La malattia da reflusso gastroesofageo ed il medico di medicina generale.

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1 Vol. 95, N. 1, Gennaio 4 La malattia da reflusso gastroesofageo ed il medico di medicina generale. Progetto ICEBERG: Indagine clinico-epidemiologica sulla base emersa del reflusso gastroesofageo Fabio Baldi 1, Teresa Cilluffo 2, Cecilia Breda 3, ICEBERG Study Group Riassunto. In Italia sono disponibili pochi dati riguardanti la tipologia di pazienti che, emergendo dalla fase di automedicazione, si rivolgono al medico di medicina generale (MMG) per sintomi riferibili a reflusso gastroesofageo. Obiettivo dello studio è stato quello di descrivere le caratteristiche cliniche di questi pazienti. Metodi: Studio osservazionale che ha coinvolto un vasto numero di MMG; ogni MMG doveva arruolare in modo consecutivo 3 pazienti adulti, con sintomi tipici da reflusso. Durante la visita, una rete computerizzata è stata utilizzata per raccogliere elettronicamente i dati sulla demografia, sui sintomi principali ed associati, su patologie e terapie concomitanti e sulle indagini eseguite per la diagnosi della malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE). Risultati: Su un totale di 1345 pazienti arruolati (sesso: 52% M; classe mediana di età: anni) è stata osservata un elevata prevalenza di non-fumatori (68%) e l uso regolare di caffè/tè o di alcool è stato rilevato rispettivamente nel 52% e nel 23% dei pazienti. All ingresso nello studio, la prevalenza dei sintomi principali da reflusso era: 36% per il bruciore retrosternale, 9% per il rigurgito e 38% per il bruciore retrosternale più rigurgito; il 71% dei pazienti ha riferito una storia passata di sintomi da reflusso, che nel 39% dei casi ha avuto una durata superiore a 3 anni. Non sono state osservate differenze in termini di frequenza e severità dei sintomi tipici da reflusso fra i pazienti al primo episodio e quelli con recidiva. I pazienti hanno riportato un numero medio di 3 sintomi associati. Come principale malattia associata è stata riportata la sindrome del colon irritabile (27%). Conclusioni: Lo studio ICEBERG fornisce una descrizione delle principali caratteristiche della MRGE vista dalla prospettiva del medico di medicina generale, sulla base di una moltitudine di dati raccolti sui pazienti italiani. Parole chiave. Malattia da reflusso gastroesofageo, pirosi, rigurgito, sintomi associati. Summary. The gastroesophageal reflux disease (GERD) and the general practitioner In Italy few data are available on which patients, coming from a self-medication experience, turn to their general practitioners (GPs) due to gastro-oesophageal reflux symptoms. Aim of this study was to describe the clinical characteristics of these patients. Methods: Observational trial involving a large number of GPs; the GPs were expected to enrol 3 consecutive adult patients with typical reflux symptoms. During the visit, a computerized network was used to collect electronic data on demographics, reflux and associated symptoms, concomitant diseases and therapies, investigations for GERD. Results: On 1345 patients enrolled in all (sex: 52% M; median age class: yrs) a high prevalence of non-smokers (68%) was observed, regular use of coffee/tea or alcohol was seen in 52% and 23% of patients, respectively. At study entry, the typical reflux symptoms prevalence was 36%, 9% and 38% for heartburn, regurgitation, heartburn plus regurgitation. The 71% of patients had a previous history of reflux symptoms (duration > 3 yrs for 39% of them). No differences found in the typical reflux symptoms frequency and severity between naïve and relapsed patients. An average number of 3 associated symptoms was reported. The main associated disease reported was irritable bowel syndrome (27%). Conclusions: The ICEBERG study provides a picture of the main features of GERD at primary care level, on the basis of a large amount of Italian patients data. Key words. Gastroesophageal reflux disease, GERD-associated symptoms, heartburn, regurgitation. 1 Servizio di Gastroenterologia, Policlinico S. Orsola-Malpighi, Bologna; 2 Reparto di Gastroenterologia, Azienda Ospedaliera Umberto I, Ancona; 3 QUBIsoft, Padova. Pervenuto il 31 ottobre 3.

