i tumori in questa fascia di età e la caratterizzazione molecolare e biologica della malattia. Il confronto tra i vari studi clinici controllati offre alcuni spunti di interpretazione alla diversa proporzione di forme tumorali diagnosticate in fase precoce: -la diversa struttura delle fasce di età delle popolazione in studio; -la varietà di protocolli di screening utilizzati (mammografia, mammografia + esame clinico, autopalpazione) e degli intervalli tra i test; -la diversa tecnica mammografica utilizzata dagli anni 60 sino ai giorni nostri che ha aumentato sensibilmente la sua sensibilità; -un diverso atteggiamento nei confronti della diagnosi precoce e della prevenzione, specialmente in Paesi come la Svezia dove è diffusa la pratica dell' autopalpazione, della mammografia e del controllo del seno anche al di fuori di programmi organizzati. Negli studi italiani, qualora si consideri la proporzione di partecipazione al programma, i valori di protezione stimati vengono ad essere dell' ordine di grandezza atteso in base agli studi randomizzati. I risultati complessivi finora disponibili degli studi caso-controllo sorreggono dunque l' evidenza emersa e questo tipo di approccio potrà probabilmente essere utile in futuro per la valutazione di programmi di screening. 1.5 VALUTAZIONE DELLA SITUAZIONE PRE-SCREENING Per una valutazione della situazione di base pre-screening è possibile usare almeno due fonti informative: utilizzare l' esperienza di una popolazione il più possibile simile a quella oggetto dello screening (di solito residente in un area geografica contigua), secondariamente ci si può riferire alla conoscenza storica dell' andamento dei tumori della mammella nella popolazione. I tassi di mortalità ed incidenza per classi di età dovrebbero essere stimati nel periodo precedente all' avvio del programma e una valutazione epidemiologica descrittiva può produrre informazioni utili sulla stadiazione patologica e clinica e sulle pratiche diagnostiche e di trattamento nell' area in esame. L' esistenza di un Registro Tumori è fondamentale per la valutazione ma se non disponibile dovrebbe essere istituito comunque un Registro di Patologia (da affiancare al Registro di Mortalità obbligatorio per circolare regionale dal 1987) indispensabile anche per il monitoraggio successivo dell' attività. Inoltre l' adozione della tessera sanitaria e/o del codice 10

11 fiscale favorisce il linkage tra diversi sistemi informativi e di conseguenza le attività di organizzazione e valutazione dello screening. E' necessario che il Centro di Screening disponga (anche in consulenza) di esperti in statistica-epidemiologia, economia sanitaria, psicologia al fine di ottenere un approccio multidisciplinare per la valutazione dell' efficacia, dei costi e dell' impatto emotivo dell' attività di prevenzione. 1.6 ORGANIZZAZIONE DELL ATTIVITA DI SCREENING MAMMOGRAFICO CONSIDERAZIONI PRELIMINARI Elemento fondamentale di un programma di screening è la funzione di organizzazione e di valutazione. La struttura centrale organizzativa dello screening deve essere nella condizione di: - disporre di un sistema informativo con liste corrette e aggiornate di popolazione possibilmente suddivisibili per medico di base; - organizzare e gestire un sistema di appuntamenti provvedendo a reinvitare tempestivamente le donne non aderenti alla chiamata, - deve poter verificare che le donne positive al test siano sottoposte ad accertamenti di secondo livello e che le donne con diagnosi di carcinoma abbiano una terapia adeguata e tempestiva; - deve poter raccogliere le informazioni di follow-up clinico ed epidemiologico sui casi accertati; - deve tenere i collegamenti con i centri di riferimento per la diagnosi e terapia - deve produrre stime puntuali sugli indicatori precoci di efficacia del programma, quali l' adesione allo screening, la copertura della popolazione, la proporzione dei richiami, il detection rate, la distribuzione per stadi di malattia, il rapporto tra biopsie biopsie benigne e maligne, il tasso di casi intervallo, la percentuale di interventi conservativi, l' efficienza del programma - deve valutare misure di processo, risultati ed efficacia del programma di screening anche in funzione di corsi di formazione del personale e processi di ottimizzazione. Sono da individuare i centri di riferimento per la stadiazione e la terapia del carcinoma mammario ai quali indirizzare i casi individuati dallo screening tramite collegamenti funzionali. 11

