Rassegne. La nefropatia da mezzi di contrasto iodati. Attuali evidenze e proposte per un consenso scientifico

Transcript

1 Rassegne Vol. 99, N. 3, Marzo 2008 Pagg La nefropatia da mezzi di contrasto iodati. Attuali evidenze e proposte per un consenso scientifico Michele Meschi, Simona Detrenis, Giorgio Savazzi Riassunto. L utilizzo crescente di nuovi mezzi di contrasto iodati nelle procedure diagnostico-interventistiche in ambito radiologico e cardiologico ha permesso la significativa riduzione, ma non l azzeramento, dell incidenza di nefropatia da mezzi di contrasto (contrast-induced nephropathy, CIN), definita come incremento dei valori di creatininemia di almeno 0,5 mg/dl rispetto a quelli basali nelle ore successive alla somministrazione dell agente iodato, in assenza di altre cause. Alla luce delle più recenti evidenze, prendiamo in esame i fattori eziopatogenetici che potrebbero sottostare a tale quadro clinico-laboratoristico, che attualmente si colloca al terzo posto fra le cause di insufficienza renale acuta insorta in ambito ospedaliero. Se da un lato appare probabile che all iniezione di mezzi di contrasto facciano seguito alterazioni dell emodinamica renale ed un effetto citotossico diretto sul nefrone, dall altro non esiste un consenso univoco circa le direttive di prevenzione del danno, se non sulla necessità di un adeguata idratazione dei pazienti da sottoporre a procedure a rischio. Parole chiave. Insufficienza renale acuta, mezzi di contrasto iodati, nefropatia da mezzi di contrasto. Summary. Contrast-induced nephropathy. Current concepts and propositions for Italian guidelines. Contrast-induced nephropathy is an impairment in renal function following intravascular exposure to radiographic contrast media (CM). Kidney damage may be limited to an asymptomatic increase in serum creatinine or reveal itself as acute renal failure, which can require renal replacement therapy. The aim of the present review is to describe the most recent knowledge concerning this matter. Viscosity and/or osmolality of iodinated CM might be involved in the activation of intrarenal vasoconstriction, with a subsequent decrease in glomerular filtration rate. Reduced bioavailability of physiological vasodilators, such as prostaglandins and nitric oxide, could predispose to acute renal damage. The volemic expansion and hydration of the patient, by the peri-procedural infusion of saline solutions constitutes even today the most effective prophylactic mechanism. It is probable, in fact, that in this way the dilution of CM and the inhibition of the activation of intrarenal vasoconstrictive mechanisms are obtained. Key words. Acute renal failure, contrast-induced nephropathy, iodinated contrast media. Definizione, epidemiologia ed impatto clinico La nefropatia da mezzi di contrasto (CIN, contrast-induced nephropathy) è generalmente descritta come deterioramento acuto della funzione renale dopo somministrazione intravascolare di agente contrastografico iodato, in assenza di altre cause 1. Agli esami di laboratorio essa si evidenzia come incremento assoluto della creatininemia di almeno 0.5 mg/dl rispetto al valore basale, oppure come aumento relativo del 25% rispetto a quest ultimo, in un arco di tempo compreso entro le ore successive alla procedura diagnostica o interventistica che del mezzo di contrasto radiologico (CM, contrast medium) abbia richiesto impiego 2. Nelle condizioni a decorso favorevole, i valori di creatininemia in corso di CIN raggiungono un picco massimo in terza-quinta giornata dopo l esposizione al CM, per ritornare ai livelli preesistenti in circa 1-3 settimane. Dipartimento di Clinica Medica, Nefrologia e Scienze della Prevenzione, Azienda Ospedaliero-Universitaria, Parma. Pervenuto il 7 gennaio 2008.

