CAMPAGNA DI INFORMAZIONE

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1 ASSOCIATION COLUMBUS UNIVERSITÀ CATTOLICA DEL SACRO CUORE COMPLESSO INTEGRATO COLUMBUS la diagnosi precoce del tumore della prostata nei soggetti a rischio CAMPAGNA DI INFORMAZIONE PRENOTA GRATUITAMENTE LA TUA VISITA E L ECOGRAFIA PROSTATICA AL NUMERO VERDE Numero Verde

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3 PREFAZIONE Il cancro della prostata rappresenta la seconda causa di morte per tumore nell'uomo, dopo il cancro del polmone, negli Stati Uniti e nella maggior parte dei Paesi Europei. Negli Stati Uniti su nuovi casi per anno, si registrano morti (15% di decessi); in Europa, su poco più di nuovi casi, si registrano morti (40% di decessi). In Italia su nuovi casi per anno, si registrano decessi. Tale differenza di decessi è legata all ampia diffusione del dosaggio del PSA negli Stati Uniti con possibilità di diagnosi precoce. Questi riscontri indicano nella diagnosi precoce l'unico mezzo per ridurre il tasso di mortalità. Negli ultimi 10 anni l'utilizzazione del PSA (una glico-proteina che aumenta nel sanguenell'80% dei casi di cancro prostatico) ha consentito il riconoscimento della malattia in una fase più precoce e quindi suscettibile di guarigione mediante opportuna terapia. Poiché gli screening di massa sono ancora controversi ed esistono molti dubbi sulla loro utilità ed efficacia, uno screening più limitato, e rivolto ai soggetti a rischio, a soggetti cioè in cui alte sono le probabilità di essere portatori di un adenocarcinoma prostatico, è certamente fattibile ed utile per una diagnosi in fase precoce. L'Association Columbus che organizza una campagna per la diagnosi precoce FATTORI DI RISCHIO

4 FATTORI DI RISCHIO del Ca prostatico nei soggetti a rischio, coglie l'occasione per una campagna informativa più in generale rivolta a tutti gli uomini che vedono con l'aumento dell'età l'aumento del rischio di cancro prostatico. La presente nota informativa segue le linee guida dell'associazione Europea di Urologia pubblicate nel 2003 e tratterà in maniera chiara e sintetica tutti gli aspetti clinici e terapeutici della malattia, che decorre quasi sempre in maniera subdola e asintomatica e deve quindi essere diagnosticata prima che si presenti clinicamente e quindi tardivamente. Prof. G. Ronzoni

5 INDICE Prostata e le sue funzioni pg. 5 Le malattie più frequenti pg. 7 FATTORI DI RISCHIO pg. 8 Età pg. 8 Familiarità ed ereditarietà pg. 8 Razza pg. 8 Fattori Endocrini pg. 9 Dieta pg. 9 Fattori ambientali pg. 9 P.S.A. Esplorazione Rettale Ecografia prostatica trans-rettale Biopsia prostatica ecoguidata Valore predittivo delle metodiche diagnostiche Stadiazione e classificazione del Ca Prostatico pg.11 pg.11 pg.12 pg.13 pg.14 pg.15 pg.18 pg.18 Stadiazione del tumore Stadiazione dei linfonidi Stadiazione delle metastasi a distanza Classificazione del Ca Prostatico Categoria T Categoria N Categoria M Prostatectomia Radicale Terapia radiante Radioterapia Esterna Brachiterapia permanente o temporanea Trattamento Ormonale Vigile attesa pg.18 pg.18 pg.18 pg.19 pg.19 pg.20 pg.20 pg.22 pg.22 pg.23 pg.23 pg.24 pg.25 pg.26 PREVENZIONE pg.29 Chemio prevenzione pg.29 Prevenzione alimentare pg.30 Follow up pg.30 Campagna per la diagnosi precoce del cancro della prostata nei soggetti a rischio promossa dal Complesso Integrato Columbus pg.31 3 FATTORI DI RISCHIO

6 FATTORI DI RISCHIO INDICE 4 PROSTATA E LE SUE FUNZIONI pg. 5 LE MALATTIE PIÙ FREQUENTI pg. 7 FATTORI DI RISCHIO pg. 8 ETÀ pg. 8 FAMILIARITÀ ED EREDITARIETÀ pg. 8 RAZZA pg. 8 FATTORI ENDOCRINI pg. 9 DIETA pg. 9 FATTORI AMBIENTALI pg. 9

7 PROSTATA E LE SUE FUNZIONI LE MALATTIE PIÙ FREQUENTI La prostata è una ghiandola, a forma di castagna, e del peso di gr. Nell'uomo adulto circonda l'uretra, subito al dì sotto del collo vescicale. La sua funzione principale è quella di secernere un liquido che rappresenta circa il 30% del volume totale di un eiaculato (liquido spermatico emesso dopo un rapporto sessuale e contenente gli spermatozoi) Il più importante elemento della secrezione prostatica è il P.S.A. (Prostate Specific Antigen), una glicoproteina prodotta soltanto dalle cellule epiteliali prostatiche che permette la liquefazione del coagulo spermatico migliorando così la motilità degli spermatozoi e facilitando la loro penetrazione nel canale cervicale dell'utero. Inoltre il P.S.A. è il più sensibile marker del cancro della prostata. Questa ghiandola per la presenza di numerosi recettori ormonali è molto sensibile per il suo sviluppo agli ormoni androgeni ed estrogeni. 5 FATTORI DI RISCHIO