12 Tale organizzazione è un presupposto per l' adozione di una terapia tempestiva attuata in base a protocolli validati, in modo da non vanificare l anticipazione diagnostica conseguita dalla diagnosi precoce e ridurre con trattamenti inadeguati la potenziale efficacia dello screening sulla qualità e durata della vita IL TEST DI SCREENING Non ci sono dubbi sul ruolo fondamentale della mammografia in ambito di screening, mentre quello dell esame clinico è assai discusso. Impiegato nel primo programma di screening Studio HIP: Health Insurance Plan of Greater New York (7), l esame clinico sembrava consentire una certa anticipazione diagnostica ed un aumento della sopravvivenza rispetto ai controlli; in questo studio degli anni 60 però la mammografia era di qualità scadente, con una sensibilità estremamente bassa. L'esame clinico, in programmi successivi (Utrecht, UK Trial, NHBSS) sembra avere avuto un ruolo secondario ai fini di un impatto sulla mortalità. In particolare nel trial inglese si è osservato che il tasso di carcinomi rilevato dalla clinica l'anno successivo al passaggio di screening clinico-mammografico è pressoché uguale al tasso segnalato nelle donne non rispondenti all invito di screening. Sembra quindi probabile che i casi di carcinoma mammario non rilevabili all esame mammografico e diagnosticabili clinicamente (circa 3-10%), siano in gran parte sintomatici o quasi. La donna pertanto si recherebbe comunque dal medico e per questo l esecuzione periodica di un esame clinico oltre all esame mammografico non determina alcun impatto sulla mortalità. Per questi motivi, l opinione comune dei vari gruppi scientifici è che lo screening attualmente si debba avvalere solo della mammografia. La maggior parte delle fonti raccomanda che la mammografia debba essere eseguita in doppia proiezione, obliqua e cranio-caudale, al primo round e, nei seni densi, anche ai passaggi successivi. Infatti non vi è dubbio che una lesione, specialmente se di piccole dimensioni, possa risultare mascherata dal parenchima mammario nella proiezione obliqua, mentre, nella proiezione assiale, specialmente se situata nei quadranti interni o in aree periferiche, possa proiettarsi in un area adiposa e quindi essere facilmente identificabile. Recenti studi hanno confermato che la doppia proiezione al primo passaggio aumenta la sensibilità della mammografia senza ridurne la specificità. Ciò è facilmente intuibile per il fatto che la doppia proiezione consente anche di evitare richiami inutili in quei casi di distorsioni od opacità asimmetriche visibili nella proiezione obliqua che, in quella assiale, risultano chiaramente dovuti a sovrapposizioni di tralci fibrosi o addensamenti parenchimali (8). Si sta inoltre affermando un generale consenso che la lettura delle mammografie di screening debba essere effettuata in doppio da radiologi esperti. Ciò deriva dalla 12

13 osservazione che la doppia lettura porta ad un aumento di sensibilità tra il 5 e il 15%, a seconda della esperienza dei radiologi, con un aumento contenuto dei richiami. A fronte di un costo aggiuntivo di questa procedura stimato in circa l 8%, l aumento della sensibilità, in particolare nei carcinomi di dimensioni molto limitate, può determinare una anticipazione diagnostica consistente con un impatto sulla mortalità. Per questi motivi la seconda edizione delle Linee Guida sullo screening mammografico elaborate dalla Commissione Europea prevede l adozione della doppia lettura nei programmi di screening mammografico LA FREQUENZA DEL TEST Gli studi che hanno dimostrato una riduzione della mortalità a seguito di screening mammografico impiegano intervalli variabili da uno a tre anni (tra un invito e l altro). In Gran Bretagna è in corso un trial che mette a confronto diverse frequenze di screening. E evidente che un intervallo di rescreening più lungo espone ad una minore anticipazione diagnostica e quindi ad una possibile minore efficacia mentre una frequenza elevata comporta una insostenibile elevazione dei costi del programma. L evidenza disponibile suggerisce un intervallo ottimale di 2 anni per le donne oltre i 50 anni; la possibile perdita in efficacia rispetto allo screening annuale è ampiamente ripagata