2 156 Recenti Progressi in Medicina, 99, 3, 2008 Il deterioramento acuto della funzione renale ha, prevalentemente, decorso non catabolico, ovvero l incremento della creatininemia non supera gli 0,8-1 mg/dl al giorno; può coesistere effettivamente oligoanuria (diuresi giornaliera inferiore a ml), tuttavia di più facile riscontro in pazienti con già nota alterazione dell emuntorio 3. La CIN è riconosciuta essere la terza causa di insufficienza renale acuta acquisita in ambito ospedaliero; se la prevalenza di essa nella popolazione generale può apparire contenuta (0,15-2,3%), in pazienti selezionati il rischio raggiunge il 50-70% 4. Ad esempio, la necessità di permanente trattamento sostitutivo della funzione renale può riguardare oltre il 10% di soggetti già nefropatici sottoposti ad angiografia coronarica 5 : se si considera che la mortalità intraospedaliera di pazienti in dialisi per insufficienza renale acuta raggiunge il 36% 6, i dati epidemiologici riportati non possono essere sottovalutati. Recenti osservazioni hanno dimostrato inoltre che il rischio di decorso clinico complicato da eventi cardiovascolari, compreso il decesso, aumenta di almeno 5,5 volte nei pazienti con CIN rispetto a gruppi di controllo 7, anche dopo correzione statistica per patologie eventualmente concomitanti. Non a caso, la CIN viene oggi identificata come predittore indipendente di mortalità ad un anno in pazienti sottoposti ad angioplastica percutanea, anche quando decorre con andamento clinico favorevole, sino al ripristino dei valori di creatininemia preesistenti nei tempi previsti 8. Patogenesi della nefropatia da contrasto: recenti acquisizioni I meccanismi fisiopatologici che sottendono allo sviluppo di CIN non sono completamente noti. Tra i diversi possibili fattori coinvolti, sembra svolgere un ruolo di primaria importanza l alterazione dell emodinamica renale indotta dalla somministrazione di CM; questi ultimi, infatti, determinerebbero un iniziale vasodilatazione, seguita da vasocostrizione prolungata prevalente sulla zona midollare, già fisiologicamente meno perfusa rispetto alla corticale. Ne conseguirebbe un danno ipossico, a costituire un meccanismo cruciale della patogenesi del danno renale 9. Alla base di tali modificazioni emodinamiche sembra sottostare un alterazione dell equilibrio tra mediatori di vasodilatazione e di vasocostrizione, a favore di questi ultimi. In particolare, la somministrazione di CM contribuirebbe all attivazione del feedback tubulo-glomerulare, con conseguente vasocostrizione dell arteriola afferente e decremento netto della velocità di filtrazione glomerulare (GFR). L azione dell adenosina e delle endoteline sui rispettivi recettori, l incremento dello ione calcio intracellulare e l innesco del sistema dell angiotensina II, a fronte di un inadeguata sintesi di prostaglandine, concorrerebbero a ridurre la perfusione renale 9. Una seconda ipotesi patogenetica vede coinvolta la disfunzione endoteliale quale responsabile della ridotta produzione di mediatori della vasodilatazione, come ossido nitrico e, appunto, prostaglandine, sintetizzati proprio a livello dell endotelio. Una ridotta disponibilità di tali sostanze endogene ad azione vasodilatatrice favorirebbe l ischemia renale associata alla somministrazione di CM. Alla disfunzione endoteliale e al danno da riperfusione post-ischemica si correlerebbe l azione dei radicali liberi dell ossigeno, in grado di ridurre la disponibilità di ossido nitrico e di indurre la formazione di specie reattive, capaci di alterare strutture proteiche di membrana ed enzimi, attraverso processi ossidativi e di nitrosilazione 9. Le caratteristiche strutturali degli agenti contrastografici, in particolare osmolalità e viscosità, possono inoltre interferire con velocità e deformabilità degli eritrociti, rallentando il flusso di questi ed aggravando il danno ischemico. In alcuni studi in vitro è stato osservato un effetto procoagulante dei CM per influenza su fattori della coagulazione e degranulazione piastrinica 9. I CM sono infine responsabili di un danno citotossico diretto a livello del tubulo renale, che si esplica attraverso l alterazione dell integrità delle membrane plasmatiche e mitocondriali. Tale ipotesi è supportata dall osservazione sperimentale di processi di vacuolizzazione ed apoptosi a carico delle cellule tubulari, pur non essendo chiarita la correlazione temporale tra tali processi e l alterazione della funzione renale eventualmente presente 9. Da ultimo, nella patogenesi della nefropatia associata alla somministrazione di CM sono stati chiamati in causa fattori immunologici, quali il complemento e l immunità cellulare da esso attivata, in grado di indurre un danno mediato dall infiltrazione flogistica di macrofagi e polimorfonucleati, con ulteriore liberazione di radicali liberi prodotti in loco 9. Non è più ritenuta valida l ipotesi dell ostruzione tubulare come possibile meccanismo alla base della ridotta funzione renale, in quanto esperimenti di micropuntura condotti su conigli anestetizzati affetti da CIN hanno evidenziato la riduzione del coefficiente di ultrafiltrazione glomerulare in assenza di incremento della pressione intratubulare 9 (figura 1 alla pagina a fronte). Dalla fisiopatologia alla pratica clinica: i fattori di rischio per la nefropatia da contrasto PREESISTENTE ALTERAZIONE DELLA FUNZIONE RENALE L alterazione dei parametri di funzione renale preesistente alla somministrazione di CM è considerata il fattore di rischio più significativo, particolarmente in caso di valori basali di GFR inferiori a 60 ml/min/1,73 m 2 (stadi 3, 4 e 5 dell insufficienza renale cronica) [livello di evidenza: Ia] (tabella 1).

