LA SICUREZZA NELLA GESTIONE DEI FARMACI ANTIBLASTICI

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1 LA SICUREZZA NELLA GESTIONE DEI FARMACI ANTIBLASTICI 2 A EDIZIONE AGGIORNATA 2010 Roberta Suzzi - Patrizia Farruggia

2 2 a edizione aggiornata 2010 Copyright 2003 Eleda Edizioni s.r.l. - Milano Via Val di Sole, Milano Tel. / Fax ISBN: Nessuna parte di questo libro può essere riprodotta in alcuna forma e con qualsiasi mezzo senza il permesso scritto dell editore. In copertina: collezione privata Stampato nel mese di novembre 2010 presso Arti Grafiche Passoni s.r.l. - Milano

3 1 Breve curriculum degli autori, tutti dipendenti della Azienda USL di Bologna. Suzzi Roberta (curatore e autore) Dottore Magistrale in Scienze Infermieristiche e Ostetriche, Responsabile Area Omogenea Assistenziale Igiene, Prevenzione e Nutrizione. Diploma di Docente e Dirigente in Scienze Infermieristiche/Università degli Studi di Bologna e Laurea Specialistica in Scienze Infermieristiche e Ostetriche/Università degli Studi di Firenze. Ha svolto attività didattica in corsi di formazione di base e continua, rivolta a tutto il personale sanitario (medici, infermieri, OSS) e relazioni a Convegni/Congressi/Seminari per un totale di 90 iniziative negli ultimi 5 anni. Docente presso Università degli Studi di Genova, Master 1 Livello in Epidemiologia e Prevenzione del Rischio infettivo correlato alle pratiche assistenziali (ICPA) dal 2006 a tutt oggi. Ha prodotto 33 pubblicazioni su riviste scientifiche a divulgazione nazionale come autore/coautore. Componente del Comitato Infezioni AUSL di Bologna e della rete CIO Regione Emilia Romagna. Componente del Comitato di Redazione della rivista scientifica Orientamenti ANIPIO, Organo ufficiale dell Associazione Nazionale Infermieri Prevenzione Infezioni. Farruggia Patrizia (curatore e autore) Coordinatore dell Area Dipartimentale di Igiene Accoglienza e qualità dei servizi residenziali. Laurea in Medicina e Chirurgia. Specializzazione in Medicina Interna e in Igiene, Tecnica Ospedaliera, Sanità Pubblica. Ha partecipato intensamente all attività di ricerca in ambito gastroenterologico. Ha maturato particolare esperienza in ambito gestionale e organizzativo, realizzando significative innovazioni inerenti l organizzazione ospedaliera, nel ruolo medico di Direzione Sanitaria, poi di Direttore di Presidio Ospedaliero. Attualmente è Coordinatore dell Area Dipartimentale di Igiene Accoglienza e qualità dei servizi residenziali del-

4 II Presentazione l Azienda USL di Bologna, con funzioni di prevenzione e controllo delle infezioni correlate all assistenza, in ospedale e sul territorio. È Presidente del Comitato Infezioni Ospedaliere, prima del Presidio Ospedaliero Bellaria-Maggiore, ora dell Azienda USL di Bologna, nell ambito del quale ha progettato e condotto numerosi corsi di formazione sulla prevenzione delle infezioni ospedaliere e progetti di sorveglianza attiva su specifici temi. Autore di 80 pubblicazioni edite a stampa. Barbieri Giuseppe - Dirigente medico II livello. Dal 2006 è il Coordinatore dei Medici Competenti e Autorizzati dell Azienda USL di Bologna, in precedenza è stato Coordinatore della Sezione Prevenzione e Sicurezza negli Ambienti di Lavoro del Dipartimento di Prevenzione dell Azienda USL BO Nord e Direttore del Dipartimento di Sanità Pubblica dell Azienda USL BO Nord. Coordinatore del Gruppo di lavoro della Regione Emilia Romagna sui temi della Sorveglianza Sanitaria, organizzatore di numerosi eventi formativi tra i quali l 11th International Conference on Hand-Arm Vibration tenutosi a Bologna 3-7 Giugno Fiamminghi Meris - Inizia la propria attività come infermiera del comparto operatorio nell anno Svolgerà attività infermieristica presso l Azienda Ospedaliera S. Orsola e, presso la Scuola della Croce Rossa Italiana, consegue abilitazione alle funzioni direttive e specializzazione in assistenza pediatrica. Dal 1985 al 1991 è Coordinatore della Oncoematologia Pediatrica del Policlinico S. Orsola dove sperimenta, prima in Italia, il modello organizzativo per piccole equipe valorizzando in tal modo anche l apertura del Centro di Trapianto di Midollo Osseo Pediatrico. Fonderà in collaborazione con gli altri Centri Italiani di Oncoematologia, l Associazione degli Infermieri di Oncoematologia Pediatrica della quale sarà eletta primo Presidente.