dalla possibilità di estenderlo ad una popolazione due volte superiore a parità di costi (9) LA FASCIA DI ETA DA SCREENING La mancata evidenza di una riduzione di mortalità nelle donne screenate in età anni potrebbe essere ascritta alla numerosità delle popolazioni in esame, alla scarsa sensibilità del test in alcuni programmi e ad intervalli troppo lunghi. Inoltre la minor efficacia dello screening nelle donne al di sotto dei 50 anni potrebbe essere spiegata da una minore sensibilità della mammografia per l effetto mascherante della densità ghiandolare, come osservato in mammografia clinica. A maggior ragione ci si può aspettare una minore sensibilità della mammografia nello screening, ove l obiettivo diagnostico è la neoplasia di piccole dimensioni. Alcune analisi dell HIP che sembrano rivalutare l efficacia nelle 40-49enni con il prolungamento del follow-up (10) e altri risultati presentati alla NIH Conference, tenutasi in Washington nel Gennaio 1997, relativi a studi controllati effettuati in Svezia (Malmoe e Goteborg) hanno riaperto la discussione su una possibile evidenza di efficacia, in termine di 13

14 riduzione di mortalità, anche in questa fascia di età. I risultati presentati alla Conferenza da I. Andersson e N.Bjursta, ancorché non pubblicati, mostrano una significativa riduzione di mortalità nelle donne entrate nel programma di screening al di sotto dei 50 anni, di entità simile a quanto osservato nelle ultracinquantenni. Questi risultati hanno suscitato ampia discussione in quanto, tra l altro, la valutazione è fatta in base all età in ingresso, mentre la diagnosi di alcuni casi può essere avvenuta in successivi passaggi di screening, dopo il compimento del 50esimo anno. Complessivamente l evidenza nelle 40-49enni non è ancora definitiva. E quindi auspicabile che si intraprendano nuovi studi controllati finalizzati alla valutazione dell efficacia dello screening in questa fascia di età; per il momento l attivazione dello screening quale pratica corrente di sanità pubblica è prioritario nelle donne di età compresa tra i 50 e i 69 anni, come indicato dalle linee guida della commissione oncologica nazionale. La maggior parte dei programmi di screening non invita donne oltre i 70 anni in quanto la minore attesa di vita in questa età vanifica l efficacia della anticipazione diagnostica. Tuttavia, il progressivo prolungamento della vita ha indotto alcuni Paesi Nord Europei come l Olanda a estendere l invito fino ai 74 anni verificando peraltro una bassa percentuale di risposta all invito nelle ultra 70enni. Nei casi di importante familiarità il rischio di sviluppare il cancro nel corso della vita è di 2-3 volte più alto e cresce con il numero di parenti affette e con il diminuire dell età alla diagnosi nei familiari (11). Su questa base, vi è chi propone di sottoporre a sorveglianza mammografica donne con storia familiare significativa, dando inizio allo screening prima dei 50 anni. Tuttavia, in assenza di provata riduzione della mortalità, lo screening in gruppi ad alto rischio individuati sulla base della storia familiare deve essere affrontato in un ambiente di ricerca, sia per la valutazione dell efficacia che del rapporto costi/benefici PROMOZIONE DELLA PARTECIPAZIONE La partecipazione allo screening da parte delle donne, ovvero la risposta all invito, è un importante punto nell analisi degli studi randomizzati. Risulta infatti che l efficacia della prevenzione è penalizzata se non si raggiungono elevate quote di compliance al protocollo. Le linee guida europee ritengono accettabile un tasso di adesione del 60%, ritenendo desiderabile che fosse maggiore del 75%. Basse proporzioni di adesione diminuiscono il beneficio in termini di riduzione della mortalità in tutta la popolazione più che intervalli maggiori fra due test; sforzi particolari dovrebbero essere fatti per donne che non hanno mai eseguito una mammografia in passato. La 14