3 M. Meschi et al.: La nefropatia da mezzi di contrasto iodati. Attuali evidenze e proposte per un consenso scientifico 157 Iperosmolarità Iperviscosità Feedback tubulo-glomerulare Adenosina? Endoteline? Mezzo di contrasto iodato Disfunzione endoteliale Danno da riperfusione Radicali dell ossigeno Citotossicità diretta Come già si è sottolineato, fino al 10% dei pazienti con pregressa insufficienza renale, in cui si verifichi ulteriore incremento degli indici di ritenzione azotata dopo angiografia coronarica, può sviluppare danno renale permanente con necessità di trattamento dialitico definitivo 10 (tabella 2). Vasocostrizione intrarenale Ischemia renale Danno cellulare IPOVOLEMIA E/O DISIDRATAZIONE Tabella 1. Livelli di evidenza e raccomandazioni. Livello di evidenza Ia Ib IIa IIb III Evidenze in letteratura scientifica Revisioni sistematiche della letteratura esistente, oppure meta-analisi di studi clinici randomizzati Almeno uno studio clinico controllato randomizzato Almeno uno studio clinico controllato, non randomizzato Altri studi controllati condotti con rigore scientifico Studi descrittivi, analisi di correlazione, case reports Grado di raccomandazione IV Opinioni di esperti C (Modificata da: Cartabellotta A, Montalto G and Notarbartolo A: Evidence based medicine. How to use biomedical literature to solve clinical problems. Italian Group on Evidence-Based Medicine-GIMBE. Minerva Med 1998; 89: 105. Tabella 2. Fattori di rischio per la nefropatia da mezzi di contrasto iodati. Modificabili Non modificabili Riduzione del filtrato glomerulare Figura 1. Patogenesi della nefropatia da contrasto. Vasocostrizione intrarenale, conseguente ischemia e danno cellulare diretto sarebbero alla base della riduzione di filtrato glomerulare dopo somministrazione di mezzi di contrasto iodati. Preesistente alterazione del filtrato glomerulare 60 ml/min Diabete mellito Età avanzata Insufficienza cardiaca congestizia classe III-IV Disidratazione ed ipovolemia Concomitante impiego di farmaci nefrotossici Elevato volume di mezzo di contrasto Ripetute somministrazioni di mezzo di contrasto in tempi ravvicinati A A B B B Condizioni di ipovolemia e/o disidratazione possono incrementare il rischio di insorgenza del danno renale acuto associato alla somministrazione di CM, in quanto in tali situazioni patologiche si verifica di necessità una riduzione della perfusione renale, che potrebbe peggiorare l eventuale danno ischemico locale dopo l indagine contrastografica stessa 10. DIABETE MELLITO Il diabete mellito non dovrebbe costituire di per sé un fattore di rischio determinante per lo sviluppo di CIN, quando non associato a concomitante alterazione della funzione renale 11 ; è altresì vero che non esistono al momento osservazioni su larga scala che correlino l aumento dell incidenza di CIN con la durata di una patologia diabetica preesistente o con la persistenza di valori glicemici mal controllati. Un recente studio prospettico, inoltre, permetterebbe di ipotizzare un rischio di CIN lievemente ma significativamente aumentato in soggetti diabetici non nefropatici, rispetto alla popolazione generale 12. Appare comunque ragionevole non somministrare CM a pazienti in condizioni di iperglicemia acuta, in quanto quest ultima è di per sé in grado di causare danno renale diretto 3 [raccomandazione di grado A].

