La terapia medica della malattia avanzata e la gestione degli effetti collaterali

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1 Dott.ssa Elena Fumagalli Struttura Semplice Trattamento Medico Sarcomi Adulto Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano Sintesi della relazione e del dibattito col pubblico al 2 Incontro Nazionale A.I.G. I GIST: parlandone con i pazienti. Milano, 21 febbraio 2009 La terapia medica della malattia avanzata e la gestione degli effetti collaterali Sul sito dell AIG sono disponibili i dati sugli effetti collaterali dei farmaci usati nella terapia medica nei GIST. La presentazione della dott. Fumagalli focalizza gli effetti collaterali di Glivec, di Sutent e di Nilotinib. Si sa che nella malattia avanzata inoperabile/metastatica, il trattamento standard è la terapia medica, per cui è necessario gestire al meglio gli effetti collaterali determinati dai farmaci assunti, per non dover interrompere la terapia a causa di questi o perlomeno per ridurre il tempo di interruzione, quando necessario. GLIVEC La dott. Fumagali, anche in base a quanto le riferiscono i pazienti durante le visite ambulatoriali, rileva che gli effetti collaterali più frequenti sono: la stanchezza, l anemia, il rash cutaneo, l edema, i crampi muscolari e il dolore osseo articolare. - L anemia si verifica dopo mesi o settimane dall inizio del trattamento; produce stanchezza anche severa, sensazione di spossatezza, impedendo talvolta la possibilità di effettuare le normali attività quotidiane. Si possono trovare carenze sia di ferro che di vitamina B12, soprattutto nei pazienti operati allo stomaco, e un supplemento di ferro può aiutare a risolvere il problema della stanchezza, agendo sull anemia. Riferisce inoltre che frequentemente ha dovuto utilizzare, in corso di trattamento con Glivec, l Eritropoietina, uno stimolante delle cellule immature che portano alla produzione di globuli rossi. E meno frequente, invece, il ricorso a trasfusioni di sangue. - Il rash cutaneo è la causa più frequentemente di sospensione del trattamento con Glivec. In genere si presenta in forma lieve, accompagnato da prurito. Riferisce che i pazienti traggono beneficio da pomate steroidee locali, anche se non consigliate dagli oncologi che, per prassi invece, intervengono sul rash cutaneo con antistaminici, con una terapia sistemica orale con cortisone (quale Prednisone) e, solo in caso di rash severo o diffuso, sospendono il trattamento Glivec, iniziano un trattamento cortisonico che viene continuato anche quando, dopo la soluzione del problema cutaneo, si riprende il trattamento con Glivec. Evidenzia l opportunità di inviare il paziente allo specialista dermatologo se c è la necessità di diagnosi differenziali con altre patologie, che nulla hanno a che vedere con un rash cutaneo determinato da Glivec, e per le quali il trattamento cortisonico potrebbe provocare un ulteriore peggioramento. Occorre evitare l esposizione prolungata al sole, specie nelle ore più calde, e usare creme protettive

2 - L edema da Glivec di solito si osserva nelle prime settimane dall inizio del trattamento ma si può presentare anche dopo mesi; si manifesta in genere come edema periorbitale (gonfiori agli occhi) o edema perimalleolare (gonfiori alle caviglie) e tende ad essere generalizzato. Per questo la dottoressa consiglia ai pazienti di controllare frequentemente il peso e il verificarsi di gonfiori agli occhi e alle caviglie; inoltre consiglia il controllo della pressione arteriosa, perché il farmaco può causare aumento della pressione e, quindi, ipertensione, mentre molto più rari sono i casi di versamento pleurico e ancora più rari quelli di versamento pericardico. L utilizzo di diuretici come il Lasix con un eventuale supplemento di potassio è consigliato in caso di edema importante generalizzato, ma anche in caso di edema localizzato in zona perimalleolare e periorbitale per il fastidio che questo produce. Solo in caso di edema generalizzato importante si sospende Glivec, per riprenderlo dopo i benefici ottenuti col diuretico. Talvolta, a seconda delle condizioni generali del paziente, non si riprende subito la dose completa di Glivec, ma si può iniziare con tre compresse, per ritornare in pochi giorni al dosaggio pieno. - La nausea e la esofagite sono altri effetti che si possono avere in corso di trattamento con Glivec; possono essere tenute sotto controllo con delle semplici precauzioni quali, per esempio, assumere Glivec a stomaco pieno, eventualmente durante il pasto; evitare di