PATOGENESI DIABETE DI TIPO II

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Gennara Santini
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1 PATOGENESI DIABETE DI TIPO II Disordine derivante da sovrapposizione di diversi difetti genetici e polimorfismi che portano a: 3 3 ALTERATA AZIONE DELL INSULINA ALTERATA SECREZIONE DELLA STESSA Si parla di RESISTENZA ALL INSULINA 1. NESSUNA CORRELAZIONE CON MECCANISMI AUTOIMMUNI 2. FAMILIARITA ANCORA PIU IMPORTANTE CHE NEL DIABETE DI TIPO I Caratterizzato da: A) ALTERATA RISPOSTA TISSUTALE ALL INSULINA per: DIMINUZIONE DEI RECETTORI SULLE CELLULE BERSAGLIO DIFETTI POST-RECETTORIALI (malfunzionamento o < sintesi proteine di trasporto) B) DISREGOLAZIONE DELLA SECREZIONE SENZA PERDITA DI CELLULE β

FAMILIARITA ANCORA PIU IMPORTANTE CHE NEL DIABETE DI TIPO I Caratterizzato da: A) ALTERATA RISPOSTA TISSUTALE ALL INSULINA per: DIMINUZIONE DEI

2 PATOGENESI DIABETE DI TIPO III AUTOSOMICO DOMINANTE Classificazione difficile per circa 5% dei diabetici DIFETTO NELLA SECREAZIONE DELL INSULINA SENZA PERDITA DI CELLULE β Insorgenza intorno 25 anni, no anti-gad, no resistenza all'insulina 4 DIFETTI GENETICI 3 MODY 1 Fattore HNF4α (regola HNF1α) 3 MODY 2 Glucoso chinasi 3 MODY 3 Fattore HNF1α transattiva gene per l insulina 3 MODY 4 mutazioni puntiformi nel DNA MTC

anti-gad, no resistenza all'insulina 4 DIFETTI GENETICI 3 MODY 1 Fattore HNF4α (regola HNF1α) 3 MODY 2

3 SINTOMATOLOGIA DELLE TRE P POLIURIA > quantità di urine POLIFAGIA > sensazione di fame POLIDIPSIA > sensazione di sete ASTENIA DIMAGRIMENTO ALTERAZIONI METABOLICHE IPERGLICEMIA: Glucosio epatico 1) minor utilizzo periferico 2) maggior produzione livello epatico da GLICOGENO da LIPIDI e PROTIDI GLUCONEOGENESI PREVALE NEI DIABETICI (> attività enzimi= ossaloacetico transaminasi) riversato in circolo ULTERIORE GLICEMIA soglia renale GLICOSURIA

periferico 2) maggior produzione livello epatico da GLICOGENO da LIPIDI e PROTIDI GLUCONEOGENESI PREVALE NEI

4 GLICOSURIA problemi osmotici POLIURIA POLIDIPSIA Soggetto FAME GLICIDI POLIFAGIA DIMAGRIMENTO METABOLISMO LIPIDICO INSULINA Sintesi TG fegato Accumulo in adipociti Lipolisi in adipociti in carenza INSULINA Immissione in circolo NEFA (> nei diabetici) Immissione in circolo TG FEGATO STEATOSI da aumentato apporto + diminuita sintesi proteica

Lipolisi in adipociti in carenza INSULINA Immissione in circolo NEFA (> nei

5 NEL FEGATO AUMENTATO APPORTO ACIDI GRASSI determina produzione CORPI CHETONICI acetoacetone β idrossibutirrato acetone (alito) CHETOSI DIABETICA METABOLISMO PROTEICO PROGRESSIVA PERDITA PROTEINE NEGATIVIZZAZIONE BILANCIO AZOTATO DIMAGRIMENTO IPOTROFIA MUSCOLARE ADINAMIA aa + utilizzo per gluconeogenesi < sintesi per squilibrio energetico COLESTEROLO > sintesi IPERCOLESTEROLEMIA ATEROSCLEROSI DIABETICA

NEGATIVIZZAZIONE BILANCIO AZOTATO DIMAGRIMENTO IPOTROFIA MUSCOLARE ADINAMIA aa + utilizzo per

6 COMPLICANZE CRONICHE Η GLICOSILAZIONE NON ENZIMATICA DELLE PROTEINE SU GRUPPI AMINICI Generalmente REVERSIBILE (basi di Shiff) Su COLLAGENE E PROTEINE A LUNGA EMIVITA DEI TESSUTI INTERSTIZIALI E PARETI DEI VASI Riarrangiamenti stabili PRODOTTI FINALI IRREVERSIBILI DI GLICOSILAZIONE AVANZATA (AGE) Conseguenze: ritardato efflusso LDL dalle pareti dei vasi in rene proteine plasmatiche + AGE ISPESSIMENTO MEMBRANA BASALE MICROANGIOPATIA < proteolisi AGE + recettori su deposizione ENDOTELIO MONOCITI/MACROFAGI CELLULE MESANGIO