4 158 Recenti Progressi in Medicina, 99, 3, 2008 ETÀ AVANZATA È noto che la GFR, stimata indirettamente attraverso la clearance creatininica, va incontro a progressiva riduzione con il procedere dell età 13. Il decremento di clearance non può essere evidenziato di routine attraverso la semplice misurazione della creatinina sierica, esistendo una relazione inversa non lineare tra il filtrato glomerulare e quest ultima, i cui valori essendo la creatinina un catabolita della creatina variano in dipendenza dell entità delle masse muscolari del paziente, della sua età e del sesso. In ragione di ciò, di regola i pazienti anziani, per la riduzione della massa muscolare totale che spesso si associa all età avanzata, presentano un significativo deterioramento di GFR anche a fronte di valori di creatininemia apparentemente normali 13. Nei casi in cui l effettiva misurazione della clearance creatininica attraverso la raccolta della diuresi delle 24 ore non sia concretamente applicabile, si rende necessario l impiego di varie equazioni matematiche proposte al fine di calcolare indirettamente la reale GFR. Ad esempio, la stima della clearance creatininica mediante la formula di Cockcroft e Gault 14, che predice l escrezione urinaria giornaliera di creatinina utilizzando peso corporeo, sesso ed età del paziente, permette facilmente di riconoscere che una donna di 90 anni, con 50 kg di peso corporeo e una creatininemia di 0,9 mg/dl, avrà verosimilmente una clearance creatininica di 33 ml/min e non di 120 ml/min come si potrebbe pensare. Con intenti analoghi, la più recente equazione derivata dal Modification of Diet in Renal Disease Study (MDRD equation) 15 considera invece urea sierica, albumina e gruppo etnico del paziente, permettendo una valutazione della GFR espressa in ml/min/1,73 m 2. Nella pratica clinica è dunque di importanza fondamentale ricordare che il paziente anziano molto spesso è per definizione a rischio di CIN, anche se i valori di laboratorio mostrano una creatininemia normale (tabella 3). Nonostante per anni il mieloma multiplo sia stato indicato come fattore di rischio per lo sviluppo di CIN, numerose revisioni della letteratura indicano chiaramente che l associazione di tale condizione morbosa ad aumentata incidenza di danno renale dopo somministrazione di CM avviene solo in presenza di concomitanti disidratazione del paziente, insufficienza renale o grave ipercalcemia. Le gammapatie monoclonali non sono quindi da considerarsi tout court fattori di rischio per CIN, così come non assume rilevante significato clinico lo screening della cosiddetta proteinuria di Bence-Jones nei pazienti candidati al CM 1,10,16. FARMACI Tra le condizioni che possono incrementare ulteriormente il rischio di CIN viene incluso anche l impiego concomitante di farmaci potenzialmente nefrotossici, fra i quali, classicamente, aminoglicosidi e amfotericina B. Un attenzione particolare va estesa tuttavia soprattutto all uso su larga scala degli anti-infiammatori non steroidei (FANS), in grado di ridurre drasticamente il filtrato glomerulare in ragione del loro effetto antiprostaglandinico, che compromette pesantemente la protettiva fisiologica tendenza alla vasodilatazione intrarenale 13. Se, da un lato, l alterazione acuta del filtrato su base emodinamica può essere causata dall impiego di ACE-inibitori (ACE-I) e antagonisti recettoriali dell angiotensina (sartani) in condizioni peculiari, quali stenosi bilaterale dell arteria renale o stenosi di singola arteria renale nel monorene, dall altro, anche la somministrazione in cronico di tali farmaci può concorrere all incremento del rischio di CIN nei pazienti anziani affetti da insufficienza renale, probabilmente in relazione all effetto vasodilatante di essi prevalente sull arteriola efferente, con conseguente modificazione della pressione intraglomerulare e quindi potenziale riduzione della GFR 13. Tabella 3. Equazioni per la valutazione del filtrato glomerulare o della clearance creatininica. Clearance creatininica [cr]u Vu cl = [cr]s cl = clearance creatininica (ml/min) [cr]u = concentrazione creatininica nelle urine 24 ore (mg/dl) Vu = volume urinario giornaliero/minuto [cr]s = creatininemia (mg/dl) (140-a) bw cl = 72 [cr]s GAMMAPATIE MONOCLONALI Formula di Cockcroft e Gault Equazione MDRD modificata cl = clearance creatininica (ml/min) a = età del paziente (anni) bw = peso corporeo del paziente (kg) [cr]s = creatininemia (mg/dl) Fattore di correzione x 0.85 se sesso femminile. egfr = 186 [cr]s -1,154 a -0,203 egfr = stimata velocità di filtrazione glomerulare (ml/min/1.73 m 2 ) [cr]s = creatininemia (mg/dl) a = età del paziente (anni) Fattore di correzione x 0.74 se sesso femminile, x 1.21 se razza afroamericana.