8 FATTORI DI RISCHIO 6 Per queste caratteristiche la terapia ormonale trova molteplici impieghi nel trattamento delle malattie della prostata. Le principali malattie che interessano la ghiandola prostatica sono: le infezioni della prostata o prostatiti molto diffuse. Il 25% degli uomini, dai 20 ai 50 anni, che consultano un urologo sono affetti da prostatite. La prostatite presenta una sintomatologia dolorosa e disturbi della minzione; inoltre è frequente causa d'infertilità per l'alterazione del liquido seminale. Essa causa aumento dei valori ematici di P.S.A. e deve essere presa in considerazione nella diagnosi differenziale del cancro prostatico mento della prostata frequente nell'uomo anziano) è causa d'ostruzione al deflusso delle urine. La sensibilità della ghiandola alla stimolazione ormonale ha favorito recentemente la terapia medica che con la finasteride, ha ridotto significativamente il n dei casi operati, rispetto a quelli medicalmente trattati. L'adenocarcinoma della prostata rappresenta il 99% di tutte le neoplasie prostatiche e la seconda causa di morte nell'uomo dopo il cancro polmonare. L'individuazione pertanto del cancro della prostata ed il suo trattamento rappresentano uno degli impegni più importanti della medicina moderna. L'ipertrofia benigna della prostata (IPB) (ingrossa-

9 L'ADENOCARCINOMA DELLA PROSTATA L'adenocarcinoma (Ca) della prostata aumenta più rapidamente con l'età rispetto ad ogni altro tipo di tumore. La fascia di età in cui viene diagnostico il maggior numero di casi è quella superiore ai 70 anni. Negli ultimi decenni l'incidenza del Ca è aumentata nei Paesi più sviluppati per il miglioramento degli standards diagnostici e soprattutto per la diffusione del dosaggio sierico del P.S.A.. Vescica Vesccola seminale Retto Prostata Uretra In Italia si registrano circa nuovi casi per anno, con più di 6000 morti. I fattori di rischio per il Ca prostatico possono essere di tipo intrinseco (età, storia familiare, fattori endocrini, razza) o ambientale (dieta, occupazione). 7 FATTORI DI RISCHIO

10 FATTORI DI RISCHIO FATTORI DI RISCHIO PER IL CA 8 ETA Dopo i 50 anni l'incidenza e la mortalità per Ca prostatico aumentano in maniera esponenziale fino a 70 anni. Tuttavia la mortalità per questa malattia è relativamente bassa se la si mette in relazione all'incidenza. La lenta evolutività del Ca e l'età avanzata della maggior parte degli uomini affetti fanno si che un'elevata percentuale non viva abbastanza per morire di Ca, ma muoia per altre cause con un Ca prostatico. FAMILIARITA' ED EREDITARIETÀ Si definisce familiarità per il Ca prostatico il riscontro di più casi nella stessa famiglia; ereditarietà è il riscontro della malattia in 3 o più membri della stessa famiglia, o in tre generazioni successive o in 2 parenti di primo grado con diagnosi in età giovanile (prima dei 55 anni). Nel 18% dei casi con Ca prostatico con meno di 65 anni esiste una storia familiare positiva. I fratelli di pazienti con Ca prostatico prima dei 62 anni hanno un rischio di sviluppare lo stesso tumore 4 volte superiore a quello della popolazione generale; i fratelli ed i padri di portatore di Ca prostatico hanno un rischio aumentato del 76% di sviluppare questa malattia, rispetto alla popolazione generale. Il Ca ereditario rappresenta il 46 % delle neoplasie insorte entro i 55 anni, ed il 10% di tutti i Ca prostatici. I cromosomi imputati dell'insorgenza della malattia sono: l'1 q (la sua lesione è stata riscontrata nel 30% del Ca ereditario) ed il Xq la cui lesione è ritenuta responsabile del 16% dei casi di Ca ereditario. RAZZA Gli afro-americani hanno un'incidenza di Ca prostatico più elevata di 1,5 rispetto ai bianchi, con il doppio di mortalità, con comparsa in età inferiore ed in stadi più avanzati.

11 Negli Asiatici l'incidenza è notevolmente inferiore. Le persone di colore e gli afro-caraibici hanno un rischio due volte superiore di sviluppare la malattia rispetto agli europei. FATTORI ENDOCRINI E' ormai accertato che nello sviluppo del Ca prostatico giocano un ruolo rilevante gli androgeni: il testosterone, il diidro-testosterone. Gli eunuchi non presentano Ca prostatico. Gli Afro- Americani hanno livelli plasmatici di testosterone superiore del 20% a quelli dei bianchi. DIETA Numerosi studi hanno dimostrato che l'alimentazione ha un ruolo importante nella prevenzione di forme neoplastiche. Un abbondante consumo di frutta e verdura, associato a riduzione di grassi animali, ha dimostrato un'influenza sulla riduzione dell'incidenza tumorale per la presenza di sostanze antiossidanti (vit. A,D,E,C; Flavonoidi, Isoflavoni, Licopeni,Fitoestrogeni, Selenio). Il 60% dei morti per Ca prostatico in Italia è nel Nord dove maggiore è il consumo di grassi e carni animali, la stessa differenza si riscontra fra l'europa del Nord e quella del Sud dove la dieta è prevalentemente vegetariana. Gli Asiatici, a bassa incidenza di Ca prostatico, quando emigrano in Nord America ed acquisiscono le abituali alimentari locali presentano lo stesso tasso di incidenza dei bianchi Nord- Americani. FATTORI AMBIENTALI E' noto che sostanze industriali o chimiche possono agire come promotori di cambiamenti neoplastici. Un certo numero di occupazioni sembrano rappresentare un rischio aumentato per lo sviluppo del cancro della prostata: tipografi, lavoratori della gomma, lavoratori del tessile, falegnami, costruttori di barche, persone impiegate nelle industrie chimiche e farmaceutiche, agricoltori. Tuttavia nessuna conclusione certa può essere stabilita con i dati disponibili. 9 FATTORI DI RISCHIO