15 partecipazione allo screening è diversamente associata con età, lo stato civile, lo stato socioeconomico, la frequenza di contatto con il sistema sanitario ecc. Ansietà per il risultato, paura del cancro, sfiducia nella efficacia dello screening, della terapia e nel sistema sanitario, paura delle radiazioni o del dolore alla compressione del seno durante il test sono ostacoli alla partecipazione che dovrebbero essere indagati anche in relazione a differenti situazioni locali, cosi come l accessibilità degli ambienti, gli orari ecc. Vi è evidenza che l adesione della popolazione ad un programma di screening. può essere aumentata in vari modi e che, in ogni caso, è indispensabile fornire adeguata informazione sullo screening, anche attraverso opuscoli appositamente studiati e aggiornati rispetto allo stato delle conoscenze (12). L uso dei mass media può svolgere un ruolo importante sia cercando di rimuovere le barriere alla partecipazione, sia informando la popolazione bersaglio sul programma e sulla sua organizzazione. In piccole città e in zone agricole l organizzazione della vita sociale (associazioni circoli parrocchie ecc) può consentire di identificare specifiche opportunità per informare le donne e promuovere la partecipazione. La pubblicità attraverso i mass media ha un effetto per un breve periodo di tempo e dovrebbe essere pianificata ad intervalli regolari per rinforzare il messaggio giornali, stazioni radio televisive possono offrire spazi gratuiti per la pubblicità e si possono trovare sponsor per finanziare l informazione. In alcuni casi, poi, anche incentivi economici per i Medici di Medicina Generale (MMG) hanno consentito di aumentare la partecipazione al programma. Oltre a predisporre strumenti per incentivare la partecipazione al test di screening è necessario mettere a punto e disporre strumenti per il counselling ed il supporto psicologico per le donne che vengono richiamate, per quelle che vengono indirizzate verso accertamenti diagnostici cruenti o a cui viene diagnosticato il cancro. I livelli di ansietà determinati da un richiamo devono essere adeguatamente gestiti sin dalla comunicazione del richiamo e durante l iter diagnostico. E necessario, se la prestazione diagnostica raggiunge adeguati livelli di qualità, evitare un incontrollato ricorso a molti altri pareri, almeno fino al momento di formulazione della diagnosi. In questo senso il medico di Medicina Generale e il personale che opera nel servizio, adeguatamente formato, possono svolgere un ruolo di adeguato supporto e consiglio. A livello europeo, il programma Europa contro il cancro (giugno 1996) ha ripetutamente raccomandato il coinvolgimento dei MMG nell ambito dei programmi di screening di popolazione dotandoli di adeguato materiale per informare le assistite. Schematizzando il ruolo del MMG può essere riassunto come segue: - Correzione delle liste in base a criteri di eleggibilità escludendo pazienti già affette da 15

16 tumore o da gravi malattie - Attiva informazione nei confronti della popolazione - Informazione mirata sulle donne non aderenti al programma (non responders) - Counselling in tutte le fasi del programma L esperienza dei Paesi Nord Europei insegna che molte donne decideranno se aderire al programma e se seguire l iter diagnostico suggerito dopo aver sentito il parere del proprio medico curante. Pertanto l attivazione di un programma di screening mammografico deve prevedere un adeguata formazione dei MMG organizzata secondo tecniche didattiche già sperimentate dalla SIMG (Società Italiana Medici di Medicina Generale) per la formazione continua dei professionisti L APPROFONDIMENTO DIAGNOSTICO L approfondimento diagnostico delle lesioni identificate in corso di screening è una fase essenziale della procedura complessiva di screening mammografico che deve essere accuratamente monitorata, in quanto da esso dipende la limitazione di procedure diagnostiche invasive (biopsie chirurgiche) senza conseguente perdita di sensibilità e una corretta stadiazione clinica e indirizzo terapeutico. E auspicabile che le donne siano richiamate entro un ragionevole periodo di tempo (massimo una settimana), presso la struttura diagnostica deputata, ove sarà presente il medico radiologo che ha deciso il richiamo sulla base della mammografia di screening ed eventuali colleghi clinici. Tenuto conto dello stato di ansia che determina nella donna il richiamo, è auspicabile che esso venga comunicato il giorno prima e che tutti gli accertamenti necessari siano esplicati nella stessa seduta con adeguata informazione da parte del medico alla interessata. La centralizzazione degli approfondimenti diagnostici garantisce migliori risultati e possibilità di collaborazione tra il radiologo e i colleghi che si incaricheranno del trattamento (chirurghi, ginecologi, oncologi). Infatti, in alcuni programmi di screening (programma nazionale olandese e alcuni programmi francesi) dove la scelta della sede degli approfondimenti viene fatta dalla donna o dal medico curante, per cui ella viene inviata in differenti servizi diagnostici, ha fatto registrare un eccesso di biopsie per patologia benigna, costi più elevati, disagio per la paziente che spesso non vede risolto in unica seduta il suo quesito diagnostico e, talora, maggiori difficoltà del programma di screening per conoscere i risultati finali della propria attività. E inoltre necessario che il programma di screening disponga di un sistema automatico capace di verificare che tutte le donne con mammografia di screening non negativa siano state effettivamente richiamate e si siano presentate all approfondimento diagnostico. Le 16

17 donne che rifiutano gli accertamenti devono essere adeguatamente informate, in stretta collaborazione con i medici curanti, dei rischi di una ritardata diagnosi. Comunemente l approfondimento diagnostico si basa sui seguenti esami : Mammografia Spesso un ulteriore approfondimento radiologico è sufficiente a risolvere il quesito dell esame mammografico di screening, in quanto l esame ripetuto con proiezioni speciali (mediolaterale, proiezioni assiali ruotate, particolari mirati, ingrandimento diretto ) può eliminare il sospetto diagnostico (distorsioni o addensamenti asimmetrici che risultano dovuti alla sovrapposizione radiologica nella proiezione di screening) o metterne in risalto le caratteristiche di patologia benigna (migliore studio dei contorni delle opacità a contorni regolari o migliore studio della morfologia nelle microcalcificazioni). In questi casi viene consigliato alla donna un normale controllo mammografico dopo 2 anni. Nella esperienza del C.S.P.O di Firenze ciò si verifica nel 20% circa dei casi selezionati dalla mammografia di screening. Esame clinico Completato l esame mammografico, se persiste il dubbio o sospetto diagnostico, o se sono presenti sintomi riferiti dalla donna, si procede con un accurato esame clinico, mirato in particolare nella sede della anormalità radiologica o della sintomatologia. La sensibilità dell esame clinico dipende dalla esperienza dell operatore e deve quindi essere eseguito collegialmente con il medico-clinico nel caso in cui il radiologo, che deve essere comunque presente per interpretare l esame mammografico ed effettuare quello ecografico, abbia una esperienza clinica limitata. Nel caso di lesioni palpabili, l' esame clinico può contribuire alla diagnosi finale e guidare l esame citologico su agoaspirazione. Trattandosi spesso di lesioni di dimensioni limitate, l esame clinico se positivo può confermare il sospetto mammografico, ma se negativo o benigno difficilmente può eliminarlo. Ecografia L esame ecografico deve essere eseguito con sonde per parti molli ad alta frequenza (>7,5 MHz.). E' un esame importante nell approfondimento delle lesioni mammografiche identificate dallo screening perché, oltre a indicare la sede ove mirare l esame citologico, in molti casi contribuisce alla diagnosi finale. Ad esempio in casi di addensamento asimmetrico all esame mammografico con un corrispettivo poco significativo all esame clinico, la visualizzazione ecografica di un area di fibrosi può essere rassicurante, cosi come in presenza di opacità di piccole dimensioni la visualizzazione e aspirazione di una piccola cisti dirime qualsiasi dubbio. 17

18 La principale limitazione dell esame ecografico è rappresentata da piccole opacità profonde, specie se eseguito in mammelle adipose e in presenza di focolai di microcalcificazioni. Si calcola che circa il 10-20% delle opacità non palpabili e circa il 70-80% dei focolai di microcalcificazioni non siano identificabili in ecografia. Citologia su agoaspirato In presenza del minimo dubbio all esame mammografico, clinico e/o ecografico è d obbligo effettuare un esame citologico su agoaspirato con ago fine. Naturalmente, tenuto conto della sensibilità dell esame citologico (85-90%), in presenza di un risultato negativo potrà essere evitata la biopsia chirurgica solo se il sospetto diagnostico è molto limitato. Per questo motivo è importante che il radiologo oltre ad identificare la presenza di una anormalità alla mammografia e/o ecografia sappia indicare