sdraiarsi nelle due ore successive all assunzione di Glivec, specie se si soffriva già di esofagite o di ernia iatale. In caso di totale intollerabilità al farmaco da parte del paziente o di impossibilità all assunzione del farmaco in un'unica dose, si può suddividere la dose in due somministrazioni giornaliere aiutando il paziente anche con farmaci come il Plasil e lo Zofran. E singolare il caso riferito dalla dottoressa di un paziente per il quale, vista la sua intollerabilità all ingestione delle compresse, i medici hanno deciso di cambiare la formulazione del farmaco, facendolo sciogliere nel succo di mela. - I crampi muscolari, come ben sanno tutti i pazienti affetti da GIST, sono frequenti e colpiscono soprattutto le mani, i piedi e anche le dita; si verificano soprattutto di notte e possono essere legati ad una diminuzione dei livelli di calcio e di magnesio durante il trattamento con Glivec. Una volta accertata la carenza di calcio/magnesio, si può consigliare una supplementazione di questi elementi e anche della vitamina D, che permette un miglior assorbimento del calcio. Invece risultano vani i tentativi di controllare con antidolorifici la sintomatologia. L assunzione di Gabapentil giova molto nel caso di dolore neuropatico. Per quanto concerne la potenziale alterazione del metabolismo sia osseo che minerale in corso di trattamento con Glivec, indicata in un articolo pubblicato due anni fa, la D.ssa Fumagalli sostiene che non c è stata una dimostrazione certa che il Glivec determini ciò; nei pazienti arruolati nello studio si è rilevata una riduzione dei livelli di fosfato, un aumento dei livelli di paratormone, con conseguente riduzione dei livelli di calcemia, ma non si può dire se ciò possa avere una ricaduta pratica in termini di sviluppo di una osteoporosi o di un aumentato rischio di fratture; la quotidianità clinica dice- pone spesso i medici di fronte ad alterazioni a livello osseo che sono di difficili interpretazioni e ancora oggi si è in dubbio se possano essere legate ad alterazioni a livello osseo determinate dal farmaco Glivec e non piuttosto ad una vera localizzazione di malattia a livello osseo. In tali casi ella consiglia il monitoraggio del fosfato nel sangue e del fosfato nelle urine e anche dei livelli di vitamina B12, con una supplementazione, in caso di carenza, sia con farmaci o anche mediante la dieta alimentare.

3 - La diarrea è un altro effetto collaterale che trova nel Loperamide il suo farmaco principe, anche se la dieta può essere di aiuto. Le scariche diarroiche possono ripetersi quotidianamente e per più giorni e, nonostante interventi con una dieta appropriata, assunzione di fermenti lattici e aumento degli antidiarroici, possono avere un decorso irregolare; la diarrea può scomparire in un arco di tempo variabile da pochi giorni a settimane. - Tossicità epatica. E prassi clinica all inizio del trattamento con Glivec valutare la funzionalità epatica. In corso di trattamento con Glivec si riscontra frequentemente un aumento dei valori degli enzimi epatici, soprattutto AST e ALT e talvolta della bilirubinemia; tali alterazioni dei valori possono risolversi senza la necessità d intervenire con sospensione del farmaco. Talvolta si ha una riacutizzazione del virus della epatite B e C, in pazienti portatori, o sviluppo d infezioni epatitiche. Ribadisce la dottoressa che prima d iniziare il trattamento con Glivec si deve fare sempre la valutazione dei marcatori dell epatite e, anche in corso di trattamento, se persiste il rialzo delle transaminasi, si controllano i marcatori dell epatite per escludere una riacutizzazione del virus e, quindi, la necessità di una terapia antivirale, che, comunque, può essere fatta in concomitanza a Glivec, senza dover sospendere il trattamento. Questo comporta l insorgenza della neutropenia, in maniera più frequente e più severa. - Il paracetamolo, è un argomento su cui dibattono da tempo medici e pazienti, ma la dottoressa è ferma nel dire che i medici clinici sono rigidi e ne sconsigliano fortemente l assunzione in corso di trattamento, a fronte delle esperienze dei pazienti riportate nei primi studi. - La neutropenia e la piastrinopenia sono due effetti collaterali meno frequenti. I valori dei globuli bianchi e delle piastrine vengono monitorati con emocromo e ci sono dei criteri di livello dei valori che costituiscono le linee guida e che indicano quando sia necessario sospendere o meno il trattamento. Molte volte la persistenza della neutropenia può riguardare un quadro clinico più