12 FATTORI DI RISCHIO INDICE 10 P.S.A. ESPLORAZIONE RETTALE ECOGRAFIA PROSTATICA TRANS-RETTALE BIOPSIA PROSTATICA ECOGUIDATA VALORE PREDITTIVO DELLE METODICHE pg.11 pg.11 pg.12 pg.13 pg.14 pg.15

13 La diagnosi del Ca prostatico si avvale di modalità diagnostiche che indirizzano verso il sospetto della presenza della neoplasia (P.S.A., Esplorazione rettale, ecografia prostatica trans-rettale); la biopsia prostatica conferma o meno la presenza della neoplasia. P.S.A. Il P.S.A. ( Antigene Prostato Specifico) è un marker tumorale che ha rivoluzionato la diagnosi ed il trattamento del Ca prostatico. Il P.S.A. è una glico-proteina prodotta prevalentemente dalle cellule epiteliali che costituiscono i dotti e gli acini della ghiandola prostatica. In condizioni normali è presente nel sangue in concentrazioni molto basse; quest'ultime possono aumentare in presenza di una patologia prostatica (ipertrofia prostatica benigna, prostatite, cancro). Quindi questa glico-proteina è soprattutto organo specifica (cioè indica l'organo di produzione: la pro- stata) ma non tumore specifica, cioè non indica esclusivamente la presenza del Ca prostatico. Comunque in quest'ultimo caso è quasi sempre aumentata. Come marker tumorale è divenuto più sensibile sviluppandone alcuni aspetti, in particolare il rapporto fra il PSA Libero e PSA Totale (L/T) e la velocità di accrescimento nel tempo (PSA velocity). Il PSA è presente nel sangue in due diverse forme molecolari; una legata alle proteine (forma complessata legata all'alfa-antichimotiprina: PSA Totale) ed una libera (PSA L). Nel Ca prostatico sono più alte le concentrazioni delle forme complessate (PSA T), e nell'ipertrofia benigna più alte le concentrazioni delle forme libere (PSA L). Pertanto misurando nel sangue la quota di PSA L rispetto al PSA T (Percentuale di PSA Libero e PSA Totale) il rapporto è nei portatori di Ipertrofia Prostatica Benigna superiore al 20 % e nei casi di Ca pro- 11 FATTORI DI RISCHIO DIAGNOSI MODALITÀ

14 FATTORI DI RISCHIO 12 statico inferiore al 20%. Se la velocità di aumento annuo del PSA T è superiore a o,75 ng/ml, si deve pensare alla possibile presenza di un Ca prostatico. I valori considerati normali di PSA T nel sangue sono compresi fra 1 e 4 ng/ml; Se sono compresi fra 4 e 10 (zona grigia) è possibile la presenza del cancro nel 20-30% dei casi; se sono superiori a 10 ng/ml è possibile la presenza del Ca nel 50% dei casi. Il rapporto Libero/Totale è utile nella zona grigia. Occorre comunque sottolineare che il 20% dei casi di Ca prostatico presentano valori normali di PSA, e che 2/3 degli uomini con PSA elevato non hanno il cancro. Pur con questi limiti di specificità il PSA rappresenta l'esame più importante per diagnosticare precocemente il Ca prostatico organo confinato: 70-80% dei casi (rispetto al solo 20/30% nell'epoca pre-psa). Se il rapporto Libero/Totale è inferiore al 12% esiste il 50% di probabilità di avere un tumore della prostata. Il prelievo ematico per il dosaggio del PSA deve essere eseguito con le seguenti precauzioni a) non aver avuto un'eiaculazione 24 h prima b) non avere un'infezione delle vie urinarie c) non aver compiuto vigorosi esercizi fisici 24 h prima d) non aver eseguito una biopsia prostatica da almeno 6 settimane e) non aver eseguito un massaggio prostatico una settimana prima ESPLORAZIONE RETTALE L'esplorazione rettale, che nel passato ha rappresentato la sola tecnica diagnostica, non con-

15 sente il riconoscimento del Ca Prostatico in fase iniziale. Essa consiste nell'esplorazione digitale della parte terminale del retto, con la possibilità di verificare il volume, la consistenza ed i margini prostatici. La sua utilità deriva dalla constatazione che il 70% delle neoplasie prostatiche origina dalla zona periferica, quella parte della prostata raggiungibile con l'esplorazione rettale. La sensibilità dell'esplorazione rettale ai fini diagnostici si aggira intorno al 50%, con un'incidenza di falsi positivi del 30% (noduli di IPB, calcoli intra-prostatici, prostatiti, neoplasie parete rettale). Prostata Retto Vescica ECOGRAFIA PROSTATICA TRANS-RETTALE Per mezzo di una sonda ad ultrasuoni introdotta nel retto e quindi a stretto contatto con la prostata è possibile rilevare, con grande precisione, la morfologia ed il volume della prostata, la presenza di cisti o calcoli, di zone sospette per neoplasia, di zone indicanti la presenza di un tessuto flogistico, la linearità dei margini o la loro deformazione per la presenza o lo sconfinamento di un tessuto neoformato. La maggior parte delle neoplasie si presentano sotto l'aspetto ipoecogeno (cioè scarsamente riflettente agli ultrasuoni); circa il 30% possono presentarsi anche con aspetto iper-ecogeno (alta riflessione degli ultra 13 FATTORI DI RISCHIO DIAGNOSI DIAGNOSI E MODALITÀ MODALITÀ