2 16 Recenti Progressi in Medicina, 95, 1, 4 Introduzione La malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) è una sindrome clinica in cui la sintomatologia (esofagea o extraesofagea) del paziente è determinata dal reflusso, indipendentemente dalla presenza di lesioni a carico della mucosa esofagea. Infatti l esofagite erosiva, per anni considerata sinonimo della malattia, è presente in meno della metà dei pazienti che lamentano una sintomatologia tipica da reflusso. Il marker clinico della MRGE è costituito da due sintomi considerati tipici, cioè la pirosi ed il rigurgito. La presenza di sintomi tipici consente una diagnosi quasi sempre certa della malattia. Dati della letteratura dimostrano come la descrizione dettagliata del sintomo pirosi (tipo di fastidio, localizzazione, modalità d insorgenza, frequenza, fattori allevianti) aumenta in modo significativo il valore predittivo positivo per la diagnosi di MRGE. Lo spettro sintomatologico del reflusso è comunque caratterizzato non solo dalla presenza dei sintomi tipici (in circa i due terzi dei casi), ma anche dai cosiddetti sintomi atipici esofagei come il dolore toracico simil-anginoso o extraesofagei come i sintomi pneumologici ed oro-faringo-laringei (asma, tosse, disfonia, raucedine, ecc.) la cui diagnosi necessita di adeguati esami diagnostici. La MRGE è una patologia molto comune. Dati della letteratura rivelano che circa il 5% degli adulti americani riferisce almeno 1 episodio al mese di pirosi ed oltre il 25% assume antiacidi 3 volte al mese. I dati epidemiologici disponibili sono, tuttavia, ancora limitati per una serie di ragioni quali: incertezza di classificazione nosologica (confusione tra ernia jatale ed esofagite, termini spesso usati in letteratura come sinonimo di MRGE), la mancanza di un goldstandard diagnostico, la scarsità di dati sull incidenza, la prevalenza e la storia naturale della malattia. I dati relativi all incidenza sono in effetti difficili da ottenere in quanto non è semplice determinare quando la malattia inizia e dunque quando il reflusso gastroesofageo (RGE), oltre certi limiti fisiologici, diventa MRGE. Molti pazienti, inoltre, non ricorrono al medico di medicina generale (MG) perché i sintomi sono di lieve entità, non vengono considerati espressione di una malattia, hanno imparato a conviverci e riescono ad automedicarsi. I pochi dati esistenti in letteratura indicano un incidenza annuale approssimativa del 6% 1-4. La prevalenza della MRGE è più semplice da stimare. In Italia, negli ultimi anni, sono state condotte due inchieste con la collaborazione di Centri endoscopici distribuiti su tutto il territorio nazionale. Da esse si è rilevato che la frequenza di esofagite erosiva in pazienti non selezionati è aumentata giungendo nel 1994 all 8,6% (dal 2,3% nel 1981), mentre si è ridotta la frequenza del riscontro dell ulcera gastrica e duodenale 5. D altro canto, le inchieste effettuate nella popolazione generale risentono dell eterogeneità del campione e della modalità di ricerca. Utilizzando i due sintomi tipici della MRGE, cioè la pirosi ed il rigurgito, sono state condotte alcune inchieste epidemiologiche sulla popolazione generale, per lo più con la metodologia del questionario spedito per posta, da cui è risultato come questi sintomi siano riferiti frequentemente con una prevalenza variabile dal 5 al 4% a seconda delle casistiche e della frequenza con cui il sintomo si manifesta (occasionale, settimanale, quotidiano). Si calcola che nei Paesi occidentali i sintomi da reflusso siano presenti nel 7-8% della popolazione. Sono peraltro disponibili nel nostro Paese pochi dati riguardanti la tipologia dei pazienti che, emergendo dalla fase di autogestione o automedicazione, si rivolgono al medico di MG per sintomi riferibili a RGE. La conoscenza delle caratteristiche di questi pazienti, che si collocano in posizione intermedia tra la popolazione