complesso legato ad un anemia o a problematiche cliniche, che il paziente riferisce come dolori ossei, o ad una stanchezza eccessiva dovuta ad un anemia perniciosa, risolvibile con un trattamento con vitamina B12. - Cardiotossicità La D.ssa Fumagalli fa chiarezza su questo punto: alcuni studi hanno posto in luce l eventuale cardiotossicità legata agli antitirosinachinasici e a Glivec, ma successivamente la revisione dei dati in un grosso studio europeo ha chiarito la situazione e oggi si può dire che la cardiotossicità da Glivec è un evento estremamente raro. E buona norma clinica, aggiunge, fare una valutazione cardiologica prima dell inizio del trattamento, ed una rivalutazione durante il trattamento in caso di evidenze cliniche o di insorgenza di nuove problematiche; è consigliabile un monitoraggio più frequente nei pazienti già cardiopatici che iniziano il trattamento o eventualmente il trattamento adiuvante.

4 SUTENT E il farmaco registrato come terapia di seconda linea in pazienti resistenti a Glivec. Ci sono degli effetti collaterali peculiari di Sutent che lo differenziano completamente da Glivec, anche perché il profilo di tossicità di Sutent è diverso e, purtroppo, peggiore rispetto a quello di Glivec. - Sindrome mani piedi. E un effetto collaterale di Sutent, spesso invalidante per il paziente, poiché può determinare difficoltà alla deambulazione; nella pratica clinica si chiama sindrome mani-piedi; in realtà, si chiama reazione cutanea mani-piedi, per distinguerla di quella che è la sindrome mani-piedi che, invece, è determinata dai farmaci citotossici. Tale sindrome si manifesta in corso di trattamento con Sutent nel palmo delle mani e nelle piante dei piedi, dove possono comparire aree di cute che si screpolano e si ispessiscono come se fossero calli circondati da chiazze eritematose, molto spesso dolenti, e si può arrivare addirittura alla parestesia. Queste manifestazioni non compaiono in forma omogenea ma sono molto più marcate sui punti di pressione. Di fronte all insorgenza di questo tipo di problema gli oncologi sconsigliano di fare manicure e pedicure, perché questi possono solo comportare un peggioramento. Purtroppo per questo effetto collaterale non ci sono consigli utili per il paziente se non quello di utilizzare plantari sagomati, creme emollienti, soprattutto quelle prive di eccipienti e profumi, l uso di guanti di cotone, come viene suggerito dai medici americani, ed evitare l esposizione all acqua calda, che potrebbe peggiorare la situazione. - L Ipertensione è un altro effetto collaterale caratteristico di Sutent. La dottoressa Fumagalli consiglia, perciò, il monitoraggio della pressione arteriosa fin dall inizio del trattamento, perché l ipertensione è un effetto collaterale molto frequente, che si può avere già nelle prime settimane di trattamento; richiede sempre un trattamento antiipertensivo, che deve essere sempre mantenuto, costantemente, anche dopo la normalizzazione dei valori pressori. E questa una problematica che può richiedere spesso la valutazione dello specialista cardiologo per la necessità di combinare più farmaci nel tentativo di tenere sotto controllo i valori pressori; non è semplice, infatti, in un paziente iperteso da Sutent trovare una terapia adatta per riuscire a migliorare i livelli pressori. - L Ipotiroidismo è un effetto collaterale che può aumentare la sensazione di stanchezza e di spossatezza; non è un effetto collaterale immediato e si richiede in genere qualche ciclo di terapia prima di arrivare ad un Ipotiroidismo. Questo può essere subclinico, non conclamato, ma richiede, comunque, un trattamento specifico per tenere sotto controllo i valori della tiroide. Per questo è ormai diventata una prassi routinaria la misurazione iodica della funzionalità tiroidea in corso di trattamento con Sutent ed il riferimento del paziente ad uno specialista endocrinologo insieme al quale gli oncologi seguono il paziente e la problematica specifica dell Ipotiroidismo. - La cardiotossicità è un evento che si verifica forse con una maggior frequenza nei pazienti in trattamento con Sutent rispetto a quelli in trattamento con Glivec; ciò può dipendere dal fatto che l ipotiroidismo e l ipertensione possono essere dei fattori scatenanti; il quadro di uno scompenso cardiaco e la tossicità cardiologica si osservano, più frequentemente, nei pazienti che da lungo tempo assumono Sutent. Prima d iniziare un trattamento con Sutent, consiglia la dottoressa, è buona pratica clinica fare una valutazione cardiologica completa.

