Sinossi del protocollo

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1 Sinossi del protocollo Titolo dello studio STUDIO DI FASE II CON LENALIDOMIDE IN COMBINAZIONE CON Fase dello studio SPONSOR Numero dei centri 15 Numero dei pazienti 44 Disegno e razionale dello studio RITUXIMAB (R) PER IL TRATTAMENTO DEI LINFOMI NON HODGKIN INDOLENTI NON FOLLICOLARI. INFL08, EUDRACT NUMBER: Studio di fase II, multicentrico in aperto. Gruppo Italiano Studio Linfomi (GISL) Lenalidomide e rituximab, come agenti singoli, hanno una attività antilinfoma sia in vitro che in vivo. Lo spettro degli effetti collaterali è diverso e non sovrapponibile. L effetto citotossico del rituximab si attua coinvolgendo CDC, ADCC ed inducendo apoptosi. Dati molto recenti mostrano che lenalidomide, mediante una modulazione delle cellule immunoeffetrici può aumentare la attività antitumorale del rituximab ed in parte vincere la resistenza al rituximab, almeno in linee cellulari. La lenalidomide appare infatti in grado di aumentere in maniera significativa la ADCC monocito e NK mediata dal rituximab ed il risultato è un aumento della capacità del rituximab di eliminare cellule maligne. I linfomi indolenti non follicolari in stato avanzato hanno una prognosi relativamente modesta. Mostrano infatti risposte alla chemioterapia convenzionale fra il 7 e 39%, un tempo al fallimento della terapia fra i 24 e 48 mesi e una sopravvivenza globale fra i 60 e i 118 mesi. I linfomi recivati hanno una prognosi anche peggiore. Esiste quindi una evidente necessità di trovare trattamenti più attivi e meno tossici. A motivo dei risultati ottenuti con lenalidomide e rituximab negli studi sui linfomi, la più opportuna combinazione dei due farmaci sembra essere l infusione di rituximab dopo 2 settimane di somministrazione di lenalidomide per os quando gli effetti sulla ADCC sembrano essere maggiormente aumentati e la lenalidomide ha raggiunto lo steady-state. Dati molto recenti nel linfoma mantellare hanno mostrato che la combinazione di lenalidomide 20 mg per os al giorno con rituximab 375 mg/m2 è sicura, fattibile e con una promettente attività in questo tipo di linfoma così difficile da trattare. Tenendo presente i dati disponili, uno studio di fase II con l obiettivo di valutare il profilo di sicurezza e l efficacia di lenalidomide associata al rituximab in pazienti con LNH indolenti non follicolari recidevati, appare scientificamente giustificato. Un contemporaneo studio del profilo di espressione genica al fine di identificare patter trascrizionali correlati alla risposta clinica potrebbe inoltre fornire, uno strumento molto utile per una precoce identificazione di sottotipi di linfoma particolarmente sensibili o resistenti al trattamento. Obiettivi primari - Valutare l attività antitumorale di lenalidomide somministrata per os alla dose di 20 mg al dì, per 21 giorni quando utilizzata in combinazione con rituximab in pazienti con

2 Obiettivi secondari Criteri di inclusione ed esclusione LNH indolente non follicolare, in seconda o terza recidiva. L efficacia sarà valutata in termini di risposta globale e di controllo della neoplasia, e misurata alla 26 settimana, 4 settimane dopo l ultima infusione di rituximab. - Determinare il profilo di sicurezza secondo i criteri standard (CTC-NCI 3.0) - Paragonare la durata della risposta al trattamento lenalidomide +R con quella ottenuta in un precedente trattamento nel quale era stato utilizzato rituximab da solo o in combinazione - Valutare la sopravvivenza libera da progressione, la sopravvivenza libera da eventi a la durata della risposta. - Correlare markers clinici e biologici della attività antilinfoma del trattamento lenalidomide R con specifici profili trascrizionali dei pazienti con buona e cattiva risposta per mezzo dell analisi dei profili di espressione genica. Criteri di inclusione 1.Diagnosi comprovata istologicamnete di LNH indolente non follicolare CD20+ in accordo con la REAL/WHO classificazione di: a. small lymphocytic lymphoma b. lymphoplasmacytic lymphoma/waldenstrom macroglobulinemia, c. nodal marginal zone lymphoma d. splenic marginal zone lymphoma e. extranodal non-gastric marginal zone lymphoma La biopsia tissutale è obbligatoria quando le localizzazioni di malattia (nodale o extranodale) son facilmente accessibili ed in presenza di sospetto linfoma marginale nodale o extranodale non gastrico. La biopsia osteomidollare è sufficiente quando diagnostica. 2.Malattia in seconda o terza recidiva dopo (immuno)chemioterapia. In almeno una delle linee precedenti deve essere stato utilizzato Rituximab 3. Presenza di almeno uno dei seguenti criteri per definire la malattia come attiva: - sintomi sistemici - malattia bulky - progressivo fallimento midollare e/o incremento della splenomegalia e/o incremento delle linfoadenomegalie 4. Età Aspettativa di vita > a 6 mesi 6. ECOG performance status Frazione di eizione cardiaca > 45% 8. Clearance della creatinina > 50 ml/min calcolata con la formula di Cokcrocft-Gault,