generale e la gastroenterologia specialistica, può essere utile per valutare l impatto con cui la MRGE giunge a contatto con il primo livello di assistenza sanitaria nel nostro Paese. Obiettivi Dal momento che il reflusso si manifesta con sintomi notevolmente specifici, si è ritenuto che una raccolta d informazioni sui pazienti che si rivolgono al medico di MG perché affetti da questi disturbi, potesse costituire un metodo utile per valutare sia la frequenza della malattia sia alcune caratteristiche cliniche e demografiche associate con le diverse manifestazioni. Il progetto ICEBERG (Indagine Clinico-Epidemiologica sulla Base Emersa del Reflusso Gastroesofageo) si è pertanto proposto di valutare, su un ampia casistica nazionale, il profilo dei pazienti con sintomatologia da RGE che si rivolgono al medico di MG. Particolare interesse è stato posto nella rilevazione del quadro clinico complessivo e degli eventuali sintomi o patologie associate, con l auspicio che le informazioni raccolte possano costituire un ausilio per una diagnosi clinica della MRGE. Metodologia È stato condotto uno studio epidemiologico osservazionale trasversale, che ha coinvolto un vasto numero di medici di MG (n.315) distribuiti su tutto il territorio nazionale. Ogni medico doveva analizzare un minimo di 3 pazienti adulti ( 18 anni) consecutivi giunti alla sua osservazione e che rispondevano al seguente requisito: presenza di sintomi tipici di RGE (pirosi e/o rigurgito) come motivo principale della richiesta di visita. La durata della fase osservazionale non doveva essere superiore ai 2 mesi. I dati venivano raccolti su apposita scheda predisposta in formato elettronico; tale scheda comprendeva informazioni anagrafiche e di carattere generale, informazioni sulla sintomatologia del paziente e sulla gestione diagnostica e terapeutica di base (figura 1). Il software di raccolta dati prevedeva il back-up dei dati su PC fisso e il trasferimento, in modalità criptata e protetta, via internet verso il database nazionale centralizzato.

3 F. Baldi, et al.: La malattia da reflusso gastroesofageo ed il medico di medicina generale 17 Iniziali Data visita - - Età (anni) Peso (kg) Altezza (cm) Sesso M F Residenza Area urbana Area rurale Professione Artigiano/commerciante Agricoltore Dirigente Impiegato Imprenditore Operaio Libero professionista Sportivo Altra professione Non in condizione professionale Abitudini di vita Fumo No sigarette/die > sigarette/die Sigari/Pipa Alcool Astemio Assunzione occasionale Assunzione abituale 4 g/die Assunzione abituale > 4 g/die Caffè/Tè No Assunzione occasionale Assunzione abituale Sintomatologia Sintomo principale Pirosi Rigurgito Pirosi e rigurgito (motivo della visita) È la prima volta che lo avverti? Sì No Se no, quando è stato il primo esordio? < 1 anno 1-3 anni > 3 anni Attualmente, da quanto tempo è iniziato (gg)? <15 gg 15-3 gg 1-2 mesi > 2 mesi Frequenza: ogni giorno 1-3 gg/settimana 4-7 gg/settimana < di 1 giorno/settimana Intensità: Lieve Moderata Grave Se prendi antiacidi, stai meglio? Sì No Altri sintomi Epigastralgie Disfagia Dolore retrosternale Eruttazioni Nausea Vomito Ripienezza post-prandiale Tosse stizzosa Crisi asmatiche EGDS negli ultimi 3 mesi? Sì No Se sì, è stata riscontrata esofagite (almeno un erosione)? Sì No Patologie associate Gastrointestinali: Calcolosi biliare Diverticolosi Colon irritabile Altre Extraintestinali: Cardiovascolari Respiratorie ORL Metaboliche Altre Terapie assunte nell ultimo mese Antiacidi Inibitori della pompa protonica Inibitori dei recettori H 2 dell istamina Procinetici Sucralfato Ca 2+ -antagonisti β 2-agonisti Nitroderivati Indagini proposte Nessuna Test empirico con Inibitore della pompa protonica Diagnosi strumentale EGDscopia phmetria Manometria Rx TD Ecografia addome Esami di laboratorio Figura 1. Scheda riassuntiva di raccolta dei dati nella fase epidemiologica osservazionale.