5 La sicurezza nella gestione dei farmaci antiblastici III Lascia l attività Oncologica e si dedica sia allo studio che al percorso manageriale occupando via via posizioni di Staff di Direzione Generale o posizioni di Direttore di Servizi Infermieristici e tecnici sia ospedalieri che territoriali. Svolgerà attività didattica che tuttora continua. A seguito della unificazione delle preesistenti AUSL della provincia di Bologna - a partire da ottobre 2005 è Responsabile del Servizio Assistenziale, Tecnico e della Riabilitazione, del Dipartimento Oncologico con incarico triennale rinnovato fino all anno Gambetti Silvia - Laureata in Farmacia all Università degli studi di Bologna e specializzata in Farmacia Ospedaliera all Università degli studi di Milano, ha conseguito il Master in Farmacia clinica presso l Azienda Ospedaliera Careggi di Firenze. E stata farmacista referente del Dipartimento e della Commissione oncologica dell Azienda USL di Bologna, nonché membro della Commissione interaziendale della Provincia di Bologna per l uso appropriato dei farmaci oncologici. Membro del Panel Farmaci innovativi oncologici della Agenzia Sanitaria Regionale - PRI-ER. Mirto Gaetano - Ingegnere, Servizio Progettazione Manutenzione e Gestione Immobili. Moschello Jennifer Ingegnere Elettronico, indirizzo Biomedica. Servizio di Ingegneria Clinica. Rainaldi Francesco Ingegnere Civile Edile, Direttore del Dipartimento Tecnico Patrimoniale. Ha lavorato, in qualità di Ispettore, presso il Ministero dell Interno Corpo Nazionale dei Vigili del Fuoco. Sanvito Elisabetta - Ingegnere Elettronico, indirizzo Bioingegneria. Direttore del Servizio Acquisizione e Gestione Tecnologie Sanitarie.

6 Susini Cinzia Infermiere Coordinatore, Dipartimento Scienze Oncologiche. Ha svolto attività didattica in corsi di formazione relativamente all assistenza infermieristica in oncologia. Autore di 4 pubblicazioni edite a stampa. Tovoli Daniele - Direttore del Servizio Prevenzione e Protezione. Laureato in Scienze biologiche, specializzazione in Tecnologie Biomediche. Hanno collaborato alla stesura delle procedure: Dall Olio Eleonora - Infermiera, Dipartimento Scienze Oncologiche. Tasselli Laura - Infermiera, Dipartimento Scienze Oncologiche. Tozzoli Angela - Infermiera, Dipartimento Scienze Oncologiche. Bolini Gabriella Coordinatore Unità Assistenziale Igiene Ospedaliera. Fortunato Rosa Silvia Infermiera, Unità Assistenziale Igiene Ospedaliera. Panìco Manuela Medico Igienista. Billi Manuela Responsabile Assistenziale Controllo Qualità dei Servizi Appaltati.