la predittività per cancro (cioè il grado di sospetto) di quella singola alterazione. In presenza di lesioni non palpabili l agoaspirato deve essere effettuato sotto guida ecografica o, se l ecografia non localizza la lesione, sotto guida stereotassica. In conclusione l esame citologico ha una accuratezza diagnostica in lesioni identificate allo screening paragonabile a quella ottenuta in lesioni clinicamente apparenti e consente di limitare molto il ricorso a biopsie chirurgiche in casi di dubbio lieve. È ben documentato in letteratura che il rapporto tra lesioni benigne e maligne è minore nei casi inviati ad intervento chirurgico da parte di centri che eseguono di routine l esame citologico. Esame istologico su microbiopsia Il ricorso a questo esame è in aumento grazie alla esperienza pratica che si sta acquisendo nel prelievo. Certamente alcuni centri preferiscono ricorrere a questo esame perché non dispongono di competenze adeguate per l esame citologico: infatti il solo esame citologico, se utilizzato nel modo più appropriato, consente di contenere molto il numero di biopsie benigne senza avere, tra i casi richiamati per approfondimento, una proporzione significativa di esami falsi negativi evidenziabili ai successivi controlli o nell intervallo. L esecuzione della microbiopsia trova comunque indicazione nei casi di lesioni dubbie (probabilmente, ma non sicuramente benigne) in cui l esame citologico risulti non valutabile per assenza di materiale cellulare. In questi casi la microbiopsia può evitare il ricorso a una biopsia a cielo aperto CRITERI DIAGNOSTICI PER IL RICHIAMO AD APPROFONDIMENTO I lettori impiegati in un processo di screening mammografico devono essere opportunamente addestrati e attenersi a particolari criteri diagnostici. Il richiamo ad approfondimento 18

19 diagnostico deve essere limitato ai casi in cui si evidenzi un alterazione sospetta, sia pur minimamente, per neoplasia maligna. Lesioni francamente benigne (fibroadenomi calcifici, cisti multiple, lipomi) rilevate in donne asintomatiche dovranno ricevere un referto di negatività. Il tasso di richiami sarà ovviamente più elevato al primo rispetto ai successivi controlli, per i quali esiste la possibilità del confronto con un esame precedente (13,14,15). A tal proposito si ricorda che i radiogrammi originali devono per legge essere conservati presso il centro di screening a disposizione per confronto clinico o per verifiche medico legali. In caso di positività o di richiesta medica al paziente devono essere consegnate le copie dell esame. L esecuzione routinaria di una sola posizione obliqua può condizionare un numero maggiore di richiami, evitabili quando sia disponibile un altra proiezione. Il tasso di richiami ad approfondimento clinico dovrebbe essere contenuto al di sotto del 5 %.(13,14,15). Il richiamo dei casi che riferiscano sintomi soggettivi ma con mammografia negativa è consigliabile, sia perché si tratta di casi rari (1 % o meno), sia perché questi casi hanno una prevalenza di cancro ragguardevole (13,14). Inoltre l approfondimento può essere un occasione di rassicurare le donne sull irrilevanza dei sintomi. Esperienze italiane (C.S.P.O. di Firenze), (16) riportano una frequenza di esami negativi del 96% circa, limitando a circa il 4% gli approfondimenti diagnostici. Di quest ultimo 4%, il 3,3% viene successivamente rimandato ai controlli periodici e solo meno dell 1% esegue biopsie chirurgiche, dalle quali, in una percentuale di casi (0,8%), si riscontra una patologia maligna. Pertanto, a fronte di mammografie eseguite si identificano 232 casi di carcinoma della mammella (0,8% ). PRIMO PASSAGGIO RISPONDENTI SU INVITATE 54 % MAMMOGRAFIA negativa sospetta 95,7% 4,3% approfondimenti diagnostici 19 3,3% 1,0% biopsie chirurgiche

20 Sempre nell esperienza fiorentina, la percentuale si riduce allo 0,5% nel secondo passaggio di screening SECONDO PASSAGGIO RISPONDENTI SU INVITATE 61 % MAMMOGRAFIA negativa sospetta 96,1% 3,9 % approfondimenti diagnostici 3,3% 0,6 % biopsie chirurgiche controlli benigne carcinomi normali 0,1 % 0,5% 20