4 18 Recenti Progressi in Medicina, 95, 1, 4 Un sito internet interamente dedicato al progetto forniva il supporto necessario alla consultazione dei materiali dello studio e alla richiesta di sostegno tecnico e/o scientifico. Erano inoltre previste: un area di discussione per condividere on-line le diverse problematiche e un ulteriore assistenza tecnica linea telefonica ,8 Fumo Caffé/Tè Alcool Risultati % 3 33,2 Lo studio ha riguardato 1345 pazienti che giungevano al medico di MG, per sintomi tipici da reflusso (pirosi/rigurgito), distribuiti su tutto il territorio nazionale (tabella 1). Dall analisi delle caratteristiche demografiche (tabella 2) emerge un uguale rappresentazione dei due sessi, con età media molto simile (F= 52,5 aa. vs. M= 51, aa.). La maggior parte degli studi epidemiologici indica una prevalenza del sesso maschile nei pazienti con esofagite, mentre altri non riportano alcuna differenza. La MRGE tende ad aumentare con l età incrementando dopo i 4 anni. Ciò è probabilmente legato all aumento del tempo di reflusso nell anziano in confronto con i soggetti più giovani ed alla maggiore frequenza di patologie concomitanti in grado di peggiorare direttamente o indirettamente il danno anatomico (da FANS, da broncodilatatori, ecc.) 6,7. La valutazione del BMI (body mass index) nei nostri pazienti mette in evidenza l esistenza di sovrappeso in proporzione elevata (45%), avvalorando, così, l importanza dell obesità quale fattore di rischio per il reflusso. Il ruolo patogenetico del sovrappeso resta tuttora controverso 8, mentre il fumo ed il consumo di caffè, tè ed alcool sono considerati fattori scatenanti o aggravanti il RGE nella maggior parte degli studi condotti Nella nostra casistica prevalgono i pazienti non fumatori (66,8%), non si è riscontrato un eccessivo uso di alcool (solo il 19,9% dei pazienti era bevitore abituale) mentre più elevato (54,8%) è il numero di consumatori di caffè/tè (figura 2). Tabella 1. - Attività dei Centri partecipanti. Figura 2. Abitudini voluttuarie. 19,9 A conferma che la MRGE è una condizione clinica cronica spesso tendente alla recidiva, solo nel 28% dei nostri pazienti la sintomatologia si presentava per la prima volta, mentre nel 72% si trattava di una recidiva, con sintomi presenti da oltre 1 anno. In molti casi (61,5%) la richiesta di assistenza medica avveniva entro 1 mese dall esordio della sintomatologia. I pazienti al primo esordio si rivolgevano al medico di MG più tempestivamente, rispetto ai pazienti recidivi. Non emergeva alcuna differenza tra i due gruppi per quel che riguardava l intensità e la frequenza dei sintomi. In circa la metà dei casi, la frequenza dei sintomi era giornaliera, mentre nell 85% l intensità era definita come moderata-severa (figura 3). Verosimilmente, è soprattutto la frequenza dei sintomi ad indurre il paziente alla consultazione (figura 4). Prima di consultare il medico di MG, i pazienti sono ricorsi ad un automedicazione, rappresentata dagli antiacidi, con beneficio nel 74,7% dei casi, a testimonianza dell acidodipendenza dei sintomi e dell impatto negativo che gli stessi avevano sulla qualità di vita. Il miglioramento ottenuto con gli antiacidi era superiore nei recidivi. N. dei medici % N. dei pazienti % con invio dati Nord , ,9 Centro 87 27, ,3 Sud/Isole 89 28, ,8 Totale 315, 1345, ,4 Lieve Moderata Severa Tabella 2. - Caratteristiche dei pazienti. 4 % 3 N. % Età media 15,4 16,2 Maschi 695 (51,7) 51, Femmine 649 (48,3) 52,2 BMI: sottopeso/normopeso 55%; sovrappeso/obesità 45% Totale ,6 Figura 3. Intensità dei sintomi.