5 NILOTINIB Rappresenta al momento la terza linea di trattamento, anche se non ancora omologata, per quei pazienti che hanno fallito la terapia con Glivec e con Sutent. La dottoressa Fumagalli ha partecipato ad uno studio iniziale di Nilotinib associato con Glivec, con l obiettivo di verificare se si riusciva a potenziare l effetto di Glivec, agendo Nilotinib sui cloni resistenti a Glivec. Per quanto riguarda la tossicità, Nilotinib ha il migliore profilo di tossicità tra i farmaci di cui si è parlato (Glivec e Sutent). Gli effetti collaterali indicati negli studi condotti su Nilotinib sono: rash cutanei, prurito, astenia, cefalea, diarrea, e, con il prolungarsi del trattamento, diminuzione di globuli bianchi e di globuli rossi. Avendo la dottoressa partecipato allo studio, ha potuto rilevare che una tossicità cutanea importante si è riscontrata in associazione a Glivec; la tossicità cutanea nei pazienti trattati oggi con Nilotinib come singolo agente è una tossicità cutanea lieve che si limita al prurito o ad una secchezza della cute, problema irrilevante per quanto riguarda l impatto sulla qualità della vita. Si possono riscontrare frequentemente, in corso di trattamento, alterazioni degli esami del sangue: rialzo delle transaminasi e rialzo della bilirubinemia anche importante, in assenza di infezioni o di altri problemi a livello epatico. Anche la iperglicemia, così come l aumento dell amilasi e delle lipasi sono delle alterazioni degli esami di laboratorio che si riscontrano in corso di trattamento con Nilotinib, ma che si assestano nel tempo e non nascondono, soprattutto le amilasi e le lipasi, altre problematiche quali per esempio pancreatite. Diamo di seguito una sintesi di alcuni argomenti dibattuti tra i pazienti ed i relatori a fine presentazione, nello spazio riservato alle domande. Alla richiesta di informazioni sul meccanismo d azione di Nilotinib, la dott. Fumagalli precisa che è un farmaco anti-tirosin-chinasico; in origine l associazione di Glivec e Nilotinib era stata studiata per potenziare l effetto dei due farmaci. Oggi si può dire che Nilotinib ha un meccanismo molto simile a Glivec. Il Nilotinib è utilizzato anche per la Leucemia Mieloide Cronica. Per quanto riguarda le modalità di assunzione del Glivec 400 mg, si consiglia di seguire l indicazione standard, cioè assumere il farmaco in un unica somministrazione giornaliera, possibilmente allo stesso orario. E stato chiesto se le linfoadenopatie possono essere effetti collaterali del Glivec; la dottoressa Fumagalli precisa che una linfoadenopatia può essere reattiva ad un infezione o ad un infiammazione in un paziente in corso di trattamento con Glivec, ma è difficile poter correlare l uno all altra, cioè è molto difficile dire che Glivec possa determinare delle adenopatie agendo in maniera diretta. E possibile avere figli quando si è in trattamento con questi farmaci? E questa una domanda frequente, posta nell ultimo periodo soprattutto dai pazienti giovani. Di fronte ad una richiesta di questo tipo dice la D.ssa Fumagalli- noi oggi sconsigliamo di pensare ad una gravidanza in corso di trattamento. I dati su tutti e tre i farmaci non sono sufficienti per dire qual è il rischio di malformazioni fetali in una gravidanza per le pazienti che assumono Glivec, Sutent o Nilotinib. Non ci sono ancora dati sul rischio per quelle donne il cui partner è in corso di trattamento con questi farmaci. Per cui l atteggiamento corretto è di sconsigliare fortemente la gravidanza, anche se la decisione è talmente personale che, comunque, deve essere presa dai pazienti.