valutare il grado di funzione renale? Michele Giannattasio Struttura Complessa di Nefrologia e Dialisi Putignano ASL Bari

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1 Basta usare solo la Creatininemia per valutare il grado di funzione renale? Michele Giannattasio Struttura Complessa di Nefrologia e Dialisi Putignano ASL Bari

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3 L implementazione della Cl.Cr.aumenta di 4 volte il livello di identificazione dell IRC negli ambulatori di Medicina Generale 100 % pazienti IRC 80 85% 60 ClCr % Creatininemia N= 324, età > 65 anni Akbari, Arch Int Med 2004

4 epidemia di malattia renale cronica (CKD) Epidemia di malattie croniche Cancro Infarto del Miocardio malattia vascolare periferica incidenti cerebro-vascolari.. World Health Organization ~ 10% della popolazione generale

5 Insufficienza Renale Cronica e fattori di rischio CV tradizionali Insuffcienza renale cronica Prevalenza % % % % Componenti della sindrome metabolica NHANES III ipertensione, circonferenza della vita larga, ipetrigliceridemia, basso HDL colesterolo, ipeglicemia a digiuno Chen J et al., Annals Int Med 2004, 140: 167

6 Velocità di Filtrazione Glomerulare (GFR) La GFR è la velocità con cui si forma il filtrato renale a livello del corpuscolo renale. Si tratta propriamente di un flusso, misurato in millilitri al minuto (ml/min).

7 The normal value for GFR The normal value for GFR depends on age, sex, and body size. In the average adult human, the glomerular filtration rate (GFR) for the kidney is 125 ml/min, or 180 L/day with considerable variation even among normal individuals. GFR frequently decreases with age.

8 RENE DESTRO RENE SINISTRO 1 MILIONE DI NEFRONI (OPERAI) 1 MILIONE DI NEFRONI (OPERAI)

9 FUNZIONALITA RENALE Numero di nefroni : +

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11 There is not an exact correlation between the loss of kidney mass (ie, nephron loss) and the loss of GFR. The kidney adapts to the loss of some nephrons by compensatory hyperfiltration and/or increasing solute and water reabsorption in the remaining, normal nephrons.

12 NKF-K/DOQI. Clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis. 2002;39 (suppl 1):S1-S266.

13 Il rischio della malattia renale cronica va ben al di là del rene Rischio Relativo No lieve/moderata moderata/severa severa insufficienza renale avanzata

14 Come valutare il GFR La sostanza utilizzata deve essere: Completamente filtrata dai glomeruli Né riassorbita né escreta a livello tubulare Non legata alle proteine plasmatiche

15 If substance is filtered, not reabsorbed or secreted, its plasma clearance rate equals GFR

16 How is GFR measured?.by determining the urinary clearance of an ideal filtration marker. Inulin is the gold standard filtration marker, but iothalamate and iohexol are less cumbersome but the most common methods utilized to estimate the GFR are: 1. measurement of the creatinine clearance; 2. estimation equations based upon serum creatinine such as the Cockcroft-Gault equation, the Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) Study equations, 3. the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) equation.

17 Clearance Inulina: complicato!! Clinically it is not convenient to use inuline clearance to maintain a constant plasma concentration it must be infused continuously throughout measurement Creatinine clearance is used as a rough estimate of GFR

18 Clearance La clearance è la capacità da parte del rene di depurare un determinato volume di sangue, dalla sostanza in analisi, nell'unità di tempo. Clearance creatinina U x V = = P 125 ml/min

19 Come raccogliere le urine delle 24H

20 Creatininemia e Clearance della Creatinina U x V Clearance creatinina = % = P1 Creatinina = 1 Clearance = 100% Creatinina = 2 Clearance = 50% Creatinina = 4 Clearance = 25% Clearance?? egfr

21 The problem with creatinine. Affected by muscle mass (age/sex/weight) so poor surrogate for GFR Insensitive can lose 50% of renal function before serum creatinine rises Therefore poor marker of early renal disease