3 Per i pazienti che presentano una clearance della creatinina fra i 30 e i 50 ml/min è a discrezione del medico curante l inizio del trattamento alla dose di 10 mg /die (level -2), 9. il valore della bilirubina totale non deve superare di 2 volte il limite superiore di normalità, a meno che l alto livello di bilirubina non sia in relazione alla localizzazione della malattia 10 Il valore della fosfatasi alcalina non deve superare di 2 volte il limite superiore di normalità e il valore delle transaminasi non deve superare di 3 volte il limite superiore di normalità. 11. Pazienti di sesso femminile e maschile potenzialmente fertili devono aderire al programma di prevenzione di gravidanza (paragrafo 5.4), tramite firma apposta sul consenso informato 12. Firmare il consenso informato Criteri di esclusione 1. Pazienti di nuova diagnosi di NHL indolente non follicolare o che hanno ricevuto solo una prima linea di trattamento 2. Pazienti con diagnosi di Leucemia Linfatica Cronica 3. Donne e uomini potenzialmente fertili che non accettano di partecipare al programma di prevenzione di gravidanza 4. Donne che allattano al seno 5.Pregressa anamnesi di tumori malignia meno che il paziente non abbia stabilità di malattia da 3 anni. Le eccezioni sono le seguenti: -Carcinoma cutaneo basocellulare -Carcinoma cutaneo squamocellulare -Carcinoma in situ del collo dell utero -Carcinoma in situ della mammella -Reperto istologico accidentale di tumore della prostata (fase TNM di T1a o T1b) 6. Infezione attiva batterica, virale o fungina che richiede una terapia sistemica 7. Qualsiasi tipo di co-morbidita che può escludere il paziente al trattamento dello studio 8. Insufficienza cardiaca grave o severa 9. Infarto del miocardio avvenuto entro 6 mesi dall inizio dello studio 10 BroncoPneumopatia cronico ostruttiva con ipossia 11. Diabete mellito severo difficile di difficile controllo con una adeguata terapia insulinica 12. Ipertensione di difficile controllo con adeguata terapia

4 13 Clearance della creatinina < a 30 ml/min calcolata con la formula di Cockcroft- Gault (Appendice C) 14. Numero di neutrofili < 1x10 9 /L, a meno che tale valore non sia dovuto alla malattia linfomatosa e non risponde a 5 giorni di trattamento con fattore di crescita. 15. Numero delle piastrine < a /mm3 a meno che tale valore non sia dovuto alla malattia linfomatosa 16 HIV e HBV positivi 17: HCV positivi in presenza di alti livelli di replicazioni virali e con alti valori di transaminasi (ALT/AST > x 2.5 ULN) 18. Coinvolgimento del sistema nervoso centrale da parte del linfoma 19 Ipersensibilità o reazione anafilattica conosciuta verso anticorpi o proteine di origine murina 20. La coesistenza di qualsiasi tipo di condizione medica o psicologica che compromette il paziente nel dare il proprio consenso scritto allo studio Dutata dello studio Piano di trattamento Valutazione dell efficacia L inizio di questo studio è previsto per settembre Saranno arruolati 44 pazienti da 15 centri italiani. Prevedendo un reclutamento di circa 15 pazienti all anno, l accrual sarà raggiunto dopo circa 3 anni. Presumendo che l ultimo paziente arruolato sarà quindi nel settembre 2011 e poiché per ogni paziente è previsto una durata dello studio di 18 mesi (6 di terapia + 12 di follow-up), ci si aspetta che il trial terminerà nel marzo 2013 I pazienti riceveranno lenalidomide per os alla dose di 20 mg/die i giorni Il trattamento verrà ripetuto ogni 28 giorni, per un totale di 24 settimane. Il rituximab sarà somministrato al 14 giorno di ogni ciclo alla dose di 375mg/m2 via endovenosa. La valutazione della malattia (clinica* o completa**) sarà eseguita: - allo screening (completa) - dopo tre cicli di trattamento lenalidomide-r (completa, dopo 12 settimane dall inizio dello studio) - 2 settimane dopo la fine del trattamento (completa, 26 settimana) - ai mesi 9-15 (clinica) - al mese 18; fine dello studio (completa) La valutazione clinica include i seguenti esami: Esame obiettivo, ECOG performance status, emocromo + formula leucocitaria, biochimica, elettroforesi delle proteine sieriche, immunofissazione sierica e delle urine in presenza di una CM sierica, proteinuria di Bence Jones in presenza di una CM sierica, IgA, IgG, IgM, ecografia dei siti coinvolti dalla malattia e RX del torace La valutazione completa include i seguenti esami Esame obiettivo, ECOG performance status, emocromo + formula leucocitaria, biochimica, LDH, b2-microglobulina, VES, elettroforesi delle proteine sieriche, immunofissazione sierica e delle urine in presenza