IRREVERSIBILI DI GLICOSILAZIONE AVANZATA (AGE) Conseguenze: ritardato efflusso LDL dalle pareti dei vasi in rene proteine

7 MIGRAZIONE MONOCITI RILASCIO CITOCHINE > PERMEABILITA VASALE > SINTESI MATRICE EXTRACELLULARE (fibroblasti, cellule muscolari) IPOTESI DANNO BIOCHIMICO PER RETINA, RENI, NERVI PERIFERICI Aldoso reduttasi Glucosio + NADPH + H + Sorbitolo + NADP Sorbitolo + NAD Fruttosio + NADH + H + ACCUMULO INTRACELLULARE AUMENTO GRADIENTE OSMOTICO ACCUMULO H 2 O INTRACELLULARE LISI Gli inibitori della aldoso reduttasi diminuiscono cataratta

reduttasi Glucosio + NADPH + H + Sorbitolo + NADP Sorbitolo + NAD Fruttosio + NADH + H + ACCUMULO

8 MACROANGIOPATIA ESTENSIONE E GRAVITA ATEROSCLEROSI FREQUENZA INFARTO MIOCARDIO, CEREBRALE COMPROMISSIONE VASCOLARIZZAZIONE ARTI INFERIORI (claudicatio intermittens) ULCERE E GANGRENA MICROANGIOPATIA ARTERIOLE E CAPILLARI (per ispessimento membrana basale) Alterata perfusione tissutale Alterata guarigione ferite ULCERAZIONI PIEDI (PIEDE DIABETICO)

ULCERE E GANGRENA MICROANGIOPATIA ARTERIOLE E CAPILLARI (per ispessimento membrana

9 EVENTI DOVUTI A: DISLIPIDEMIA ( SINTESI COLESTEROLO; TRIGLICERDI IN CIRCOLO) INTRAPPOLAMENTO LDL (DA AGE) AUMENTATA SINTESI TxA2 E DIMINUITA SINTESI PROSTACICLINE AUMENTATA ADESIVITA PIASTRINE NEFROPATIA 30-40% DIABETICI I < % DIABETICI II INSUFFICIENZA RENALE 2 a CAUSA DI MORTE ALTERAZIONI ISPESSIMENTO MEMBRANA BASALE CAPILLARI (reperto precoce) GLOMERULO SCLEROSI DIFFUSA (ν dopo 10 anni) Aumento matrice mesangiale Proliferazione cellule del mesangio Ispessimento membrana basale SINDROME NEFROSICA

INSUFFICIENZA RENALE 2 a CAUSA DI MORTE ALTERAZIONI ISPESSIMENTO MEMBRANA BASALE CAPILLARI (reperto precoce) GLOMERULO

10 GLOMERULO SCLEROSI NODULARE (10-35%) Malattia di Kimmelstiel-Wilson Depositi ovali, materiale simile alla matrice nell asse mesangiale Anse capillari alla periferia ISCHEMIA TUBULARE, FIBROSI INTERSTIZIALE ARTERIOLOSCLEROSI IALINA Sia per arteriola afferente che efferente PIELONEFRITI Forma acuta e cronica Forma particolare acuta PAPILLITE NECROTIZZANTE

ISCHEMIA TUBULARE, FIBROSI INTERSTIZIALE ARTERIOLOSCLEROSI IALINA Sia per arteriola

11 RETINOPATIA 60% DEI DIABETICI PRINCIPALE CAUSA DI CECITA NON PROLIFERATIVA ISPESSIMENTO MEMBRANA BASALE DEGENERAZIONE PERICITI MICROANEURISMI CAPILLARI + AUMENTO PERMEABILITA PROLIFERATIVA NEOVASCOLARIZZAZIONE FIBROPLASIA NEOVASCOLARIZZAZIONE per ISCHEMIA E IPOSSIA RETINA VASI NON BEN FORMATI SENZA SOSTEGNO per movimento vitreo EMORRAGIE

AUMENTO PERMEABILITA PROLIFERATIVA NEOVASCOLARIZZAZIONE FIBROPLASIA

12 FIBROPLASIA TRAZIONE SULLA RETINA DISTACCO SISTEMA NERVOSO NERVI PERIFERICI assoni, guaine mieliniche, cellule di Schwann alterazioni in SENSAZIONE DOLORE SENSAZIONI ANOMALE ESTREMITA (ulcerazioni) NERVI AUTONOMI ALTERATA MOTILITA INTESTINALE ALTERATA MOTILITA VESCICALE (ipotonia) INFEZIONI