22 Data from Jones, CA, McQuillan, GM, Kusek, JW. Am J Kidney Dis 1998; 6:992

23 Creatinina 1-2 % DELLA CREATINA MUSCOLARE VIENE CONVERTITA IN CREATININA OGNI GIORNO LA QUANTITA PRODOTTA E CORRELATA ALLA MASSA MUSCOLARE LIBERAMENTE FILTRATA A LIVELLO PM 113 D N CH 3 NH GLOMERULARE SECREZIONE TUBULARE (10-40 % T. Prossimale) O N H NON VIENE RIASSORBITA Dosata nel sangue e nelle urine con reazione colorimetrica che utilizza il reattivo di Jaffé (acido picrico in ambiente alcalino); Con il metodo dell autoanalizzatore e con quello enzimatico della creatinin-imidoidrolasi imidoidrolasi. con RANGE CREATININEMIA 0,8 1,2 mg/dl nell uomo 0,6 1,1 mg/dl nella donna quello enzimatico della

24 Creatininemia e filtrato glomerulare Botev & Cirillo C-JASN 2009, 4: 899 GFR misurato, ml/min x 1,73 m 2 creatininemia poco sensibile per gradi iniziali di riduzione GFR tale inaccuratezza è dovuta per lo più alle differenze interindividuali nella generazione di creatinina, cioè nella massa muscolare

25 Creatinine Metabolism and Excretion Creatinine is released into the circulation at a constant rate. It is not protein bound and is freely filtered across the glomerulus and secreted by the proximal tubules. At low values of GFR, the amount of creatinine excreted by tubular secretion may exceed the amount filtered Miller WG: Reporting estimated GFR: A laboratory perspective. Am J Kidney Dis 2008; 52:

26 Equazioni per la stima del GFR Cockcroft DW, Gault M: Pr ediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976; 16:31. Levey AS, Coresh J, Gree ne T, et al: Using standardized serum creatinine values in the Modification of Diet in Renal Disease study equation for estimating glomerular filtration rate. Ann Intern Med 2006; 145: Levey A, Stevens LA, Sch mid CH, et al: A new equation to estimate glomerular filtration rate.ann Intern Med 2009; 150:

27 Cockcroft & Gault N = 249 pazienti (96% uomini) studio retrospettivo su ricoveri misure effettuate: creatininuria 24ore e creatininemia dosaggio creatinina: ac. picrico, non-standardizzato

28 Equazioni per la stima del GFR FORMULA di Cockcroft e Gault Cockcroft DW, Gault MH: Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976; 16:31

29 ma basta solo usare la Creatininemia? 1 mg/dl 30 anni 40 Kg 52 ml/min ( anni) ) x 90 Kg 137 ml/min 72!! Formula di Cocroft = (140- Età) x Peso corporeo 72 x Creatininemia nelle donne moltiplicare x

30 Cockcroft & Gault (140 età) x (peso kg ) 72 x S cr (mg/100 ml)

31 Cockcroft & Gault (140 età) x (peso kg ) 72 x S cr (mg/100 ml)

32 Cockcroft & Gault (140 età) x (peso kg ) 72 x S cr (mg/100 ml) (140 età) x (peso kg ) 1 x 72 S cr (mg/100 ml)

33 Cockcroft & Gault (140 età) x (peso kg ) 72 x S cr (mg/100 ml) (140 età) x (peso kg ) 1 x 72 S cr (mg/100 ml) creatininuria (predetta dalla formula) x creatininemia (misurata)

34 Cockcroft & Gault (140 età) x (peso kg ) 72 x S cr (mg/100 ml) (140 età) x (peso kg ) 1 x 72 S cr (mg/100 ml) creatininuria clearance età peso stimata creatininemia stimata kg mg/dl 117 ml/min

41 Cockcroft & Gault (140 età) x (peso kg ) 72

42 Equazioni per la stima del GFR FORMULA di Cockcroft e Gault There are three main limitations of the Cockcroft-Gault formula: it is not precise, in particular in the GFR range above 60 ml/min; it estimates creatinine clearance rather than GFR; hence, it is expected to overestimate GFR; it was derived by older assay methods for serum creatinine, which cannot be calibrated to newer assay methods, which would be expected to lead to a systematic bias in estimating creatinine clearance.