5 di una CM sierica, proteinuria di Bence Jones in presenza di una CM sierica, IgA, IgG, IgM, ecografia dei siti coinvolti dalla malattia, RX del torace, TAC dell addome e del torace, biopsia osteomidollare e aspirato midollare in caso infiltrazione linfoma tosa allì esordio Piano Statistico -Campione di 44 pazienti -tempo di arruolamento di 3 anni. In accordo con precedenti studi per il trattamento dei LNH indolenti non follicolari che utilizzavano rituximab da solo o lenalidomide da sola ci si aspetta una risposta globale pari al 40-45%. Il nostro studio sarà controllato con una Bayesiana sequenziale. Lo studio sarà fermato se N è uguale o inferire al numero riportato nella tabella sottostante. N M N= numero di pazienti che ottiene una risposta completa o parziale M= Numero di pazienti trattati

6 Schedule of Investigations During Treatment Cycle I II III IV V VI Baseline Day Final evaluation of response At month 9, 15 monhs At 12 and 18 (end of the study). Complete medical history X PE 1 X X X X X X X X X X X X X X X X X ECOG X X X X CBC 2 X X X X X X X X X X X X X X X X X Biochemistry 3 X X X X X X Biochemistry 4 X X X X X X X X X X ESR X X X X X LDH X X X X X Beta2 microglobulin X X X X X Serum IgG, IgM, IgA X X X X X TSH, FT4 X X X X X Creatinine clearance 5 X X X X X X X X X X X X X Serum electrophoresis X X X X X Serum and urine Immunifixation 6 X X X X X BJ proteinuria 7 X X X X HBsAg, HBsAb, HBcAb X X HIV, HCV X BM biopsy and immunohistochemical X X 8 X 8 X 8 BM aspirate 9 X X 8 X 8 X 8 Lymph node biopsy 10 X Immunihistochemical 11 X BM aspirate collection 12 X CT scan 13 X X X X Ultrasonography and chest X- Ray 14 X X X X X Echocardiography X ECG X X X X Pregnancy test (if applicable) 15 X Written informed consent X

7 1 PE: physical examination 2 CBC: Complete blood count with differential 3 Biochemistry : Serum glucose, AST, ALT, serum alkaline phosphatase, ggt, total bilirubin, BUN/urea, creatinine, Na, K, Ca, P, uric acid, total protein, albumin 4 Biochemistry : Serum glucose, AST, ALT,, total bulirubin, BUM/urea, Creatinine; NA, K, uric acid, 5 Creatinine will be calculate by Cockcroft-Gault estimation 6 Serum and urine Immunofixation in presence of monoclonal component 7 Bence-Jonce proteinuria in presence of serum monoclonal component 8 To be performed only if BM was previously involved 9 Flow cytometry evaluation of clonal B-cell infiltrating bone marrow (Sig, CD20, CD10, CD5, and CD43) 10 Lymph nodes biopsy: if performed within 36 months before baseline is accepted 11 Immunohistochemical detection of CD20 on lymphoma-cells (lymph node): if performed within 36 months before baseline is accepted 12 sample of BMA will be sent to centralized laboratory in Milan for performing GEP (see appendix D) 13 CT scan: chest, abdomen and pelvis including inguinal and axillary lymph nodes. If performed within one months before baseline is accepted 14 Ultrasonography of involved sites and chest X-Ray 15 See Pregnancy prevention program, paragraph After 3 cycle early evaluation of response