5 F. Baldi, et al.: La malattia da reflusso gastroesofageo ed il medico di medicina generale Quotidiano quanto riportato in altri studi, non vi erano differenze circa la frequenza e l intensità dei sintomi tra soggetti con esofagite e quelli negativi all esame endoscopico % 4 3 Figura 4. Frequenza dei sintomi. 1 v/sett <1 v/sett La MRGE si presenta al medico di MG come una malattia plurisintomatica. Oltre ai sintomi tipici, i pazienti hanno riportato una media di 3 sintomi associati, dalla cui analisi si è evidenziata una pressoché costante presenza (94,6%) di sintomi dispeptici (epigastralgie, eruttazioni, ripienezza post-prandiale, nausea e vomito) ed una elevata prevalenza (49,1%) di sintomi extraesofagei (tosse stizzosa, dolore retrosternale e crisi asmatiche) potenzialmente correlabili al reflusso. La tosse stizzosa era presente nel 17,5% dei pazienti ed il dolore retrosternale nel 38,7%, mentre le crisi asmatiche venivano riferite da una minoranza di casi (tabella 3). Tali dati avvalorano il noto ruolo del reflusso nella patogenesi delle manifestazioni ORL o pneumologiche ed in particolare in quelle della tosse cronica persistente 14,15. 5 Nella popolazione studiata, il 64,8% presentava una patologia gastrointestinale associata, il 7% una patologia extraintestinale ed il 52,9% le presentava entrambe (figure 5 e 6). In accordo con dati recentemente pubblicati 19, la patologia gastrointestinale più frequente risultava la sindrome dell intestino irritabile (28,4%), seguita dalla calcolosi biliare (%) e dalla diverticolosi (8,9%). Tra le patologie extraintestinali, l associazione più frequente è stata con le malattie cardiovascolari (26%), seguita dalle malattie metaboliche (11,6%) e respiratorie (,5%). L associazione con le patologie gastrointestinali prevaleva nelle donne, mentre quella con le patologie extraintestinali negli uomini. Tra i farmaci assunti nel mese precedente la visita, al primo posto troviamo gli antiacidi (63%), seguìti dagli inibitori della pompa protonica (IPP, 46,6%) e dai procinetici (35,3%). L uso degli IPP prevaleva nei pazienti con diagnosi pregressa (53,9%), rispetto a quelli al primo esordio (29,9%), mentre l impiego di antiacidi era pressocché uguale tra i due gruppi di pazienti % 15 28,4, 8,9 24,9 Intestino irritabile Calcolosi biliare Diverticolosi Altro 5 Tabella 3. - Altri sintomi riportati. Sintomo Presente nel Epigastralgie 69,7% Eruttazioni 59,9% Ripienezza post-prandiale 57,3% Nausea 25,1% Vomito 8,4% Disfalgia,6% Tosse stizzosa 17,5% Dolore retrosternale 38,7% Crisi asmatiche 4,2% Un esame endoscopico delle prime vie digestive era stato eseguito negli ultimi tre mesi dal 3% dei pazienti, ed in particolare in quelli con storia pregressa (su un totale di 37 EGDS, l 81% era eseguito nei recidivi rispetto al 19% nei pazienti al primo esordio) e dei soggetti con età più avanzata (più del 7% dei pazienti aveva un età superiore a 43 anni). L esofagite è stata riscontrata nel 76,7% dei casi (n=283/369, 1 risultato non disponibile); tra quest ultimi, il sesso maschile era più numeroso (M=54,8%, F=45,2%) e gran parte presentava una storia pregressa di malattia (dei 283 pazienti con esofagite, solo il % riferiva i sintomi per la prima volta). In accordo a Figura 5. Frequenza di associazione con altre patologie gastrointestinali % , 11,6,5 7, 3,4 Cardiovasc. Metaboliche Respiratorie ORL Altro Figura 6. Frequenza di associazione con altre patologie extraintestinali.

