HOW TO MAKE: idratazione per la prevenzione della

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1 HOW TO MAKE: idratazione per la prevenzione della nefropatia da mezzo di contrasto. Mautone Alessandro, Rainer Oberhollenzer Ospedale Regionale di Bolzano ABSTRACT The hydration is unanimously the corner stone for the contrast-induced nephropathy prophylaxis, but it is not clear -at the moment- what is the best way of administration. The oral hydration is very important, but it is not always possible particularly in the urgent or emergent procedures. The intravenous hydration must be performed with an isotonic NaCl solution and not using a hypotonic NaCl solution. The best hydration schema contemplates a long intravenously fluid administration both before and after the contrast-media administration. The infusion s velocity depends on the EF or on the haemodynamic situation. The NaHCO3 brief administration should be a very good solution for the urgent procedures. INTRODUZIONE La nefropatia da mezzo di contrasto (Contrast Induced nephropathy - CIN) è una forma iatrogena d insufficienza renale (1, 2), che nella maggior parte dei casi è reversibile (3). I pazienti che sviluppano la CIN presentano più complicanze, una mortalità sia a medio che lungo termine più elevata (4, 5, 6) con il conseguente aumento della lunghezza del ricovero (2) ed il relativo aumento dei costi complessivi (7). La definizione di CIN più utilizzata in letteratura consiste nell aumento di almeno il 25% o dello 0,5 mg della creatinina sierica (CRE) basale entro ore dalla somministrazione del mezzo di contrasto (MdC) (8). Altre definizioni di CIN prevedono un calo

2 del 25% (9) o del 50% (10) della velocità di filtrazione glomerulare (egfr); più recentemente la CIN è stata definita come la riduzione dell egfr a meno di 60 ml/min/1,73 mq partendo da valori superiori a 90 ml/min/1,73 mq (11). La fisiopatologia della CIN è complessa e poco chiara (3, 4, 8). L incidenza della CIN nella popolazione generale è bassa ma può crescere notevolmente (oltre il 50%) fra pazienti ad alto rischio (4), dei quali si accennerà più avanti. Poiché non esiste una specifica terapia della CIN, la profilassi della CIN assume un ruolo fondamentale (3), per il quale l idratazione risulta essere fondamentale (12) così come la sospensione dei farmaci nefrotossici, come per esempio la metformina (13). Lo scopo di questa breve analisi è quello di fornire alcuni orientamenti pratici circa l idratazione per la profilassi della CIN, rispondendo ad alcune domande che ci si può porre nella quotidiana pratica clinica. COME VALUTARE LA FUNZIONALITÀ RENALE? Il primo step della prevenzione della CIN è la determinazione della funzionalità renale. Tradizionalmente la funzionalità renale viene valutata con la CRE, la quale non è però il miglior parametro (14). Si può utilizzare la egfr con la formula MDRD oppure la clearance della CRE (clcre Figura 1) con la formula di Cockcroft-Gault (14). È stato, infatti, dimostrato che circa il 40% dei pazienti con valori di CRE normali presentano un valore di egfr patologico (15). In particolare la egfr sembra essere più sensibile della clcre nell identificazione della funzionalità renale (15), anche fra i pazienti diabetici (14). È pertanto consigliabile preferire la egfr alla semplice CRE per valutare al meglio la funzionalità renale (14). A CHI VALUTARE FUNZIONALITÀ RENALE? La funzionalità renale deve essere valutata a tutti i pazienti prima della somministrazione del MdC (15).