5 M. Meschi et al.: La nefropatia da mezzi di contrasto iodati. Attuali evidenze e proposte per un consenso scientifico 159 Tale effetto può considerarsi analogo a quello osservato in occasione del transitorio decremento di funzione renale che talora si evidenzia dopo blocco del sistema dell angiotensina in pazienti con clearance creatininica inferiore a ml/min 13,17,18 [raccomandazione di grado A]. MODALITÀ DI IMPIEGO DEL MEZZO DI CONTRASTO IODATO È ormai consenso comune ritenere gli agenti contrastografici ionici ad elevata osmolalità più nefrotossici rispetto a quelli a bassa osmolalità 19,20 [livello di evidenza: Ia-Ib] o ai più recenti dimeri iso-osmolari. Non esistono invece dati definitivi sul confronto tra queste due classi di CM, entrambe ampiamente in uso e probabilmente implicate in ugual misura nell eventuale genesi del danno renale [livello di evidenza: Ia]. Recenti evidenze scientifiche suggerirebbero che un volume di CM non superiore a 100 ml dovrebbe essere iniettato in pazienti con filtrato inferiore a 60 ml/min 25 [raccomandazione di grado A]. Non esiste comunque una dose-soglia al di sotto di cui il rischio di CIN possa essere azzerato, dal momento che si è dimostrato come anche 30 ml dell agente possano indurre significativo danno renale, particolarmente in presenza di diabete ed insufficienza renale già esistenti 25. La via di somministrazione endoarteriosa si presta certamente ad un maggior rischio di indurre CIN rispetto alla via endovenosa e ripetute indagini contrasto-mediate effettuate a breve distanza le une dalle altre (almeno entro le 72 ore) possono contribuire ad aumentarne l incidenza 26,27 [raccomandazione di grado A-B]. Prevenzione della nefropatia da mezzi di contrasto iodati PREMESSA Un accurata valutazione anamnestica del paziente, mirata all identificazione dei potenziali fattori di rischio per CIN, va effettuata con rigore dal medico richiedente l indagine contrastografica. Essa è il primo, irrinunciabile passo di un attento percorso clinico-diagnostico che dovrebbe contemplare, inoltre, la possibilità di considerare metodiche diagnostico-interventistiche alternative in presenza di elevata probabilità di sviluppo della patologia. Se le condizioni cliniche lo consentono, è utile la sospensione di diuretici, ACE-I e sartani almeno dal giorno precedente l esecuzione dell esame con CM, avendo cura di impiegare farmaci alternativi, ad esempio, per il controllo del profilo pressorio del paziente. I diuretici possono essere ripresi lo stesso giorno della procedura prevista, mentre il blocco del sistema dell angiotensina può essere tolto dopo due giorni 17 [raccomandazione di grado A]. CORREZIONE DEGLI STATI DI IPOVOLEMIA E/O DISIDRATAZIONE È stato dimostrato che l idratazione periprocedurale del paziente per via endovenosa può ridurre la prevalenza del danno renale acuto instaurato durante la somministrazione del CM iodato 1,19 [raccomandazione di grado A]. L espansione volemica stimola la diuresi e diluisce le concentrazioni di CM e dei mediatori di vasocostrizione circolanti, prevenendo infine l attivazione del feedback tubulo-glomerulare, direttamente responsabile dell incremento delle resistenze vascolari intrarenali 1. Tra i vari protocolli proposti, soluzione salina isotonica (1 ml/kg/ora, iniziata 12 ore prima e continuata per le 12 ore successive alla procedura diagnostico-interventistica) o soluzione di sodio bicarbonato (154 meq/l, 3 ml/kg/ora per 1 ora prima della procedura, seguiti da un infusione di 1 ml/kg/ora nelle successive 6 ore) sembrerebbero essere più efficaci rispetto all impiego di una soluzione salina emitonica 28,29 [raccomandazione di grado A]. L infusione endovenosa di soluzione salina può avere alcune limitazioni relative in soggetti anziani affetti da insufficienza cardiaca congestizia; in essi divengono pertanto indispensabili il controllo attento della velocità di infusione, nonché la valutazione della diuresi, della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa sistemica, al fine di riconoscere precocemente eventuali segni e sintomi di stasi polmonare 1. Un approccio profilattico di questo genere necessita inequivocabilmente del ricovero ospedaliero del paziente, almeno temporaneo. Allo scopo di proporre un sistema di prevenzione applicabile a pazienti provenienti direttamente dal proprio domicilio e candidati ad angiografia coronarica, nel 1998 un protocollo di idratazione per os (1 L di acqua nelle 10 ore prima dell esame, tuttavia seguito da espansione volemica con soluzione salina parenterale dopo l indagine stessa) è stato confrontato con le tradizionali metodiche di idratazione endovenosa: le variazioni massime di creatininemia nei due gruppi di pazienti sono apparse sovrapponibili 30. Le Linee-Guida 2003 della European Society of Urogenital Radiology 31 raccomandano l introito orale di acqua libera per pazienti in grado di alimentarsi spontaneamente, da sottoporre a generiche indagini con CM iodato. È stata data indicazione ufficiale all assunzione, quando possibile, di almeno 500 ml di acqua o bevande prima dell esame, e di almeno 2500 ml nelle 24 ore successive, con un implementazione in caso di clima caldo e umido. Tale introito dovrebbe assicurare una diuresi adeguata di almeno 1 ml/min nel paziente non disidratato 31. Particolarmente nelle condizioni di elevata temperatura ambientale, disidratazione e/o ipovolemia si presentano con maggior incidenza in particolare nella popolazione anziana, che per la presenza di varie comorbilità è anche sottoposta ad indagini diagnostiche con CM più frequentemente rispetto alla popolazione generale 13.