16 FATTORI DI RISCHIO 14 suoni come nei casi di calcoli) o iso-ecogeno ( tipico del tessuto). Tuttavia il 40% dei cancri prostatici non è visibile all'ecografia. La sua insostituibile utilità è la possibilità di eseguire biopsia eco-guidata, diretta esattamente nel punto prescelto per il prelievo bioptico. Autori hanno consigliato diverse metodiche (Random, a sestanti, a zone), per renderla più precisa ed affidabile, con risultati sempre più adeguati ai fini diagnostici. BIOPSIA PROSTATICA ECOGUIDATA La biopsia, l'asportazione cioè di frammenti di prostata mediante un ago, è il solo mezzo che consente di fare una diagnosi di certezza di una neoplasia prostatica. In passato, prima dell'introduzione di sonde ad ultrasuoni, veniva eseguita alla cieca, senza cioè la possibilità di controllare esattamente la zona del prelievo, ed era digito-guidata, cioè sulla scorta del dito esploratore. I falsi negativi rappresentavano la maggioranza dei casi. La possibilità del controllo ecografico l'ha resa più sensibile, anche se persiste una quota di falsi negativi. Negli ultimi 10 anni molti

17 Se la prima biopsia risulta negativa, occorre sempre ripeterla poiché la seconda biopsia evidenzia un Ca prostatico nel 20% dei casi. La presenza di PIN (Neoplasia intra-epiteliale) di alto grado in una biopsia risultata negativa è un'indicazione a ripetere immediatamente la biopsia: essa si associa infatti nell'85% dei casi di Ca prostatico sottoposto a prostatectomia radicale. La PIN consiste in una proliferazione delle cellule prostatiche sulla superficie degli acini e dei dotti, soprattutto della zona periferica. E' considerata spia per la presenza di un carcinoma ed una vera lesione pre-tumorale. Il suo riscontro in un esame bioptico negativo per Ca prostatico ci deve spingere ad eseguire una nuova biopsia ed un controllo oncologico più frequente, soprattutto nei PIN di grado elevato. Accanto al prelievo ago-bioptico ecoguidato esiste un'altra modalità di esame bioptico eseguito su materiale prostatico. L'asportazione parziale della prostata, per via chirurgica o per via endoscopica, per patologia ostruttiva benigna (la cosidetta ipertrofia benigna) può mettere in evidenza la presenza di un Ca prostatico insospettato il cosiddetto Ca incidentale, che presenta le stesse implicazioni terapeutiche del Ca diagnosticato con ago-biopsia ecoguidata. Negli ultimi 10 anni c'è stata una riduzione di circa il 10% del tumore incidentale per la riduzione degli interventi chirurgici per ipertrofia benigna, a causa del sempre maggior impiego della terapia medica con finasteride. VALORE PREDITTIVO DELLE METODICHE Il valore predittivo della combinazione di PSA, Esplorazione rettale ed Ecografia per individuazione del Ca prostatico va dal 20 all'80%. Se una sola di tale metodiche risulta anormale la positività della biopsia va dal 6 al 25%; con anormalità riscontrata con 2 metodiche la positività va dal 18 al 60%, infine un'anormalità riscontrata contemporaneamente con tutte e tre le metodiche dà una positività dal 56 al 72%. Soltanto la contemporanea utilizzazione di tutte e tre le metodiche diagnostiche conferisce il più 15 FATTORI DI RISCHIO DIAGNOSI DIAGNOSI E MODALITÀ MODALITÀ

18 FATTORI DI RISCHIO 16 alto valore predittivo possibile per il riscontro di un Ca prostatico asintomatico. Importante valore prognostico è anche il grado della neoplasia, cioè la sua differenziazione e quindi la sua aggressività. Gleason fin dal 1966 propose un sistema di gradazione compreso fra 2 e 10. I tumori con il Gleason score più alto erano i più indifferenziati e quindi con prognosi peggiore. I tumori con Gleason score fra 2 e 4 possono sviluppare metastasi nel 2% dei casi, con Gleason fra 5 e 6 le metastasi sono circa del 6% dei casi e con Gleason score fra 7 e 10 le metastasi sono presente ne 15% dei casi. Una volta diagnosticato mediante es. bioptico un adenocarcinoma prostatico, ed il suo grado di aggressività (con Gleason score), occorre verificarne l'estensione nella prostata, la sua diffusione oltre la capsula prostatica, l'infiltrazione delle vescicole seminali, eventuali metastasi ai linfonodi regionali, alle ossa, agli altri organi.