21 1.6.8 INDICATORI PRECOCI DI EFFICACIA Sulla base dei risultati degli studi clinici controllati finora condotti è ormai largamente accettato che lo screening mammografico è efficace per ridurre la mortalità per causa. Ciononostante quando si avvia un nuovo programma bisogna mettersi nelle condizioni di poterlo valutare il più precocemente possibile. Alcuni indicatori di processo consentono questo monitoraggio e la stima di riduzione della mortalità che ci si prefigge e che ragionevolmente può essere raggiunta (17). Tra essi il più importante insieme al tasso di partecipazione è il tasso di identificazione (detection rate, DR), cioè il rapporto tra il numero di casi identificati al test di screening e il numero di donne sottoposte al test (x 1000). Il DR mostra un trend con l età ed è più elevato al primo screening rispetto ai successivi per la presenza, in una popolazione mai screenata, di forme di lunga storia naturale. Il DR deve essere paragonato con il livello del tasso di incidenza dei tumori della mammella che si sarebbe osservato nelle stesse donne in assenza di screening. In un programma queste informazioni dovrebbero essere ottenute tramite stime storiche dell incidenza oppure utilizzando stime desunte da aree geografiche vicine e comparabili. Si ottiene così il rapporto tra prevalenza (cioè casi trovati in fase preclinica allo screening) e incidenza attesa. Questo rapporto (P/I) aumenta anch esso con l età ed è considerato un buon indicatore della anticipazione diagnostica raggiunta (vedi tabella seguente) STUDIO ETA N. DI CASI DR P/I HIP ,93 1,30 TCS ,15 4,63 9,08 1,95 3,09 4,59 UTRECHT ,20 9,51 2,95 3,80 FIRENZE ,78 2,44 4,55 8,77 0,76 2,51 3,14 4,82 **tabella dei tassi di identificazione al primo passaggio di screening in alcuni studi, tratta da (18) 21

22 Alti importanti indicatori precoci di efficacia sono: -il numero di cancri di intervallo nel primo anno dopo lo screening espresso come proporzione in rapporto al numero di tumori attesi nella stessa popolazione in assenza di screening come indicatore di sensibilità del programma. Per le donne in età compressa tra i 50 e i 69 anni questo valore è indicativamente del 13%, 39% e 45% rispettivamente 1,2 e 3 anni dopo un test negativo. -la proporzione di tumori non avanzati (stadi 0-1 ) tra i tumori identificati allo screening è un buon indicatore di anticipazione diagnostica; si considera come standard almeno il 65%. Una valutazione precoce del programma che consideri i tumori in stadio 0 e 1 come non avanzati e i cancri diagnosticati in stadio 2 o più come avanzati può essere troppo approssimata se la distribuzione per stadio della popolazione prima dello screening presenta una elevata proporzione di tumori di piccole dimensioni (T in situ - T1). In queste condizioni il sistema di registrazione deve definire la stadiazione dei tumori con maggiore precisione, assicurando un alta qualità della lettura patologica. Data la definizione di cancro avanzato, la riduzione del tasso di incidenza di tumori avanzati paragonati con il tasso atteso in assenza di screening può essere un buon predittore dell impatto del programma PERFORMANCE TEST Il principale obiettivo della mammografia come test di screening è l identificazione dei tumori possibilmente in fase precoce. Il tasso di identificazione (DR) al primo screening detto di prevalenza dipende dalla sensibilità del test e dal tempo medio di soggiorno nella cosiddetta fase preclinica identificabile (19) Ai successivi screening, poiché i cancri con una più lunga durata della fase preclinica dovrebbero essere stati identificati allo screening di prevalenza, verranno diagnosticati solo nuovi cancri, con una più breve fase preclinica: gli screening successivi al primo sono perciò chiamati di incidenza; la misura del tasso di identificazione in questi casi è attesa come più bassa. Il DR è una misura che aumenta con l età, sia perché l incidenza preclinica e clinica aumenta con l età, sia perché la mammografia ha una più alta sensibilità nelle donne più anziane. Il DR perciò dovrebbe essere analizzato utilizzando tassi specifici per le diverse classi di età quinquennale (20). 22