6 160 Recenti Progressi in Medicina, 99, 3, 2008 La riduzione del senso della sete, in ragione della ridotta sensibilità diencefalica tipica dell invecchiamento, può essere addotta come possibile concausa 13. Un indagine retrospettiva condotta nel nostro Dipartimento Universitario, relativa a pazienti con età 60 anni sottoposti ad indagine contrastografica TAC nell estate (da giugno a settembre) di dieci anni consecutivi (dal 1997 al 2006), ha permesso di documentare l efficacia di un protocollo interno di idratazione orale, da noi elaborato, che prevede l introito di circa 7 ml/kg/ora di acqua potabile nelle due ore precedenti e nelle due ore successive all esecuzione dell indagine radiologica (ovvero 1 L prima e dopo per un soggetto di circa 70 kg), stanti condizioni cliniche non controindicanti l impiego. I promettenti dati preliminari derivanti da tale osservazione, che mostrerebbero significativa riduzione del rischio di CIN nei nostri pazienti domiciliari idratati per os rispetto a soggetti confrontabili afferenti ad altre strutture ambulatoriali o di Day Hospital e non sottoposti a routinaria idratazione, confermerebbero i riscontri descritti in letteratura internazionale. Il confronto tra i differenti metodi di preventiva idratazione per os o parenterale; di breve durata o prolungati nel tempo, prima o dopo la somministrazione di CM; con l impiego di soluzione fisiologica, emitonica o di sodio bicarbonato non ha condotto a conclusioni definitive, né del tutto convincenti circa migliori risultati dell uno rispetto all altro. Basti pensare che, da un recente studio retrospettivo di coorte su quasi ottomila pazienti, emerge come l uso del bicarbonato negli schemi di profilassi della CIN possa associarsi anzi ad un aumentato rischio di insorgenza di quest ultima 32. È probabile pertanto che la reale efficacia di un protocollo di espansione volemica non dipenda da tempi specifici di infusione, né dalla soluzione utilizzata 1 : decisivo, nel singolo paziente, è che siano garantiti tempo di somministrazione utile e volume di fluidi sufficiente a correggere condizioni di disidratazione evidenti o latenti, sino alla normalizzazione dei diversi spazi corporei (circolante, interstiziale e cellulare) 1 ; gli stessi dovrebbero permettere, dopo la procedura diagnostico-interventistica, la rapida eliminazione del CM dai settori nefronici di concentrazione tubulare: la degenerazione vacuolare tubulare 9 che si verifica comunque dopo somministrazione di CM, anche nei soggetti che non andranno incontro a CIN, la dice lunga sul danno enzimatico attuato infatti da tali agenti. OPZIONI FARMACOLOGICHE I tentativi farmacologici di inibizione della vasocostrizione intrarenale o di riduzione del danno ischemico indotti dai CM, attraverso varie sperimentazioni in vivo o in vitro (antagonisti recettoriali delle endoteline, prostaglandine, antagonisti dell adenosina, calcio-antagonisti, peptide natriuretico atriale, dopamina, fenoldopam) sono stati scoraggiati dal rilievo di risultati controversi o di scarsa applicabilità nella pratica clinica 1,33. L impiego di N-acetilcisteina, proposto come prevenzione della CIN in ragione del riconosciuto effetto antiossidante ed anti-apoptotico della stessa, è stato ampiamente studiato, a vari dosaggi e attraverso diverse vie di somministrazione 1,3,34. Sebbene più di una meta-analisi abbia dimostrato un possibile effettivo ruolo profilattico di tale farmaco, le linee guida internazionali concordano nel definirne i risultati sperimentali ottenuti ai limiti della significatività statistica, e indicano chiaramente come un evidenza univoca non sia estrapolabile dai trial sinora condotti, troppo eterogenei tra loro 1,3,34 [livello di evidenza: Ia-Ib]. Non va dimenticato, infine, che la N-acetilcisteina di per sé può interferire con la determinazione laboratoristica dei valori sierici di creatininemia: significativi decrementi nei valori medi di creatinina sierica dopo somministrazione di N-acetilcisteina sono infatti facilmente riscontrabili anche in pazienti che non hanno ricevuto alcun CM 1,3,35. TRATTAMENTI DEPURATIVI Nonostante l impiego profilattico dell emodialisi dopo esposizione al CM sia stato più volte proposto, sulla scorta del razionale secondo cui la precoce rimozione dell agente tossico potrebbe prevenire la CIN in