19 INDICE STADIAZIONE DEL TUMORE STADIAZIONE DEI LINFONIDI STADIAZIONE DELLE METASTASI A DISTANZA CATEGORIA T CATEGORIA N CATEGORIA M pg.18 pg.18 pg.18 pg.18 pg.18 pg.19 pg.19 pg.20 pg FATTORI DI RISCHIO

20 FATTORI DI RISCHIO 18 STADIAZIONE DEL TUMORE La prima verifica da eseguire consiste nella valutazione della presenza o meno del tumore al dì fuori della capsula prostatica. Questo è l'aspetto più importante per decidere il trattamento terapeutico. L'esplorazione rettale presenta un 50 % di affidabilità, l'ecografia prostatica trans-rettale nel 60% dei casi non consente di verificare l'estensione extra-capsulare. Pertanto per la stadiazione del tumore è necessario utilizzare la Tomografia Assiale Computerizzata (TAC), e la Risonanza Magnetica Nucleare con bobina endorettale (RMN). In tal modo è possibile verificare l'eventuale infiltrazione delle vescicole seminali. Occorre sottolineare che è controversa l'utilizzazione di routine delle RMN. STADIAZIONE DEI LINFONODI La presenza di metastasi nei linfonodi regionali può essere verificata con linfoadenectomia, cioè con la preventiva asportazione di linfonodi per via laparatomica o per via laparoscopica, o con la TAC. Tuttavia nei casi in cui il PSA è inferiore a 20 o il Gleason è 6 o meno di 6 non è necessaria la stadiazione nei linfonodi regionali per la bassa probabilità di metastasi (-3%). La linfoadenectomia rimane la tecnica più sicura (gold standard), per la scarsa sensibilità della TAC e, ancor più, delle RMN, anche se possono essere accompagnate da un prelievo bioptico TAC-guidato. STADIAZIONE DELLE METASTASI A DISTANZA L'85% dei casi di morte per Ca prostatico presentano metastasi ossee; esse possono essere messe in evidenza con la Scintigrafia Ossea Total Body. Un valore di PSA superiore a 100 ng/ml ha un valore predittivo del 100% nelle presenza di metastasi osse.

21 Con un valore di PSA inferiore a 20 ng/ml esiste soltanto l'1% di possibilità di avere metastasi ossee, la maggior parte degli Autori ritiene inutile eseguire una scintigrafia ossea con un PSA inferiore a 10 ng/ml. La stadiazione del tumore, dei linfonodi regionali, e delle metastasi ossee consente di verificare se il Ca prostatico è o non è più organo confinato, cioè ancora limitato dentro i confini della capsula prostatica. Nel caso di tumore organo confinato è indicata una terapia che porti alla guarigione del tumore (prostatectomia radicale, radioterapia, brachiterapia); per un tumore non più organo confinato la terapia indicata è quella ormonale, che cura rallentando l'evolutività della neoplasia. DEL Ca Dopo aver stadiato il Ca prostatico occorre classificarlo, cioè utilizzare un sistema che fissandone l'estensione e le particolarità consente di pro- grammare una terapia, di eseguire i controlli, i risultati a distanza, i confronti in campo internazionale. La classificazione internazionale più seguita del cancro della prostata è la TNM, che riguarda 3 categorie: lo stadio del tumore (T), dei linfonodi regionali (N) e delle metastasi (M). CATEGORIA T T1: Tumore clinicamente non palpabile né visibile con la diagnostica per immagini, diagnosticato con agobiopsia (eseguita per un PSA elevato) o scoperto casualmente con l'esame istologico di tessuto asportato con un intervento sulla prostata (turp adenomiomectomia): Tumore incidentale. T2: Il Tumore è ancora confinato alla ghiandola prostatica e non supera la capsula, ma è cresciuto; è palpabile all'esplorazione rettale o visualizzabile con l'ecografia o altre metodiche di imaging. 19 FATTORI DI RISCHIO

22 FATTORI DI RISCHIO T3: Il Tumore ha superato la capsula prostatica (T3a) e/o ha invaso le vescicole seminali (T3b). T4: Il Tumore ha infiltrato strutture adiacenti la prostata, quali il retto o la vescica, lo sfintere esterno e la parete pelvica. In questo stadio possono comparire dei sintomi specifici. 20 CATEGORIA N No N1 Linfonodi regionali liberi da metastasi Metastasi nei linfonodi regionali CATEGORIA M Mo M1 M1b non metastasi a distanza metastasi a distanza metastasi ossee

23 INDICE PROSTATECTOMIA RADICALE TERAPIA RADIANTE RADIOTERAPIA ESTERNA BRACHITERAPIA PERMANENTE O TEMPORANEA ORMONALE VIGILE ATTESA pg.22 pg.22 pg.23 pg.23 pg.24 pg.25 pg FATTORI DI RISCHIO

24 FATTORI DI RISCHIO 22 PROSTATECTOMIA RADICALE La prostatectomia radicale consiste nell' asportazione in blocco della prostata e delle vescicole seminali. Tale trattamento è indicato quando il tumore è ancora confinato alla prostata, con una aspettativa di vita di + di 10 anni: Stadio tra T1e T2. Può essere ancora indicata nello stadio T3 se l'estensione extra capsulare è limitata, il Gleason è più basso di 8 ed il PSA è inferiore a 20 ng/ml. L'intervento può essere eseguito per via retropubica, per via perineale e per via laparascopica. Le complicanze post-operatoria della prostatectomia radicale sono l'incontinenza urinaria e l'impotenza. L'incontinenza urinaria severa che persiste dopo un anno dall'intervento è intorno al 7%, mentre l'impotenza è di circa il 30 % dei casi. Tuttavia occorre sottolineare che queste percentuali possono migliorare sia per le capacità del chirurgo, sia per l'adozione di una tecnica di risparmio dei nervi dell'erezione (nerve sparing) quando ciò è possibile senza rischiare di eseguire un intervento incompleto dal punto di vista oncologico. La tecnica chirurgica che consente i migliori risultati in questo campo è quella laparoscopica per la precisione dei dettagli anatomici grazie alla magnificazione delle immagini. Inoltre con la tecnica laparoscopica il recupero della continenza è più precoce. L'adozione precoce di metodologie riabilitative per la sessualità, consente di recuperare più precocemente le capacità erettive. La prostatectomia radicale consente la guarigione dal cancro della prostata organoconfinato, cioè ancora all'interno della ghiandola e senza metastasi nel 70 % dei casi. Purtroppo il restante 30% dei casi presenta un tumore localmente avanzato, cioè al dì fuori della prostata anche in assenza di metastasi. Ciò comporta l'ulteriore adozione di terapia

