La valutazione della funzione renale nella definizione del profilo di rischio CV e nella gestione della terapia farmacologica. Gaetano Piccinocchi

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1 La valutazione della funzione renale nella definizione del profilo di rischio CV e nella gestione della terapia farmacologica Gaetano Piccinocchi

2 Stadiazione delle nefropatie croniche Stadi Descrizione GRF Azioni 5 Insufficienza renale <15 (o dialisi) Terapia sostitutiva (se presente uremia) 4 Riduzione severa del GRF 3 Riduzione moderata del GRF 2 Danno renale con riduzione lieve del GRF Preparazione alla terapia sostitutiva Valutazione e trattamento delle complicanze Valutazione della progressione 1 Danno renale con GRF normale o aumentato 90 Diagnosi e trattamento Trattamento delle comorbilità, rallentamento della progressione, riduzione del rischio CV A rischio 90 Screening Riduzione del rischio per nefropatia cronica 2

3 % Prevalenza degli stadi di IRC nella popolazione HealthSearch nel 2007 Maschi Femmine Totale Stadio 1 Stadio 2 Stadio 3 Stadio 4 Stadio 5 3

4 % Prevalenza di IRC (GFR<60 ml/min) nella popolazione HealthSearch nel 2007 Maschi Femmine Totale >75 Età (anni) 4

5 Prevalenza IRC: HealthSearch vs NHANES III HealthSearch (%) NHANES III (%) Stadio Stadio Stadio Stadio Stadio

6 Richiesta di creatininemia negli ultimi due anni nei pazienti a rischio 100% Pz a rischio: (M 45%, F 55%) 80% 60% 40% 42% 60% 63% 73% 20% 0% Età > 60 Diabete Ipertensione Diabete + Ipertensione

7 HEALTH SEARCH: Database di gestione clinica Creatinina misurata nel 17.1% del campione La prevalenza di IRC è verosimilmente sottostimata Implementare l utilizzo del GFR nella pratica clinica del MMG

8 Screening dei soggetti a rischio per nefropatia cronica La valutazione dovrebbe comprendere: Creatinina sierica per la stima della VFG; Rapporto microalbuminuria/creatininuria; Valutazione del sedimento urinario o test rapido con stick per la ricerca di emazie e leucociti. La VFG stimata dovrebbe essere il parametro utilizzato per valutare il livello della funzione renale. Linee guida NKF KDOQI 2000

9 Screening dei soggetti a rischio per nefropatia cronica La creatinina sierica da sola non dovrebbe essere usata per valutare la funzione renale. Le seguenti equazioni consentono una stima adeguata della VFG negli adulti: MDRD Study (Modification of Diet in Renal Disease Study Group) Cockcroft-Gault C Cr (140 Età ) 72 S Cr Peso (0.85 nelle donne) Cockroft D, Gault MH. Nephron, 16:31-41, 1976

10 Perché stimare la VFG con le formule? Valutare con accuratezza la funzione renale Stadiare l IRC Valutare il profilo di rischio cardiovascolare Seguire l evoluzione nel tempo della funzione renale (ev. referral) Adeguare la terapia farmacologica 10

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14 K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease GUIDELINE 3. INDIVIDUALS AT INCREASED RISK OF CHRONIC KIDNEY DISEASE Diabete Ipertensione Malattie autoimmuni Infezioni sistemiche Esposizione a farmaci o procedure associate con una riduzione acuta della funzione renale Pregresso episodio di insufficienza renale acuta Età >60 anni Storia familiare di malattie renali croniche Ridotta massa renale 14

15 Fattori di rischio per MRC (2007): prevalenza USO cronico FANS Uso am inoglicosidi Pregressa IRA o GN IVU ricorrenti 4,5 0,6 0,1 0,5 Malattie autoim m uni 1,6 Vasculopatie periferiche 50,5 Malattie ischem iche cardiache 28,2 Ipertensione 169,4 Diabete m ellito 46,9 Età (>65) 238,

16 Evidenza scientifica della gestione integrata sul Territorio dei Medici di Medicina Generale Hypertensive Diabetics Popolazione Totale dello screening:

17 Progetto rischio renale: sviluppo professionale continuo Interrogazione database COMEGEN Hypertensive Diabetics

18 Fasce di età Quadro riassuntivo Ottobre 2007 Divisione per VFG e per fasce di età Valori di filtrato glomerulare e stadiazione IRC terminale IRC severa IRC moderata IRC lieve normale > 90 totale > Totale 77 (0,63%) 404 (3,32%) 4888 (40,22%) 4963 (40,84%) 1820 (15,38%) 12152