43 Equazioni per la stima del GFR Formula MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) Study Equation Levey AS, Coresh J, Greene T, et al: Using standardized serum creatinine values in the Modification of Diet in Renal Disease study equation for estimating glomerular filtration rate. Ann Intern Med 2006; 145:

44 MDRD semplificata 1628 pazienti studio MDRD studio cross-sectional di associazione misure effettuate: GFR come clearance renale 125 I-iotalamato 84% con GFR <60 ml/min 14% con GFR ml/min 2% con GFR 90 ml/min dosaggio creatinina: cinetico, ac. picrico, non-standardizzato

45 MDRD ri-espressa 1628 pazienti studio MDRD studio cross-sectional di associazione misure effettuate: GFR come clearance renale 125 I-iotalamato 84% con GFR <60 ml/min 14% con GFR ml/min 2% con GFR 90 ml/min dosaggio creatinina: cinetico, ac. picrico, standardizzato NIST

46 Filtrato Adottare la formula MDRD è questione non semplice. =186 x (S Cr x età ) x (0.742 se donna ) x (1.21 se di razza nera) Calcolo effettuato direttamente nei laboratori di Patologia clinica I laboratori effettuano innumerevoli misure della creatinina quotidianamente: questo consente di scoprire molti casi di insufficienza renale insospettata. formula MDRD : Creatinina, età, sesso ed etnia (bianca o nera)

47 egfr con formula MDRD

48 Modification of Diet in Renal Disease Study Equation The equation appears to underestimate GFR in populations with higher levels of GFR, such as patients with type 1 diabetes without microalbuminuria and people undergoing kidney transplant donor evaluation It has not been validated in children, pregnant women, or the elderly (age >85 years). The MDRD study equation had greater precision and greater overall accuracy than the Cockcroft-Gault formula

49 STANDARDIZZARE LE FORMULE E I METODI DI MISURA DELLA CREATININA è imperativo per la Variabilità delle formula e dei metodi di misura. Clearance calcolata Metodo Jaffé (ml/min) Astra Maschio 65 anni, peso 65 Kg 28 ml/min!! +56% 59 ml/min (MDRD) 52 ml/min (Cockroft) Metodo enzimatico Beckman 80 ml/min (MDRD) 67 ml/min (Cockroft) C. Zoccali, M. Plebani, G Soffiati, P. Cappelletti mg/dl Creatininemia 1.0 mg/dl Creatininemia

50 Il metodo di Cockroft é in via di dismissione per varie ragioni. Tra queste la scarsa praticità (richiede una misura del peso corporeo) e la considerevole sovrastima del filtrato negli obesi Alcuni metodi si basano sul calibratore tradizionale, cioé la creatinina misurata in HPLC, una calibrazione che risale al survey dell American College of Pathologists (ACP) del La formula di calcolo per i metodi basati sul calibratore tradizionale (quella mostrata in precedenza, la MDRD 186 ) differisce da quella del calibratore più recente (ACP 2004) che viene ora designata come MDRD 175. C. Zoccali, M. Plebani, G Soffiati, P. Cappelletti

51 Calibrazione Tradizionale o Convenzionale Picrato alcalino Kit Dade Behring per apparecchio SIMENS Dimension Kit Beckman per apparecchi Synchron o Unicel Enzimatici MDRD 186 Kit Roche per apparecchi COBAS INTEGRA o MODULAR Kit Johnson & Johnson per apparecchi della serie VITROS =186 x (S Cr x età ) x Picrato alcalino cinetico (0.742 se donna ) x (1.21 se di Kit Beckman per apparecchi Synchron o Unicel razza nera) Kit Dade Behring per apparecchio SIMENS Dimension o Dimension Vista Kit ABBOT per apparecchio Architect Kit per apparecchi Olympus Kit Roche per apparecchi COBAS, COBAS INTEGRA o MODULAR Kit per apparecchi Simens ADVIA Picrato alcalino cinetico con bianco Kit Dade Behring per apparecchio SIMENS Dimension Kit Roche per apparecchio MODULAR C. Zoccali, M. Plebani, G Soffiati, P. Cappelletti