SENSAZIONE DOLORE SENSAZIONI ANOMALE ESTREMITA (ulcerazioni) NERVI

13 SISTEMA IMMUNITARIO COMPROMISSIONE DELLA FUNZIONALITA LINFOCITARIA Prima del trattamento con insulina: TUBERCOLOSI INFEZIONI PURULENTE Ora: Infezioni vie urinarie, pielonefriti DISFUNZIONI SESSUALI Riduzione libido Deficit erezione, eiaculazione CAUSE: microangiopatia neuropatia

Ora: Infezioni vie urinarie, pielonefriti DISFUNZIONI SESSUALI

14 PIEDE DIABETICO ASSOCIAZIONE DI ALTERAZIONI VASCOLARI + ALTERAZIONI NEUROLOGICHE + ALTERAZIONI OSTEOARTICOLARI PREDISPOSIZIONE ALLE LESIONI (piccole lesioni gangrena) Η Η Η Η < trofismo cute, muscoli, apparato osteoarticolare infezioni osteoporosi, osteonecrosi parestesie, anestesie, ulcerazioni neurogene CLASSICA DEFORMAZIONE PIEDI: DISORGANIZZAZIONE OSSEA PER RIPETUTI TRAUMATISMI SU PIEDE INSENSIBILE

muscoli, apparato osteoarticolare infezioni osteoporosi, osteonecrosi parestesie, anestesie,

15 ACIDOSI DIABETICA E COMA DIABETICO PRODUZIONE CORPI CHETONICI DIMINUZIONE ph SANGUE Ripercussioni su liquidi intracellulari: ingresso ioni H + uscita K + IN CIRCOLO: iperpotassiemia tossica per MIOCARDIO ALTERAZIONI EQUILIBRIO ACIDO/BASI ECCESSO PRODUZIONE CO 2 tentativo di risposta: IPERVENTILAZIONE Efficace ACIDOSI COMPENSATA INEFFICACE ACIDOSI SCOMPENSATA COMA ACIDOSICO

iperpotassiemia tossica per MIOCARDIO ALTERAZIONI EQUILIBRIO ACIDO/BASI ECCESSO PRODUZIONE CO

16 COMA IPOGLICEMICO ECCESSIVA SOMMINISTRAZIONE INSULINA ALTERATA RISPOSTA SOFFERENZA DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE PER CARENZA GLUCOSIO confusione mentale amnesia convulsioni coma COMA IPEROSMOLARE IPERGLICEMIA ELEVATISSIMA 1000 mg/dl OSMOLARITA > 20% PER INTENSA E PROLUNGATA DIURESI COLPISCE: SOGGETTI ANZIANI DIABETE II PER DISIDRATAZIONE (poliuria + diarrea, vomito)

COMA IPEROSMOLARE IPERGLICEMIA ELEVATISSIMA 1000 mg/dl OSMOLARITA > 20% PER INTENSA E

17 DIABETE GRAVIDICO Condizione di STRESS su METABOLISMO GLIDICIDO In soggetto PREDISPOSTO MALATO SANO RENDE CONCLAMATA LA PATOLOGIA PEGGIORA CONDIZIONE CONDIZIONE REVERSIBILE INFLUENZA NEGATIVA DOVUTA A: FATTORI ORMONALI RILASCIO ORMONI CONTROINSULARI (estrogeni, progesterone, lattogeno placentare) DISTRUZIONE PLACENTALE INSULINA FATTORI LEGATI ALLA CRESCITA DEL FETO PASSAGGIO NUTRIENTI AL FETO = CONDIZIONI SIMILI A DIGIUNO PROLUNGATO RIDOTTA TOLLERANZA AI CARBOIDRATI

CONTROINSULARI (estrogeni, progesterone, lattogeno placentare) DISTRUZIONE PLACENTALE INSULINA FATTORI LEGATI ALLA

18 COMPLICANZE MATERNE Ξ Ξ Ξ Ξ Ξ FREQUENZA DELLE INFEZIONI (tratto urinario) Pre-eclampsia, eclampsia, gestosi (ipertensione, proteinuria, edema, coagulopatia, convulsioni) ALTERAZIONI A LIVELLO TUBULI RENALI MINACCIA PARTO PREMATURO PARTO CESAREO RISCHIO EMORRAGIE POST-PARTUM FATTORE DETERMINANTE: IPERGLICEMIA MATERNA INTERFERISCE CON CRESCITA ORGANOGENESI

ALTERAZIONI A LIVELLO TUBULI RENALI MINACCIA PARTO PREMATURO PARTO CESAREO RISCHIO

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