3 COME IDENTIFICARE I PAZIENTI A RISCHIO DI CIN, OVVERO A CHI SOMMINISTRARE LA PROFILASSI DELLA CIN? È fondamentale identificare i pazienti a rischio di CIN (15). I pazienti più esposti a questa complicanza sono quelli con una pre-esistente insufficienza renale (1, 16), diabete (1, 17) od uno stato di iperglicemia (18). La letteratura ha identificato dei veri e propri fattori di rischio (sia clinici che strumentali) che hanno permesso di elaborare degli score system per valutare il grado di rischio di CIN. Alcuni di questi score utilizzano parametri clinici e strumentali noti prima ed altri disponibili solamente dopo la procedura, come per esempio il volume del MdC (19, 20). Al contrario il risk-score elaborato da Brown et Al. (1) e quello recentissimo proposto da Maioli et Al. (21) utilizzano solamente parametri clinici pre-procedurali, cosa che risulta utile nella valutazione pre-procedurale del rischio di CIN. È intuitivo che più sono i fattori di rischio e più alto risulterà lo score, con un maggior rischio di CIN. La tabella 1 confronta questi score system. Dalla stessa tabella 1 si evince che, nonostante tutto, il CRE è in ogni caso il parametro più utilizzato per valutare la funzionalità renale ed i suoi stessi valori considerati critici sono abbastanza uniformi: è considerata a rischio una CRE > 1,3 mg/dl (1). Un valore di egfr < 60 ml/min/1,73 mq è diffusamente considerato un fattore di rischio per la CIN (14, 19). COSA USARE PER LA PROFILASSI DELLA CIN? L idratazione è il punto fondamentale per la prevenzione della CIN (22), ma nonostante ciò manca un unanime consenso circa le modalità con cui idratare il paziente (3, 23). Oltre ad essere efficace l idratazione è a basso costo (13). Vi sono varie modalità d idratazione. Idratazione per os L idratazione per os deve essere incoraggiata sia prima che dopo la procedura (24). Il concetto di nothing per os (NPO) deve essere applicato solamente entro le 3 h prima della procedura (13).

4 Idratazione ev con NaCl 0,9% E stato dimostrato che l idratazione ev con soluzione fisiologica è migliore della somministrazione di soluzione ipotonica NaCl 0,45% (22, 25). I pazienti a rischio devono essere idratati per via endovenosa (26), così come nelle procedure urgenti (22). È possibile utilizzare anche l idratazione mista (per os ed ev) che si è dimostrata efficace nel prevenire la CIN, anche in caso di PCI (22). Recentemente è stato segnalato che in pazienti diabetici, l idratazione per os e quella ev sono egualmente efficaci in procedure non urgenti (27). Importante segnalare che sia l idratazione ev che quella per os non causa alterazioni del pattern elettrolitico (27). Idratazione ev con Bicarbonato di sodio (NaHCO3). Nel 2004 Merten et Al. (28) hanno proposto per primi uno schema d idratazione isotonica con bicarbonato di sodio: questa modalità di somministrazione prevede un bolo 1 ora prima della somministrazione del MdC seguita da un infusione di mantenimento per 6 h. La preparazione, però, di questa soluzione isotonica di bicarbonato è macchinosa e richiede l uso di una soluzione glucosata al 5% quale solvente, cosa che può essere problematica in pazienti diabetici (particolarmente se con uno scadente controllo metabolico). Non tutti gli autori sono concordi nel sostenere i vantaggi del bicarbonato (29, 30) e secondo il CIN consensus panel, il bicarbonato non dovrebbe sostituire di routine la soluzione fisiologica (25). È stato segnalato che il bicarbonato sarebbe superiore alla soluzione fisiologica circa la profilassi della CIN, in caso di sindrome coronaria acuta in associazione ad insufficienza renale cronica (7 vs 35%) (31). Recentemente è stato proposto un semplice bolo di bicarbonato di 20 meq 5 min prima della somministrazione del MdC (32). Questa brief administration sembra essere più efficace del protocollo di Merten et Al (28) nel prevenire la CIN (33, 34). Il bolo di bicarbonato 5 min prima della procedura potrebbe essere ideale nelle situazioni d emergenza (34). Alcuni autori hanno evidenziato che la somministrazione del bicarbonato sembra particolarmente efficace in associazione con la N- Acetilcisteina (35), sia per os (36) che ev (37), particolarmente nelle situazioni d emergenza (35). Idratazione con Glucosata