6 Recenti Progressi in Medicina, 95, 1, 4 La presenza quasi costante di sintomi dispeptici giustifica l impiego di farmaci procinetici, mentre i farmaci che potenzialmente possono favorire il reflusso (Ca 2+ - antagonisti, nitroderivati, β 2-agonisti) venivano assunti da una minoranza di pazienti. Nell iter diagnostico, il medico di MG prescriveva indagini strumentali in circa la metà dei pazienti (54%). L indagine strumentale era rappresentata nel 46,6% dei casi dall EGDS, mentre era sporadica la richiesta di altre indagini morfo-funzionali (RX TD, ph-metria esofagea, manometria esofagea). Sarebbe interessante indagare sulle motivazioni che hanno spinto il medico di MG a richiedere un numero così elevato di esami endoscopici. La scelta non è risultata dipendere dall età del paziente, dall intensità dei sintomi, dall avere eseguito un controllo endoscopico negli ultimi 3 mesi e neppure dalla data di esordio dei sintomi (pregressi vs. nuovi). Il test empirico con IPP veniva impiegato in un terzo dei casi (27,7%), prevalentemente nei pazienti con nuova diagnosi; esso, inoltre, veniva prescritto per lo più nei pazienti per i quali non era disponibile o non veniva richiesta l EGDS od in quelli che non avevano già assunto IPP. Il test con IPP veniva, dunque, impiegato in maniera corretta, anche se il suo uso non era molto diffuso. L ultima analisi ha riguardato l appropriatezza della richiesta di EGDS, utilizzando come riferimento le linee-guida pubblicate sulla MRGE (tabella 4). Se ne deduce che l esame endoscopico veniva richiesto in maniera corretta in circa la metà dei casi (48,2%). Tale percentuale aumenta se si considerano anche gli esami endoscopici eseguiti nei tre mesi precedenti la visita (65,5%), ma si evince comunque la necessità di maggior informazione sull impiego delle metodiche diagnostiche. Tabella 4. - Linee-guida per la gestione dei pazienti con MRGE. Indicazioni all endoscopia. Pazienti con sintomi tipici, ma associati a sintomi di allarme (disfagia, anemizzazione, calo ponderale) Pazienti con sintomi atipici, dopo valutazione specialistica Pazienti con sintomi tipici persistenti durante il trattamento Pazienti con sintomi ed età >45 anni o con sintomi di lunga durata mai investigati Conclusioni Da questa inchiesta nazionale, che ha consentito di raccogliere un campione di pazienti discretamente numeroso, emergono dati in parte già noti e sovrapponibili a quelli di precedenti studi epidemiologici, ma anche informazioni finora inedite (nel nostro Paese). Il numero medio settimanale di visite effettuate nel periodo di reclutamento è stato fornito solo da una parte dei medici che hanno partecipato all inchiesta (n= 127/315); da esso si ricava un dato di prevalenza del 2,8% sul totale delle visite effettuate. Esso rappresenta la quota di pazienti con sintomi da RGE che giungono al primo livello assistenziale. Anche se grossolano, tale dato consente di completare la valutazione dell impatto socio-sanitario della MRGE. Si conferma l elevata associazione con i sintomi dispeptici, mentre più interessante è la presenza di sintomi extraesofagei correlabili al reflusso. L associazione più frequente tra le patologie extraintestinali è quella con le malattie cardiovascolari, tuttavia la percentuale di pazienti che assumono farmaci che favoriscono il reflusso (Ca 2+ - antagonisti, nitroderivati) è bassa. L associazione frequente con il colon irritabile si potrebbe forse spiegare con una condizione di iperalgesia viscerale in questi pazienti. La presenza di disfagia sembra elevata. Probabilmente, però, la