52 Calibrazione Tracciabile IDMS (isotope dilution mass spectroscopy) Picrato alcalino Kit Beckman per apparecchi Synchron o Unicel MDRD Enzimatici Kit Dade Behring 175 per apparecchio SIMENS Dimension Kit Roche per apparecchi COBAS, COBAS INTEGRA o MODULAR =175 Kit x Johnson (S Cr & Johnson x per apparecchi età ) della serie VITROS x (0.742 Kit per se apparecchi donna Simens ) x ADVIA (1.21 se di Kit per apparecchi Toshiba razza Picrato alcalino negra) cinetico Kit ABBOT per apparecchio Architect Kit Beckman per apparecchi Synchron o Unicel Kit Dade Behring per apparecchio SIMENS Dimension Kit per apparecchi Olympus Kit Roche per apparecchi COBAS, COBAS INTEGRA o MODULAR Kit per apparecchi Toshiba 175 invece di 186, per il Picrato alcalino cinetico con bianco C. Zoccali, M. Plebani, G Soffiati, P. Cappelletti Kit Roche per apparecchi COBAS, COBAS INTEGRA o MODULAR Kit per apparecchi Simens ADVIA resto identica formula

53 La formula MDRD 175, peraltro valida per misure del filtrato < 60 ml/min, è ora superata dalla formula CKD-Epi che offre stime valide del filtrato anche nel range ml/min. E auspicabile che questa formula, che richiede misure IDMS calibrate di creatinina, gradualmente sostituisca le formule MDRD. Un calcolatore CKD-EPI è disponibile sul WEB: C. Zoccali M. Plebani G Soffiati, P. Cappelletti

54 Equazioni per la stima del GFR Formula (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) CKD-EPI Levey A, Stevens LA, Schmid CH, et al: A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med 2009; 150: Un calcolatore CKD-EPI è disponibile sul WEB:

55 CKD-EPI N = 5504 Coorte fatta da 10 campioni = 6 studi clinici + 4 population-based studio cross-sectional di associazione misure effettuate: GFR come clearance renale di 125 I-iotalamato range GFR = ml/min 25% dei partecipanti 90 ml/min 25% % % % < 15 dosaggio creatinina: enzimatico, standardizzato NIST

56 Comparison of performance of CKD-EPI and MDRD study equations Measured versus estimated GFR for the CKD-EPI equation. Difference between measured and estimated versus estimated GFR for the MDRD study equation. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, et al. A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med 2009; 150:604.

57 The measurement of the urea clearance Among patients with severe kidney disease (eg, a serum creatinine greater than 2.5 mg/dl [220 micromol/l]), the urea clearance significantly underestimates the GFR. Since the creatinine clearance significantly overestimates this function, one method to estimate the GFR in patients with advanced renal disease is to average both the creatinine and urea clearances. 57

58 Evaluation of GFR(1) Vol 3 Issue 1 Gen 2013 We recommend using serum creatinine and a GFR estimating equation for initial assessment(1a) We suggest using additional tests (such as a clearance measurement) for confirmatory testing in specific circumstances when egfr based on serum creatinine is less accurate(2b) We recommend that clinicians (1B): use a GFR estimating equation to derive GFR from serum creatinine (egfr creat ) rather than relying on the serum creatinine concentration alone. understand clinical settings in which egfr creat is less accurate.

59 Evaluation of GFR(2) Vol 3 Issue 1 Gen 2013 We recommend that clinical laboratories should(1b): measure serum creatinine using a specific assay with calibration traceable to the international standard reference materials and minimal bias compared to isotope-dilution mass spectrometry (IDMS) reference methodology. report egfr creat in addition to the serum creatinine concentration in adults and specify the equation used whenever reporting egfr creat

60 Evaluation of GFR(3) Vol 3 Issue 1 Gen 2013 Report egfr creat in adults using the 2009 CKD-EPI creatinine equation.

61 SC di Nefrologia e Dialisi di Putignano Il Gruppo Ideale! FINE! Anno 2010

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63 FORMULA CKD-EPI The CKD-EPI equation is as accurate as the MDRD study equation at estimated GFR below 60 ml/min per 1.73 m2 and more accurate at higher levels. The CKD-EPI equation is more accurate than the MDRD study equation across a wide range of characteristics, including age, sex, race, body mass index, and presence or absence of diabetes or history of organ transplantation.