25 radiante e/o ormonoterapia. Questo 30% d'insuccesso della prostatectomia radicale è dovuto al ritardo con cui si arriva alla diagnosi di Ca prostatico, ponendo quindi la necessità di una diagnosi precoce come premessa di guarigione possibile. La conferma della radicalità oncologica del tumore viene dal riscontro di margini negativi per la prostata asportata (cioè non infiltrati dal tumore), sia dai valori di PSA che debbono essere inferiori a 0,2 ng/ml. Talvolta valori più elevati fino a 0,4 possono essere dovuti alla presenza di tessuto prostatico normale residuo. Sarà l'evoluzione del PSA a chiarire il significato del valore elevato; la sua stabilità farà pensare ad un residuo prostatico non tumorale. Circa il 70% dei pazienti operati a 10 anni presenta valori di PSA inferiori a 0,2 ng/ml. TERAPIA RADIANTE La terapia radiante, nel trattamento Ca prostatico organo confinato (T1-T2,N0,M0) produce risultati simili alla terapia chirurgica, i livelli di PSA che assicurano la guarigione sono diversi da quelli raggiungibili con la terapia chirurgica : il valore limite di PSA è infatti intorno ad 1 ng/ml. La terapia radiante può essere somministrata o come radioterapia esterna o come brachiterapia mediante l'introduzione di radioisotopi nella prostata. RADIOTERAPIA ESTERNA La radioterapia a fasci esterni utilizza radiazioni ad alta energia emesse da un acceleratore e capaci di danneggiare in modo irreversibile cellule tumorali maligne. L'irradiazione degli organi contigui alla prostata determina i più comuni effetti collaterali a carico dell'apparato genito-urinario ed intestinale con gravi disturbi urinari, diarrea, sanguinamento rettale. A lungo termine si possono riscontrare gravi cistiti (cistite post-attinica), incontinenza urinaria (2%) turbe dell'erezione (40-70%), proctiti (6%). La radioterapia dal punto di vista tecnico può 23 FATTORI DI RISCHIO

26 FATTORI DI RISCHIO 24 essere eseguita con tecniche convenzionali con tecnica conformazionale 3D, e con Intensity Modulated Radiation Therapy (IMRT) per dosi diminuite rispetto al passato e che risparmiano di più le strutture contigue. La radioterapia convenzionale a 10 anni dà una sopravvivenza libera da aumento del PSA del 50-60%. Per le ultime due tecniche non abbiamo ancora risultati a 10 anni. viene introdotta sotto guida ecografica. La procedura richiede 1-2 ore. Gli effetti a lungo termine sono l'incontinenza urinaria < 2%, l' impotenza 25%. Essa rappresenta un utile trattamento, restando comunque in attesa di un follow up più lungo per BRACHITERAPIA PERMANENTE O TEMPORANEA La brachiterapia permanente consiste nell'impianto definitivo di radioisotopi nella prostata nei casi di tumore organo confinato. I due isotopi più comunemente usati sono il Palladio 103 (pd-103) e la Iodio 125 (I-124). Essi hanno una emivita rispettivamente di 17 giorni (Pd) e 60 giorni (I-125). La sostanza radioattiva

27 una verifica definitiva. Nella brachiterapia temporanea la sorgente radio-attiva viene portata temporaneamente all'interno della ghiandola per mezzo di sottili cateteri, somministrando una elevata dose di radiazioni. Viene utilizzato l'iridio 192. I cateteri vengono inseriti per via transperineale, con successivo controllo TAC, in day surgery, per un numero variabile di sedute (da 1 o 8). I risultati sono comparabili con quelli della chirurgia e della radioterapia esterna. Il follow-up è ancora insufficiente. ORMONALE Il testosterone è essenziale per lo sviluppo del Ca prostatico, il trattamento che riduce i livelli di testosterone nel siero e nella prostata è chiamata terapia ormonale. Il trattamento ormonale è indicato nei casi di tumore localmente avanzato (sconfinamento extracapsulare senza metastasi linfonodali o a distanza) e nei casi di malattia metastatica (T3-T4-N+M+). Sebbene la terapia ormonale non è in grado di guarire il Ca prostatico, essa riduce il volume del tumore e delle metastasi e rallenta la crescita. La terapia ormonale consente una sopravvivenza media di circa 36 mesi in pazienti con metastasi ossee. Col tempo tuttavia il Ca prostatico sviluppa un meccanismo di resistenza al trattamento ormonale; a cui in parte si può ovviare con il trattamento intermittente, cioè con la sospensione periodica della terapia ormonale. Alla ripresa del trattamento migliore è la sensibilità ormonale delle nuove linee cellulari. I livelli di testosterone possono essere efficacemente diminuiti anche con la castrazione chirurgica (asportazione dei testicoli) e con la somministrazione di estrogeni. Tuttavia la metodica chirurgica è quasi sempre non gradita dal paziente, mentre la somministrazione di estrogeni presenta un' elevata incidenza di rischi cardio-vascolari (trombosi, infarto miocardico). Il trattamento ormonale utilizza principalmente sostanze analoghe dell'ormone luteinizzante 25 FATTORI DI RISCHIO