23 DISTRIBUZIONE PER STADI DEI CANCRI IDENTIFICATI ALLO SCREENING Come già rilevato, l impatto dello screening dipende dalla capacità del test di identificare precocemente il cancro ed è dimostrato che il diametro tumorale, il grado di malignità e l assetto linfonodale sono buoni predittori della prognosi. La distribuzione dei fattori prognostici ottenuta in un programma di screening dovrebbe essere comparata con la esperienza storica della popolazione prima dell inizio dello screening stesso. Il diametro patologico del tumore è considerato come la più rilevante caratteristica per la classificazione ed è necessario che questa informazione sia disponibile in tutti i casi (o quasi) CANCRI DI INTERVALLO La definizione di cancro di intervallo dipende dalla struttura del programma di screening e richiede che i cancri identificati clinicamente in donne sottoposte a screening siano riferiti al tempo trascorso dall ultimo test negativo. Il verificarsi di un cancro di intervallo è di per sé un insuccesso del programma di screening e può essere attribuito o alla bassa sensibilità del test o al rapido sviluppo di un nuovo tumore. In pratica lo sviluppo dei cancri di intervallo è il risultato di un compromesso tra la probabilità di incidenza di nuovi tumori e i costi, non solo economici, ma anche psicologici e umani correlati a un intervallo più breve tra due screening. Quanto più corto è l intervallo tra test successivi, tanto maggiore è la probabilità di individuare un nuovo tumore in fase precoce attraverso lo screening. Attualmente, per il rapporto costi/efficacia, l intervallo è considerato favorevole se si imposta lo screening con periodicità biennale per le donne sopra i 50 anni. In Gran Bretagna d altra parte, per ragioni legate alla disponibilità di risorse, è stato adottato un intervallo di tre anni. Peeters et al hanno presentato una revisione della casistica dei cancri di intervallo che si sono verificati nel progetto di screening Olandese Nijmegen e proposto la seguente classificazione. - Cancri persi quando, rivedendo il mammogramma di screening, lo si considera sospetto. Varie ragioni possono spiegare questa insufficienza della mammografia e in totale circa il 26% dei tumori erano di questo tipo; - Tumori della mammella radiograficamente occulti al momento della diagnosi (15.7%); il cancro non era evidente al test di screening ed è stato quindi diagnosticato clinicamente con altre tecniche; 23

24 - veri cancri di intervallo (58.2%) cioè cancri non identificabili al precedente mammogramma anche sulla base di attenta revisione (21). Un audit radiologico e clinico dei casi di intervallo è comunque importante per monitorare un programma e modificarne la qualità. In particolare i cancri persi alle mammografie di screening possono offrire una utile opportunità nella revisione di errori tecnici e osservazionali, rappresentando comunque degli utili eventi sentinella. Una stima del tasso di cancri di intervallo richiede un Registro tumori o un Registro patologico che raccolga informazioni su tutti i cancri incidenti nella popolazione bersaglio. I cancri diagnosticati nelle donne che abbiano un mammogramma clinico negativo dovrebbero essere classificati in accordo al tempo dall ultimo test negativo (6 mesi, primo anno, secondo anno). Negli anni successivi ad un test di screening considerato negativo ci si aspetta che si verifichino pochi casi di tumore alla mammella nelle donne sottoposte al test. Assumendo una sensibilità (puramente teorica) del 100% i casi dovrebbero essere solo nuovi casi e tendere a riportare l incidenza osservata al livello di quella attesa in assenza di screening nel corso di 5-6 anni. E possibile quindi esprimere questo risultato, che è la conseguenza della anticipazione dei casi ottenuta con lo screening e della sensibilità del test come rapporto fra i casi incidenti osservati e l incidenza attesa in quella popolazione in assenza dello screening, cioè come incidenza proporzionale al primo, secondo e terzo anno (22). La registrazione dei tumori della mammella che si verificano dopo un test negativo è utile anche per stimare la sensibilità del programma e il tempo di soggiorno medio in fase preclinica (23,24) SPECIFICITA Per definizione, una mammografia di screening non è un test diagnostico e le donne devono talora essere richiamate per ulteriori accertamenti. Il richiamo per accertamenti di donne che, al termine della verifica diagnostica siano considerate negative, i cosiddetti falsi positivi mammografici, può determinare effetti psicologici negativi. D altra parte, un alta sensibilità ottenuta in un programma, da un lato evita i falsi negativi ma dall altro potrebbe essere ottenuta con una frequenza troppo elevata di falsi positivi, cioè di donne che vivono l esperienza di un sospetto mammografico di tumore. 24