19 Evoluzione naturale della Nefropatia Diabetica Tempo (anni) Inizio del diabete NEFROPATIA PRECLINICA NEFROPATIA INCIPIENTE Iperfiltrazione, microalbuminuria, aumento pressione arteriosa Inizio della Nefropatia proteinuria terminale NEFROPATIA CONCLAMATA Aumento creatininemia, Riduzione GFR MODIFICHE STRUTTURALI (Ispessimento della membrana basale glomerulare, aumento ed ispessimento del mesangio) Breyer JA et al Am J Kid Dis 1992;20(6) 19

20 La Nefropatia Diabetica #1 La Nefropatia Diabetica è responsabile dell Insufficienza Renale Cronica nei 2/3 dei pazienti diabetici di tipo 2. E frequentemente associata ad Ipertensione Arteriosa e complicata da malattie cardiovascolari. 20

21 La Nefropatia Diabetica #2 Primo segno clinico della Nefropatia Diabetica è la comparsa della microalbuminuria. E importante evidenziare precocemente tale segno. 21

22 Rapporti tra escrezione urinaria di albumina e velocità del filtrati glomerulare nella predizione del rischio CV. Studio su 1632 pazienti Cirillo M. Nefrologia SUN Congresso nazionale SIN 2007 Elevata escrezione urinaria e ridotto VFG marcano due diversi gruppi di individui nella popolazione e predicono le malattie CV indipendentemente l una dall altro. La predizione riflette il preesistente danno CV molto più per l elevata EUA che per il ridotto VFG. 22

23 Diabete Mellito e Ipertensione Arteriosa La concomitanza di Ipertensione Arteriosa nel Diabete Mellito accelera l evoluzione verso l Insufficienza Renale Cronica ed è causa di incremento del rischio cardiovascolare. 23

24 Rapporto tra i valori pressori e la progressione del danno renale 24

25 Ipertensione: Azione sugli organi bersaglio Ipertensione Patologia renovascolare Insufficienza renale 25

26 Rischio CV aggiunto negli ipertesi nefropatici Linee guida ESC-ESH

27 Fattori di rischio dei pazienti uremici 27

28 Anemia e IRC Carenza di Eritropoietina Ridotta emivita dei globuli rossi Carenza marziale Iperparatiroidismo Perdite ematiche Malnutrizione 28

29 Fattori di rischio dei pazienti uremici 29

30 Osteodistrofia e IRC Carenza di Vitamina D 3 Ridotta eliminazione di fosfato Iperparatiroidismo 30

31 Fattori di rischio dei pazienti uremici 31

32 Anomalie lipidiche e rene Anche in assenza di fattori di rischio come ipertensione e diabete, pazienti con IRC hanno un rischio di eventi cardiovascolari Le anomalie lipidiche contribuiscono in gran parte alla elevatissima morbilità e mortalità cardiovascolare dei pazienti con IRC Nell IRC si è osservata una associazione tra progressione dell IRC e l iperlipidemia (Samuelsson 1997) 32

33 LDL-colesterolo, proteinuria e progressione dell IRC Samuelsson O et al., Nephrol Dial Transplant 1997;12:

34 La dislipidemia è frequentissima nei nefropatici cronici e contribuisce alla loro elevata morbilità e mortalità cardiovascolare La dislipidemia causa una più rapida progressione dell IRC Le statine dei nefropatici cronici, proteinurici con ipercolesterolemia riducono la proteinuria e rallentano la progressione dell IRC 34

35 Gli stessi fattori che danneggiano il cuore e le arterie, danneggiano anche il rene. La comune sensibilità del cuore e del rene agli stessi fattori di rischio è uno dei motivi della nascita di un area prepotentemente emergente a cavallo tra la cardiologia e la nefrologia. 35

36 La medicina cardio-renale 36

37 F.U. a 8 anni: IRC terminale e morte CV GFR allo screening IRC terminale Morte CV >60 0,02% 3,1% ,4% 19,1% ,3% 33,9% <30 18,3% 41,7% Totale 0,08% 4,0% GRF<60 1,24% 22,6% Screening strategies for chronic kidney disease in the general population: follow-up of cross sectional health survey. BMJ 2006 Nov 6; [Epub ahead of print] 37

38 Riduzione del GFR e rischio cardiovascolare RR di malattia CV Stadio I Stadio II Stadio III Stadio IV Stadio V Markers di danno renale in urine/sangue lieve del GFR Moderata del GFR Severa del GFR ESRD GFR ml/min Modificata da NKF,

39 Rischio annuale di morte per malattie cardiovascolari (USRDS) 39

40 Prevalenza dei Fattori di Rischio Cardiovascolare (%) al momento dell immissione in dialisi 41 EDTA ERA CONGRESS LISBON 2004 ELEVENTH ASSISI EUROPEAN MEETING ON CARDIONEPHROLOGY ASSISI, APRIL 7 9,