domanda è stata mal posta; in tal caso, infatti, la richiesta di endoscopie sarebbe giustificata, ma, nello stesso tempo, non c è stata richiesta di esame radiologico o di manometria esofagea. Il medico di MG tratta probabilmente le forme più lievi di malattia. I sintomi erano di intensità prevalentemente moderata e forse, più della severità, è stata la loro frequenza a spingere il paziente al consulto medico. Pur trattandosi di una popolazione selezionata, il riscontro di esofagite è elevato. Ciò può dipendere da una sovrastima da parte dell endoscopista, sovrastima che ha indotto ad includere anche casi definiti come esofagite lieve (iperemia, ecc.). Quantunque in presenza di sintomi tipici che consentono di fare diagnosi, la richiesta di esami endoscopici permane elevata, mentre nei confronti del test empirico con IPP il medico di MG ha tuttora alcune riserve, in quanto non ne possiede piena padronanza ai fini diagnostici. Concludendo: sembra esservi ancora bisogno di maggior informazione ed educazione sull impiego delle metodiche diagnostiche. Bibliografia 1. Epidemiologie und spontanverlauf der Reflukrankheit. In: Blum AL, Siewert JR, editors. Gastroesophageale Reflux Krankheit: Konservative und Operative Therapie. 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7 F. Baldi, et al.: La malattia da reflusso gastroesofageo ed il medico di medicina generale Heading RC. Epidemiology of oesophageal reflux disease. Scand J Gastroenterol 1989; 24 (suppl 168): Richter JE, Bradley LA, et al. Normal 24-hour ambulatory oesophageal pk values: influence of study centre, pk elettrode, age and gender. Dig Dis Sci 1992; 37: Locke GR 3 rd, Talley NJ, et al. Risk factors associated with symptoms of gastroesophageal reflux. Am J Med 1999; 6 (6): Stanciu C, Bennett JR. Smoking and gastroesophageal reflux. BMJ 1972; 3: Pandolfino JE, Karilas PS. Smoking and gastroesophageal reflux disease. Eur J Gastroenterol Hepatol ; 12: Smit CF, Copper M, et al. Effect of cigarette smoking on gastropharingeal and gastroesophageal reflux. Rhinol Laryngol 1; 1: Nebel OT, Fornes MF, Castell DO. Symptomatic gastro-oesophageal reflux: incidence and precipitating factors. Dig Dis Sci 1976; 21: Bujanda L. The effects of alcohol consumption upon the gastrointestinal tract. Am J Gastroenterol ; 95: Irwin RS, Corrao WM, Pratter MR. Chronic persistent cough in the adult: the spectrum and frequency of causes and successful outcome of specific herapy. Am Rev Respir Dis 1998; 123: Ness J, Sontag S, et al. Prevalence of gastroesophageal reflux (GER) in consecutive patients with hoarseness. Gastroenterology 1992; 2: A Richter JE. Gastroesophageal reflux disease in the older patient: presentation, treatment and complications. Am J Gastroenterol ; 95: Avidan B, Sonnenberg A, et al. Risk factors for erosive reflux esophagitis: a case control study. Am J Gastroenterol 1; 96: Avidan B, Sonnenberg A, et al. There are no reliable symptoms for erosive oesophagitis and Barrett s oesophagus: endoscopic diagnosis is still essential. Aliment Pharmacol Ther 2; 16: Pimentel M, Rossi F, et al. Increased prevalence of irritable bowel syndrome in patients with gastroesophageal reflux. J Clin Gastroenterol 2; 34: Baldi F, Crotta S, Penagini R. Guidelines for the diagnostic and therapeutic management of patients with gastro-oesophageal reflux disease. Ital J Gastroenterol Hepatol 1998; 3: Indirizzo per la corrispondenza: Dott. Fabio Baldi Policlinico S. Orsola-Malpighi Servizio di Gastroenterologia, Nuove Patologie Via Massarenti, Bologna