28 FATTORI DI RISCHIO 26 (LHRH - Luteinisig Hormone Releasing Hormone) rilasciato dall'ipotalamo e che blocca il meccanismo di produzione di testosterone da parte del testicolo, senza rischi di complicanze cardiovascolari. Gli effetti collaterali della terapia ormonale sono la perdita della libido e l'impotenza. Il trattamento ormonale può anche utilizzare farmaci anti-androgeni, farmaci cioè che bloccano i recettori del testosterone a livello testicolare. Pertanto i livelli di testosterone rimangono alti, con conseguente blocco ipofisario (nei recettori bloccati dagli androgeni il testosterone non si può più trasformare in diidro-testosterone, la forma ormonale che stimola lo sviluppo delle cellule prostatiche normali e tumorali). La libido può restare normale, come pure l'erezione. Gli antiandrogeni più utilizzati sono quelli non steroidei, essi possono essere utilizzati da soli (in mono-terapia) o associati agli analoghi LHRH per un blocco androgenico totale. Il trattamento ormonale può essere praticato prima della terapia chirurgica o radioterapia ( NEO-ADIUVANTE) o essere praticato dopo la terapia chirurgica o radioterapica ( ADIUVANTE). La riduzione del volume del tumore riduce gli effetti collaterali della radioterapia (per diminuzione dei volumi d'irradiazione) e riduce la frequenza dei margini positivi (per infiltrazione neoplastica) della prostata operata. VIGILE ATTESA ( WATCHFUL WAITING) Questo termine si riferisce ad un atteggiamento terapeutico differito, fino al momento in cui si decide di attuare la terapia per la comparsa di segni clinici o sintomi di progressione della malattia. Essa può rappresentare una strategia di attesa per pazienti che hanno una aspettativa di vita inferiore a 10 anni, o sono affetti da piccoli tumori localizzati e ben differenziali. Si tratta in genere di pazienti asintomatici in cui il trattamento palliativo o ormonale può iniziare

29 quando iniziano i segni clinici della progressione locale o sistemica o un aumento significativo del PSA. Possono utilizzare la vigile attesa anche pazienti che abbiano un basso Gleason ad un aspettativa di vita superiore a anni e che non accettino gli effetti collaterali o complicanze della terapia. Prostatectomia Vescica Vescicola Seminale Prostata, parte dell uretra, e le vescicole seminali sono rimosse Prostata Uretra Incisioni Procedura chirurgica miniinvasiva in laparoscopia Approccio retropubico Approccio perianale 27 FATTORI DI RISCHIO

30 FATTORI DI RISCHIO INDICE 28 PREVENZIONE CHEMIO PREVENZIONE PREVENZIONE ALIMENTARE FOLLOW UP CAMPAGNA PER LA DIAGNOSI PRECOCE DEL CANCRO DELLA PROSTATA NEI SOGGETTI A RISCHIO PROMOSSA DAL COMPLESSO INTEGRATO COLUMBUS pg.29 pg.29 pg.30 pg.30 pg.31

31 PREVENZIONE Poiché il Ca prostatico è la neoplasia più comune nella popolazione maschile ed è caratterizzata da una storia naturale lunga, è certamente ragionevole tentare di applicare una prevenzione. Essa può essere attuata sotto forma di prevenzione farmacologica (CHEMIO PREVENZIONE) o di prevenzione alimentare. CHEMIO PREVENZIONE Gli androgeni svolgono un ruolo importante nella genesi e nell'evoluzione della neoplasia prostatica. La finasteride è un inibitore della 5-alfareduttasi, l'enzima che converte il testosterone in diidro-testosterone; quest'ultimo è la forma attiva che agisce sulla prostata stimolando lo sviluppo delle cellule prostatiche. La somministrazione di finasteride diminuisce il trofismo delle cellule prostatiche e riduce il volume della prostata di circa il 25%, già a partire dal 6 mese di somministrazione. Per tale motivo trova largo impiego nella terapia medica dell'ipertrofia prostatica benigna. Recentissimi studi sembrano dimostrare un effetto preventivo sul Ca prostatico, almeno limitatatamente ai tumori ben differenziati e con un Gleason score fino a 6. Effetto preventivo sembrano avere anche alcuni farmaci anti-infiammatori, come l'aspirina e i FANS, per un'azione inibitrice sulla ciclossidasi (COX)2, un enzima che converte l'acido arachidonico in una prostaglandina. Studi multicentrici sono in corso per verificare l'influenza carcinogenitica di questo enzima che è aumentato nei tessuti prostatici adenocarcinomatosi. Il tema della chemio prevenzione è di grande attualità ed interesse; il 3 o 4 dicembre 2004 si terrà a Roma un Congresso Internazionale su questo argomento. 29 FATTORI DI RISCHIO