5 Pochi lavori hanno utilizzato una soluzione glucosata al 5% per via intra-arteriosa, subito prima della procedura: questa somministrazione sarebbe stata efficace nel ridurre l incidenza di CIN in pazienti con ClCRE < 60 ml /min (4, 38). PERCHÉ L IDRATAZIONE? Il meccanismo d azione dell idratazione per os o con NaCl 0,9% nel prevenire la CIN non è chiaro (22, 39). Sono state formulate numerose ipotesi, ma quella sicuramente più semplice ed immediata è la prevenzione o il trattamento della disidratazione, che è un fattore predisponente per la CIN (5, 22, 24, 29, 39). È noto poi l effetto favorente la CIN dell uso dei diuretici (40), particolarmente fra i pazienti diabetici (41). Il meccanismo dell effetto protettivo del bicarbonato è più intuibile: esso agisce, infatti, inattivando i radicali liberi che si formano con la somministrazione di MdC e riducendo l acidità della midollare renale (23, 28). COME IDRATARE. Per quanto l idratazione costituisce sicuramente la pietra angolare della profilassi della CIN, non è ancora chiaro con che cosa e come idratare i pazienti (3, 23). La Letteratura propone diverse modalità di idratazione che sono riassunte nella Tabella 2. Circa la fattibilià, la sicurezza e l efficacia dell idratazione per os, si è già accennato (13, 24). L idratazione per os deve essere incoraggiata sia prima che dopo la procedura (24). E stato proposto una carico orale di acqua di 1 l nelle 10 ore che procedono la procedura (42) oppure un carico di 500 ml di acqua prima, seguita da 2500 ml nelle 24 h successive (43). Importante è rispettare il tempo di svuotamento gastrico, per cui non deve essere assunto nulla per os (NPO) nelle 3 h precedenti la procedura (13). Una proposta operativa potrebbe essere quella di applicare il NPO dalle 5 del mattino, se la procedura può essere pianificata alcune ore dopo (13). In caso di funzione renale conservata (cl CRE > 60 ml/min) l idratazione può essere eseguita solamente per os con un volume di 100 ml/h di acqua da assumersi 4 24 h dopo la procedura (21). L idratazione mista

6 (per os ed ev) è efficace nel prevenire la CIN (22). È ovvio che in caso di procedura urgente, l idratazione per os è impossibile da praticare; è stato per altro sottolineato che i pazienti a rischio devono essere idratati ev (26). Questa non deve essere eseguita con soluzione ipotonica (es NaCl 0,45%) bensì con soluzione isotonica di NaCl 0,9% (22, 25). Lo schema di idratazione ev con NaCl 0,9% più frequentemente riportato prevede una velocità di infusione di 1 1,5 ml/kg/h se la situazione emodinamica è stabile (EF > 45% o NYHA 1-2) (22, 25, 26, 43, 44). In caso di disfunzione ventricolare sx nota (EF < 45%) o clinicamente manifesta (NYHA 3 o 4) la velocità di infusione viene ridotta a 0,5 ml/kg/h (22, 25, 26, 43, 44). L infusione con NaCl 0,9% deve essere prolungata: ideale sarebbe iniziarla 12 h prima della procedura e terminarla 6 24 h dopo (25). Per pazienti non ricoverati (prestazione ambulatoriale o day-hospital), l idratazione così prolungata risulta difficoltosa, per cui bisogna considerare l idratazione mista (22): l infusione ev di NaCl 0,9% deve iniziare 3 h prima e terminare 12 h dopo la somministrazione del MdC (25). Stacul et Al. (25) sottoline poi che l idratazione postprocedurale è probabilmente più importante di quella preprocedurale. La somministrazione di boli di NaCl 0,9% durante la procedura è meno efficace nel prevenire la CIN rispetto all infusione prolungata (14); l infusione pre- postprocedurale di circa 2000 ml di NaCl 0,9% è risultata infatti più nefroprotettiva di un bolo intraprocedurale di 300 di NaCl 0,9% (25). In caso di urgenza sono stati proposti vari schemi di idratazione ad alti volumi, sempre con NaCl 0,9%, come riportato nella Tabella 2 (45, 46). È stata anche proposta la somministrazione intraarteriosa di 1000 ml di soluzione glucosata al 5% in 5 minuti, che si sarebbe dimostrata efficace nella prevenzione della CIN in pazienti con compromissione renale (4, 38). La somministrazione di alti volumi di NaCl può rendere il paziente instabile emodinamicamente, particolarmente se è già presente una disfunzione ventricolare sx, magari misconosciuta. Risulta quindi fondamentale il monitoraggio della diuresi: ideale mantenere una diuresi oraria di almeno 150 mh / h (47, 48); la rilevazione di oliguria o di un flusso urinario inferiore a 150 ml / h è associata ad un elevato rischio di CIN (26, 49). La diuresi non deve essere forzata con diuretici, se non in caso di scompenso