64 CONCLUSIONI Praticamente quasi tutte le ditte produttrici di kit per misurare la creatinina hanno a disposizione kit con calibrazione IDMS. Tuttavia il metodo enzimatico (IDMS calibrato), per il costo più alto, rappresenta ancora solo il 20%-30% del mercato. L uso di metodi IDMS calibrati è preferibile, anche i metodi basati sulla calibrazione tradizionale sono accettabili ma é essenziale che i laboratori tengano conto del tipo di calibrazione del metodo che usano quando effettuano il calcolo del Filtrato!! I Nefrologi è bene che siano informati del metodo di misura della creatinina del loro laboratorio e che accertino che la stima del Filtrato che hanno richiesto sia stata effettuata con la formula opportuna.

65 Domande per il nefrologo conosci il metodo di misura della creatinina nel laboratorio del tuo ospedale?? Viene utilizzata la formula MDRD appropriata al metodo del tuo laboratorio?

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67 A change in the e GFR in the non-steady state can be a useful indication of the magnitude and direction of the change in measured GFR If the estimated GFR is falling, the decline in estimated GFR is less than the decline in measured GFR. Conversely, if the estimated GFR is rising, the rise in estimated GFR is greater than the rise in measured GFR. The more rapid the change in estimated GFR, the larger the change in measured GFR. When the estimated GFR reaches a new steady state, it more accurately reflects measured GFR.

68 NKF-K/DOQI Definition of CKD Structural or functional abnormalities of the kidneys for >3 months, as manifested by either: 1. Kidney damage, with or without decreased GFR, as defined by pathologic abnormalities markers of kidney damage urinary abnormalities (proteinuria) blood abnormalities (renal tubular syndromes) imaging abnormalities kidney transplantation 2. GFR <60 ml/min/1.73 m 2, with or without kidney damage

69 Who, how and when of CKD screening Francesca Tentori: JN ; 17

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74 Malattia Renale Cronica STADIAZIONE * *ascertained by kidney biopsy or markers (proteinuria/albuminuria, urinary sediment, imaging etc.) proteinuria/albuminuria defines CKD and predicts CVD National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 2002;39:Suppl 1:S1 S266

75 Creatinine Metabolism and Excretion Creatinine is a 113-d end product of muscle catabolism. Advantages: its ease of measurement and the low cost and widespread availability of assays. Disadvantages: the large number of non-gfr determinants, leading to a wide range of GFR for a given plasma creatinine level. For example, a serum creatinine level of 1.5 mg/dl (132 µmol/l) may correspond to a GFR from approximately 20 to 90 ml/min per 1.73 m2.

76 Conclusion We are seeing an example of co-operation Clinicians Laboratories International Organisations (NKDEP, IFCC, JCTLM) Local Organisations (AACB, RCPA, KHA) With the aim of improving patient care!

77 SUGGERIMENTI CONCLUSIVI Utilizzare la GFR estimating equation per la valutazione del GFR dalla creatininemai piuttosto che la creatininemaia da sola Usare la Creatininemia e una egfr (estimating equation) solo per una iniziale valutazione laboratoristica Successivamente utilizzare la misurazione della Clearance come test di conferma specie in specifiche circostanze nelle quali il egfr basato sulla creatininemia è meno accurato. We recommend that clinicians use a understand clinical settings in which egfr Creat is less accurate. We recommend that clinical laboratories should measure serum creatinine using a specific assay with calibration traceable to the international standard reference materials and minimal bias compared to isotope-dilution mass spectrometry (IDMS) reference methodology. report egfr creat in addition to the serum creatinine concentration in adults and specify the equation used whenever reporting egfr creat

78 Chronic Kidney Disease (CKD) Stage Description GFR (ml/min/1.73m 2 ) Action 1 Kidney damager with normal or increased GFR 2 Kidney damage with mild GFR decline 90 Diagnose and treat, Treatment of co-morbid conditions, slowing progression, CVD risk reduction Estimating progression 3 Moderate GFR decline Evaluating and treating complications 4 Severe GFR decline Preparation for kidney replacement 5 Kidney failure < 15 (or dialysis) Kidney replacement NKF-K/DOQI. Clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis. 2002;39 (suppl 1):S1-S266.

79 eport egfr creat in adults using the 2009 CKD-EPI creatinine equation. An alternative creatinine-based GFR estimating equation is acceptable if it has been shown to improve accuracy of GFR estimates compared to the 2009 CKD-EPI creatinine equation.

80 Measurement of GFR Measurement of GFR is complex, time consuming, and cumbersome to do in clinical practice. Clearance creatinina U x V = = P 125 ml/min