32 FATTORI DI RISCHIO 30 PREVENZIONE ALIMENTARE La prevenzione alimentare è basata su note ricerche epidemiologiche che hanno documentato la bassa incidenza del Ca prostatico nelle popolazioni a prevalente dieta vegetariana (asiatici ed in particolari i cinesi), mentre l'incidenza del tumore è molto elevata in popolazioni che fanno abbondante uso di grassi animali e carni rosse (Nord America e Nord Europa). Un aspetto su cui molti studiosi concordano è che l'assunzione di frutta e verdura introduce nell'organismo molte sostanze ad azione antiossidante, in grado di tamponare i radicali liberi potenzialmente cancerogeni. Queste sostanze, a prevalente meccanismo antiossidante sono: i carotenoidi (betacarotene e licopene di cui sono ricchi i pomodori). Le vitamine C ed E, e lignani I flavonoidi (quercitina) Gli Isoflavoni (fito-estrogeni) L'acido folico, gli indoli, gli antociani, il limonene Il selenio che inibisce la crescita di cellule tumorali prostatiche in vivo e in vitro. Tutte queste sostanze sono ben rappresentate nella dieta mediterranea: è comune riscontro che l'incidenza del Ca prostatico è maggiore nel Nord Europa rispetto al Sud Europa, nel Nord Italia rispetto all'italia del Sud. FOLLOW UP Come si segue un paziente che ha subito un trattamento con terapia chirurgica o terapia radiante: con quali esami, con quale frequenza, per quanto tempo? In controlli vengono effettuati con il dosaggio del PSA e con l'esplorazione rettale a mesi dall'intervento; poi ogni 6 mesi fino a 3 anni, poi annualmente fino a 10anni. In caso di aumento del PSA, oltre 20 ng/ml è

33 necessario eseguire una scintigrafia ossea. In caso di sospetta recidiva locale occorre eseguire ecografia prostatica trans-rettale ed eventuale biopsia eco-guidata. La TAC e la Risonanza Magnetica Nucleare hanno una scarsa sensibilità per individuare metastasi linfonoidali; nei casi sospetti debbono essere completate con ago biopsia aspirata. CAMPAGNA PER LA DIAGNOSI PRECOCE DEL CANCRO DELLA PROSTATA NEI SOGGETTI A RISCHIO PROMOSSA DAL COMPLESSO INTEGRATO COLUMBUS In Italia si registrano nuovi casi per anno, con più di 6000 morti. Tale mortalità potrebbe essere ridotta con la diagnosi precoce, oggi possibile con l' utilizzazione del PSA (glicoproteina che aumenta nel sangue in caso di tumore della prostata nell' 80% dei casi). Tuttavia gli screening di massa (i due più importanti sono ancora in corso negli Stati Uniti ed in Europa) sono controversi ed esistono molti dubbi sulla loro utilità ed efficacia. Inoltre il 30% dei casi di carcinoma prostatico sottoposti ad intervento chirurgico poiché ritenuti organo-confinati, cioè con neoplasia non ancora estesa al di fuori della capsula, si rivelano purtroppo localmente avanzati, cioè estesi oltre la capsula prostatica anche in assenza di metastasi linfonodali ed ossee. Pertanto al presente il riconoscimento della malattia in una fase in cui sia guaribile mediante opportuna terapia, è possibile soprattutto nei soggetti a rischio, che rappresentano un segmento importante ma limitato. L' alta probabilità di riscontrare una neoplasia rende lo screening utile ed efficace senza le perplessità che accompagnano ancor oggi gli screening di massa per il cancro prostatico. I soggetti a rischio sono uomini tra i 50 ed i 70 anni che presentano un' alta probabilità di sviluppare un cancro prostatico e che rispondono alle seguenti caratteristiche: Familiarità ed ereditarietà della malat- 31 FATTORI DI RISCHIO

34 FATTORI DI RISCHIO 32 tia per la presenza di una storia familiare positiva PSA maggiore di 10 ng/ml PSA compreso fra 4 ng/ml e 10 ng/ml (la cosiddetta zona grigia ) con rapporto PSA totale/libero inferiore a 20 Velocità di accrescimento annuo del PSA superiore a 0,75 ng/ml Una o più biopsie prostatiche già eseguite con esito negativo Presenza di PIN di alto grado in una precedente biopsia prostatica I soggetti sottoposti a trattamento con finasteride per ipertrofia prostatica benigna debbono moltiplicare per 2 il valore del PSA, poiché il trattamento con finasteride riduce il volume della prostata ed i valori del PSA del 50% circa. La campagna per la diagnosi precoce nei soggetti a rischio promossa dall' Associazione Columbus è completamente gratuita, senza pagamento del ticket. Le persone interessate, previa prenotazione telefonica con il n verde verranno ricevute il 2 e 4 sabato di ogni mese, presso gli ambulatori del Complesso Integrato Columbus, per un numero di 50 ogni volta, sottoposti a visita urologica ed a ecografia prostatica trans-rettale. E' necessario presentare un dosaggio recente del PSA. L' eventuale esame bioptico potrà essere eseguito presso il Complesso Integrato Columbus o in qualsiasi altro centro urologico di fiducia. Contiamo sulla collaborazione di Medici di Base, a cui verranno comunque rinviati i pazienti da noi seguiti, dell' Assessorato alla Sanità della Regione Lazio, e dell' Ordine dei Medici di Roma e Provincia. Sul sito web è possibile seguire tutti i dettagli dell' iniziativa.

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36 Complesso Integrato Columbus Via G. Moscati, ROMA - Tel