41 La Malattia Cardiovascolare nei pazienti con Insufficienza Renale Cronica I Pazienti affetti da Insufficienza Renale Cronica Terminale (ESRD) sono esposti ad un elevato rischio di sviluppo di malattia cardiovascolare (CVD), considerata la principale causa di morbidità e mortalità nei Pazienti in dialisi (40-50%). 41

42 Il Primo Trattamento di Dialisi nell uomo Georg Hass tratta un paziente acuto a Giessen nel

43 Le Carte del Rischio del Progetto Cuore fornite dall Istituto Superiore di Sanità (ISS) per il calcolo di tale rischio nella popolazione generale non prendono in considerazione la funzione renale ne' l eventuale presenza di CKD. 43

44 Un calcolatore che include tra i determinanti del rischio CV anche la funzione renale attribuisce a un numero maggiore di soggetti una classe di rischio più elevata rispetto alle carte ministeriali. In effetti la presenza di CKD conferisce ai pazienti un rischio CV maggiore e la valorizzazione della funzione renale appare l approccio metodologico più corretto e più completo per una adeguata stratificazione del rischio CV nella popolazione 44

45 La terapia farmacologica nell insufficienza renale cronica farmaci antipertensivi diuretici eritropoietina ferro calcio chelanti il fosforo ipolipemizzanti 45

46 Nell insufficienza renale la somministrazione di farmaci da luogo a inconvenienti quando: la sostanza non viene eliminata o si accumulano metaboliti tossici Si verifica un aumento della sensibilità al farmaco anche se l eliminazione non è alterata Il paziente nefropatico mal tollera gli effetti collaterali si riduce l efficacia del medicamento 46

47 IRC e farmacocinetica L'eliminazione di farmaci idrosolubili, escreti prevalentemente in forma non metabolizzata, è rallentata con accumulo e possibile comparsa di reazioni avverse. La posologia di questi farmaci deve essere modificata, in funzione dell'entità del danno renale, o riducendo la dose o allungando gli intervalli tra le somministrazioni. La clearance della creatinina è il parametro biochimico più indicativo della capacità escretiva renale di un farmaco e può quindi esssere utilizzata per individualizzare lo schema di dosaggio. 47

48 IRC e farmacocinetica Tra i farmaci per i quali sono opportuni aggiustamenti posologici nei pazienti nefropatici sono da ricordare la digitale, gli ACE-inibitori (per evitare l iperpotassiemia: unica dose giornaliera preferibilmente al mattino per permettere un elevata escrezione di K+ durante la notte), gli antibiotici e gli ipoglicemizzanti orali. Farmaci nefrotossici quali antibiotici aminoglicosidici e antiinfiammatori non steroidei vanno utilizzati con estrema prudenza perché possono aggravare l'insufficienza renale. 48

49 IRC e farmacocinetica Eliminazione rallentata di farmaci idrosolubili Digitale Ace-inibitori Antibiotici Ipoglicemizzanti orali Necessità di modificare la posologia: ridurre della dose allungare gli intervalli tra le somministrazioni. La clearance della creatinina è il parametro di riferimento. Attenzione ai farmaci nefrotossici antibiotici aminoglicosidici antiinfiammatori non steroidei 49

50 Terapia antiipertensiva nei pazienti con disfunzione renale Target pressorio: < 130/80 mmhg (ancora più basso se proteinuria > 1g/die) Terapia di associazione (con diuretici dell ansa) Ace inibitori o sartani se c è proteinuria Spesso statine e anti-aggreganti dato l elevato rischio CV Linee guida ESC-ESH

51 Diuretici tiazidici e diuretici dell ansa I pazienti con insufficienza renale cronica presentano spesso un ipertensione arteriosa volume dipendente. Per tale motivo è utile spesso associare la terapia diuretica. I diuretici tiazidici non sono efficaci con valori di filtrato glomerulare inferiore a 30 ml/min I diuretici risparmiatori di potassio vanno usati con estrema cautela per il rischio d iperpotassiemia. Da preferire i diuretici dell ansa. Linee guida SIN

52 Molti inconvenienti possono essere evitati riducendo la posologia o utilizzando farmaci alternativi l emivita plasmatica dei farmaci escreti dal rene è maggiore nell insufficienza renale evitare farmaci nefrotossici in quanto è probabile che la nefrotossicità sia ancora più grave quando la riserva renale è già ridotta. 52

53 IRC: punti critici per il MMG Identificare i pazienti a rischio di IRC Fare diagnosi precoce di danno renale (screening dei soggetti a rischio) Stimare la funzione glomerulare (formule) e stadiare le nefropatie croniche Adeguare i target pressori e selezionare i farmaci ipotensivi Riconoscere l aumentato rischio CV Modificare, se necessario, la posologia di alcuni farmaci 53

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