pazienti già affetti da insufficienza renale cronica in terapia conservativa, nella realtà clinica gli squilibri emodinamici spesso connessi a un trattamento sostitutivo di questo tipo finiscono con l aumentare l incidenza del danno renale indotto dall agente contrastografico 1,19. Alcune osservazioni, invece, attribuirebbero un ruolo all emofiltrazione veno-venosa continua (CVVH) nel ridurre significativamente l incidenza di CIN in pazienti cardiopatici affetti da insufficienza renale cronica avanzata: ciò potrebbe essere imputato alla maggior stabilità dei parametri cardiovascolari durante la procedura, rispetto all emodialisi tradizionale 36. In realtà gli stessi processi alla base della CVVH contribuiscono alla riduzione dei livelli sierici di creatinina riscontrata a ore, che quindi difficilmente può essere vista come specchio di un effettivo miglioramento della funzione renale 1,19. Altri possibili fattori confondenti correlati alla manovra depurativa (alcalinizzazione dei fluidi corporei del paziente, ricovero in ambiente di terapia intensiva, eparinizzazione) suggerirebbero un atteggiamento di cautela nella valutazione dei potenziali beneficî legati alla CVVH, compresa la presunta riduzione della mortalità cardiovascolare a breve e a lungo termine osservata negli studi sull argomento. Non può essere raccomandato infine l impiego su larga scala di una metodica così complessa, anche sulla scorta di considerazioni generali di economia sanitaria 1,13,19.

7 M. Meschi et al.: La nefropatia da mezzi di contrasto iodati. Attuali evidenze e proposte per un consenso scientifico 161 Conclusioni In considerazione delle attuali lacune nelle conoscenze scientifiche relative alla nefropatia da mezzi di contrasto (CIN) e sulla scorta della nostra esperienza clinica, nonché della letteratura internazionale più recente, appare ragionevole affermare che, al momento, l attenzione al mantenimento dell euvolemia e di un adeguata idratazione del paziente rimane l unico presidio universalmente validato nella prevenzione del danno renale indotto da mezzi di contrasto. In ogni caso, è assolutamente indispensabile che gli operatori sanitari più interessati (in particolare cardiologi interventisti e radiologi) siano sensibilizzati ad un approccio precauzionale all impiego di tali agenti nella popolazione a rischio, approccio che comprenda il precoce riconoscimento dei fattori predisponenti alla CIN, la considerazione di opzioni diagnostiche alternative e l eventuale temporanea sospensione dei farmaci potenzialmente nefrotossici concomitanti. Bibliografia 1. Meschi M, Detrenis S, Musini S, Strada E, Savazzi G. Facts and fallacies concerning the prevention of contrast medium-induced nephropathy. Crit Care Med 2006; 34: McCullough P. Outcomes of contrast-induced nephropathy: experience in patients undergoing cardiovascular intervention. Catheter Cardiovasc Interv 2006; 67: Detrenis S, Meschi M, Jordana-Sanchez M, Savazzi G. Contrast medium-induced nephropathy in urological practice. J Urol 2007; 178: Friedewald VE, Goldfarb S, Laskey WK, McCullough PA, Roberts WC. The editor s roundtable: contrast-induced nephropathy. Am J Cardiol 2007; 100: Thomsen HS, Morcos SK. Contrast-medium-induced nephropathy: is there a new consensus? A review of published guidelines. Eur Radiol 2006; 16: Rihal CS, Textor SC, Grill DE, Berger PB, Ting HH, Best PJ, et al. Incidence and prognostic importance of acute renal failure after percutaneous coronary intervention. Circulation 2002; 105: Levy EM, Viscoli CM, Horwitz RI. The effect of acute renal failure on mortality. A cohort analysis. JA- MA 1996; 275: Nikolsky E, Mehran R, Turcot D, Aymong ED, Mintz GS, Lasic Z, et al. Impact of chronic kidney disease on prognosis of patients with diabetes mellitus treated with percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol 2004; 94: Detrenis S, Meschi M, Musini S, Savazzi G. Lights and shadows on the pathogenesis of contrast-induced nephropathy: state of the art. Nephrol Dial Transplant 2005; 20: Toprak O. Conflicting and new risk factors for contrast induced nephropathy. J Urol 2007; 178: Parfrey PS, Griffiths SM, Barrett BJ. Contrast material-induced renal failure in patients with diabetes mellitus, renal insufficiency, or both. A prospective controlled study. New Engl J Med 1989; 320: Toprak O, Cirit M, Yesil M, Bayata S, Tanrisev M, Varol U, et al. Impact of diabetic and pre-diabetic state on development of contrast-induced nephropathy in patients with chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2007; 22: Detrenis S, Meschi M, Bertolini L, Savazzi G. Contrast medium administration in the elderly patient: is advancing age an independent risk factor for contrast nephropathy after angiographic procedures? J Vasc Interv Radiol 2007; 18: Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976; 16: Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, Greene T, Rogers N, Roth D. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Modification of diet in Renal Disease Study Group. Ann Intern Med 1999; 130: Pannu N, Wiebe N, Tonelli M. Alberta Kidney Disease Network. Prophylaxis strategies for contrastinduced nephropathy. JAMA 2006; 295: Komenda P, Zalunardo N, Burnett S, Love J, Buller C, Taylor P, et al. Conservative outpatient renoprotective protocol in patients with low GFR undergoing contrast angiography: a case series. Clin Exp Nephrol 2007; 11: Cirit M, Toprak O, Yesil M, Bayata S, Postaci N, Pupim L, Esi E. Angiotensin-converting enzyme inhibitors as a risk factor for contrast-induced nephropathy. Nephron Clin Pract 2006; 104: c Van Praet JT, De Vriese AS. Prevention of contrastinduced nephropathy: a critical review. Curr Opin Nephrol Hypertens 2007; 16: Rudnick MR, Goldfarb S, Wexler L. Nephrotoxicity of ionic and non-ionic contrast media in 1196 patients: a randomized trial. Kidney Int 1995; 47: Savazzi G, Detrenis S, Meschi M, Musini S. Lowosmolar and iso-osmolar contrast media in contrast-induced nephropathy. Am J Kidney Dis 2005; 45: Solomon R. The role of osmolality in the incidence of contrast-induced nephropathy: a systematic review of angiographic contrast media in high risk patients. Kidney Int 2005; 68: Solomon R, Dumouchel W. Contrast media and nephropathy: findings from systematic analysis and Food and Drug Administration reports of adverse effects. Invest Radiol 2006; 41: Detrenis S, Meschi M, Savazzi G. Contrast nephropathy: isosmolar and low-osmolar contrast media. J Am Coll Cardiol 2007; 49: Davidson C, Stacul F, McCullough PA. Contrast medium use. Am J Cardiol 2006; 98 (suppl): 42K-58K. 26. Morcos SK. Prevention of contrast media-induced nephrotoxicity after angiographic procedures. J Vasc Interv Radiol 2005; 16: Rao QA, Newhouse JH. Risk of nephropathy after intravenous administration of contrast material: a critical literature analysis. Radiology 2006; 239:

8 162 Recenti Progressi in Medicina, 99, 3, Mueller C, Buerkle G, Buettner HJ. Prevention of contrast media-associated nephropathy. Randomized comparison of 2 hydration regimens in 1620 patients undergoing coronary angioplasty. Arch Intern Med 2002; 162: Merten GJ, Burgess WP, Gray LV. Prevention of contrast-induced nephropathy with sodium bicarbonate: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 29: Taylor AJ, Hotchkiss D, Morse RW, McCabe J. PRE- PARED: PREParation for Angiography in REnal Dysfunction. A randomized trial of inpatient vs outpatient hydration protocols for cardiac catheterization in mild-to-moderate renal dysfunction. Chest 1998; 114: Thomsen HS. Guidelines for Contrast Media from the European Society of Urogenital Radiology. Am J Roentgenol 2003; 181: From AM, Barholomai BJ, Williams AW, Cha SS, Pflueger A, McDonald FS. Sodium bicarbonate is associated with an increased incidence of contrast nephropathy: a retrospective cohort study of 7977 patients at Mayo Clinic. Clin J Am Soc Nephrol 2007; [Epub ahead of print] 33. Wong GT, Irwin MG. Contrast-induced nephropathy. Br J Anaesth 2007; 99: Bagshaw SM, McAlister FA, Manns BJ, Ghali WA. Acetylcysteine in the prevention of contrast-induced nephropathy: a case study of the pitfalls in the evolution of evidence. Arch Intern Med 2006; 166: Conti CR. Contrast nephropathy or contrast creatininopathy. Clin Cardiol 2003; 26: Marenzi G, Marana I, Lauri G, Assanelli E, Grazi M, Campodonico J, et al. The prevention of radiocontrast-agent induced nephropathy by hemofiltration. N Engl J Med 2003; 349: Indirizzo per la corrispondenza: Prof. Giorgio Savazzi Azienda Ospedaliero-Universitaria Dipartimento di Clinica Medica, Nefrologia e Scienze della Prevenzione Via Gramsci, Parma