7 cardiaco franco (13, 24, 26), che se grave richiede un monitoraggio invasivo (50). L idratazione può causare un anemia da diluizione (51). Il controllo post-procedurale (o post-idratazione) della CRE è importante non solo per identificare la CIN; la mancata riduzione della CRE post-idratazione può essere la spia di una ridotta riserva funzionale renale o di una insufficiente idratazione (21). Il bolo di 20 meq di bicarbonato 5 min prima dell esposizione al MdC (32) potrebbe essere ustao in urgenza (35). A nostra conoscenza, non vi sono studi che hanno associato l idratazione con NaCl 0,9% con il bolo di bicarbonato. DISCUSSIONE La CIN ha un importante impatto clinico con aumento di mortalità, complicanze, durata della degenza e quindi dei costi (2, 4, 5, 6, 7). L identificazione dei pazienti a rischio risulta quindi fondamentale (15). La letteratura è concorde nell identificare l idratazione quale punto fondamentale della profilassi della CIN (12) anche se non vi sono schemi univocamente accettati (3, 23). In caso di procedure programmate l idratazione per os è importante (13, 24) tendendo presente di interromperla 3 h prima della somministrazione del MdC (13) in modo da poter eventualmente gestire le possibili per quanto rare- complicanze durante la procedura. In caso di pazienti a rischio, l idratazione deve essere aggressiva, per cui si può considerare la somministrazione sia ev che per os di liquidi (22). In caso di urgenza, la profilassi della CIN è più difficoltosa, poiché l idratazione ev da iniziarsi ore prima della somministrazione del MdC non è generalmente praticabile. In questi casi l uso del bolo di bicarbonato di sodio sembra vantaggioso, anche poiché si potrebbe associare eventualmente all idratazione post-procedurale con NaCl 0,9%, anche se non vi sono evidenze. CONCLUSIONI Nonostante l idratazione sia fondamentale per prevenire la CIN, non è ancora chiaro come preparare il paziente prima dell uso del MdC: l idratazione per os è importante ma non sempre

8 praticabile. L idratazione ev deve essere effettuata con NaCl 0,9 % e non con soluzione ipotonica, deve essere prolungata sia prima che dopo la procedura e la velocità di infusione stabilita in base alla situazione emodinamica clinico-strumentale. L uso del bolo di bicarbonato di sodio potrebbe essere una valida soluzione in caso di urgenza.

9 Figura 1: formula egfr (MDRD)

10 Parametri (riferimento) Mehran (19) Gahani (20) Brown (1) Maioli (21) Età > > 80 > 73 Anemia X Diabete X X X X Funz renale CRE > 1,5 egrf < 60 CRE > 1,5 # CRE > 1,3 1,9 CRE > 2 Scompenso / shock X X X EF < 45% X Urgenza / emergenza X IABP * X prepci IABP X ---- Ipotensione intraprocedurale * X Volume di MdC * > 100 ml Sesso femmine X X Stenting multivasale * X Seconda procedura entro 72 h X CRE post / preidratazione X Tabella 1: confronto fra gli score system * parametri noti durante o dopo la procedura # nel lavoro originale espresso in μmoli punteggio diverso in base al valore di CRE CRE > 1,5 ClCRE < 44

11 Via di somministrazione Tipo di fluido Dose prima del MdC(ml) Dose dopo il MdC (ml) Note Orale Acqua 1000 / 10 h Orale Acqua / 24 h 43 IV NaCl 0.9% 1 ml / Kg / h (12 h) 1 ml / Kg / min (12-24 h) EF > 45% NYHA 1-2 IV NaCl 0.9% 0,5 ml / Kg / h 0,5 ml / Kg / min EF < 45% (12 h) (12-24 h) NYHA 3-4 IV NaCl 0.9% 150 ml / h per ml / h per mg N-AC 1 h 45 h h prima + 4 h dopo IV NaCl 0.9% 500 ml / 30 min 1000 ml / 12h IA Glucosio 5% 1000 ml / 5 min 4, 38 IV NaHCO3 154 meq Stessa solutione 28 NaHCO3 in (1 ml/kg/ ml 5% Glc hours) (3 ml/kg/1 h) IV NaHCO3 20 meq 5 min prima del MdC Letteratura 22, 25, 26, 43, 44 22, 25, 26, 43, 44 Tabella 2. Modalità di idratazione (N-AC : A-AcetilCisteina IV: endovena IA intra-arteriosa)

12 Letteratura 1. Brown JR, DeVries JT, Robb JF, Hearne MJ, Ver Lee PM, Kellett MA, Watkins MW, Ryan TJ, Silver MT, Piper WD, Ross CS, MacKenzie TA, O Connor GT, Malenka DJ. Serious Renal Dysfunction After Percutaneous Coronary Intervention Can Be Predicted. Am Heart J. 2008;155(2): Marenzi G, Marana I, Lauri G, Assanelli E, Grazi M, Campodonico J, Trabattoni D, Fabbiocchi F, Montorsi P, Bartorelli AL. The prevention of radiocontrast-agent-induced nephropathy by hemofiltration. The New England Journal of Medicine. 2003;349(14): Barlak A, Akar H, Yenicerioglu Y, Yenisey C, Meteoğlu I and Ylmaz O. Effect of sodium bicarbonate in an experimental model of radiocontrast nephropathy Renal Failure 2010;32: Bartorelli AL, Marenzi G. Contrast-induced nephropathy. J Interv Cardiol. 2008;21(1): Mehran R. Contrast-induced nephropathy remains a serious complication of PCI. J Interv Cardiol. 2007;20(3): Rihal CS, Textor SC, Grill DE, Berger PB, Ting HH, Best PJ, Singh M, Bell MR, Barsness GW, Mathew V, Garratt KN, Holmes DR, Jr. Incidence and prognostic importance of acute renal failure after percutaneous coronary intervention. Circulation. 2002;105(19): Bradley OJ, Paul BW, Richard W. Acetylcysteine in the prevention of contrast-induced nephropathy after coronary angiography. Am Heart J. 2003;146:E Pucelikova T, Dangas G, Mehran R. Contrast-induced nephropathy. Cathet and Cardiovasc Interv. 2008;71(1): Bader B.D, Berger E.D.,Heede M.B., Silberbaur I, Duda S., Risler T. and Erley C.M. What is the best hydration regimen to prevent contrast media-induced nephrotoxicity? Clinical Nephrology 2004;62(1): Brar SS, Shen AY, Jorgensen MB, Kotlewski A, Aharonian VJ, Desai N, Ree M, Shah AI, Burchette RJ. Sodium bicarbonate vs sodium chloride for the prevention of contrast medium-induced nephropathy in patients undergoing coronary angiography: a randomized trial. JAMA 2008;300(9): Su M, Soohoo D, Lukin M, Patel S. et al. The C.I.N. Study: Is Contrast-Induced Nephropathy a Problem in High-Risk Emergency Department Patients? Annals of Emergency Medicine 2009;54(3):S Mautone A, Brown J. Contrast-Induced Nephropathy in Patients Undergoing Elective and Urgent Procedures J Interv Cardiol 2010; 23 (1): Darueman HL. In Search of an Algorithm to Prevent Acute Kidney Injury J Am Coll Cardiol Interv 2009; 2: Goldfarb S, McCullough P.A, McDermott J, Gay S.B Contrast-Induced Acute Kidney Injury: Specialty-Specific Protocols for Interventional Radiology, Diagnostic Computed Tomography Radiology, and Interventional Cardiology Mayo Clin Proc. 2009;84(2): Alhosaini M.N, Latta S., Riaz K. et al Contrast-induced nephropathy: current practices among cardiologists Renal Failure 2010;32: Kelly A.M, Dwamena B, Cronin P, et al. Meta-analysis: Effectiveness of Drugs for Preventing Contrast-Induced Nephropathy Ann. Inter. Med 2008;148: Mehran R. and Nikolsky E. Contrast-induced nephropathy: Definition, epidemiology, and patients at risk Kindey Intern 2006;69:s11-s15

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