7 1 PRESENTAZIONE CAPITOLO 1 CAPITOLO 2 CAPITOLO 3 ASPETTI GENERALI INDICE pag. IX Farmaci antiblastici: aspetti farmacologici e gestionali 3 Rischi nella manipolazione dei farmaci antiblastici 39 Sorveglianza Sanitaria 51 CENTRALE ANTIBLASTICI Struttura e impianti 59 Attrezzature 63 Misure di prevenzione e controllo dell esposizione 79 Organizzazione delle attività 93 PROCEDURE PER LA GESTIONE DEI FARMACI ANTIBLASTICI 1 Allestimento terapie con farmaci antiblastici Contaminazione ambientale Contaminazione cute e mucose Confezioni danneggiate Utilizzo e pulizia cappa Pulizia locali Smaltimento materiale utilizzato in centrale Trasporto preparazioni contenenti farmaci antiblastici Somministrazione farmaci antiblastici per via endovenosa Gestione stravaso Somministrazione farmaci antiblastici per via orale Somministrazione farmaci antiblastici per uso topico Eliminazione escreti Allestimento terapia antiblastica su piano libero Manutenzione attrezzature 175 Bibliografia procedure 179 APPENDICE 183

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9 La sicurezza nella gestione dei farmaci antiblastici IX PRESENTAZIONE I molteplici aspetti da considerare, quando si affronta una tematica così complessa come quella della gestione Farmaci antiblastici, richiedono necessariamente l apporto di professionisti di diverse discipline. È per questo motivo che già a partire dalla metà degli anni 90, è stato istituito, nell allora Presidio Ospedaliero Bellaria-Maggiore dell AUSL Città di Bologna, un gruppo permanente multidisciplinare che ha iniziato ad elaborare un progetto finalizzato al raggiungimento della sicurezza degli operatori coinvolti nei processi di allestimento e somministrazione dei farmaci antiblastici e delle persone sottoposte a terapie con detti farmaci. In seguito, pur nella mutata organizzazione, si è mantenuta in capo al gruppo multidisciplinare il monitoraggio dell andamento del progetto, nella convinzione del valore aggiunto dell apporto multidisciplinare anche in tale fase. Il Gruppo, allora coordinato dal Direttore del Presidio Ospedaliero, medico Igienista, era composto da: - Medici e Infermieri della Direzione Sanitaria e del Dipartimento Scienze Oncologiche - Farmacista - Medico Competente - Responsabile del Servizio Prevenzione e Protezione - Dirigente del Servizio Infermieristico - Ingegneri del Servizio Tecnico e delle Tecnologie Sanitarie. Il Gruppo ha elaborato un progetto per la Centralizzazione del processo di allestimento e gestione complessiva dei farmaci antiblastici. Inizialmente è stato necessario effettuare scelte importanti (ancora non erano state emanate le Linee Guida Nazionali), in particolare per definire la collocazione spaziale (struttura) e le figure professionali da coinvolgere nel processo di preparazione (organizzazione).

10 X Presentazione STRUTTURA Una analisi dei reports sui consumi di farmaci antiblastici, suddivisi per Unità Operativa (UO), ha evidenziato che la maggior parte delle terapie (>90%) nel Presidio Ospedaliero, e, poi, nell Azienda, è praticata nella UO di Oncologia. Pertanto, tenuto conto degli aspetti logistici (la Farmacia è distante perché ubicata in altro stabilimento del Presidio) si è deciso di ristrutturare alcuni locali all interno di quella specifica UO del Dipartimento Scienze Oncologiche da dedicare alla preparazione dei farmaci antiblastici. ORGANIZZAZIONE Una analisi dettagliata delle risorse disponibili, del volume di attività e del numero di operatori necessari per garantire l apertura della Centrale per almeno quattro ore al giorno, nonché la precisa convinzione che l Infermiere è un professionista in possesso della preparazione e della competenza necessarie, ha portato alla decisione di attribuire la funzione di allestimento dei farmaci al personale Infermieristico del Dipartimento Scienze Oncologiche. Pertanto le competenze individuate sono di seguito riportate: - Prescrizione - Il Medico Oncologo prescrive il protocollo terapeutico. - Verifica - Il Farmacista valuta gli aspetti chimico-fisici relativi al prodotto finale: stabilità, sterilità, interazioni con altri farmaci o con prodotti chimici costituenti i dispositivi medici utilizzati. Elabora e aggiorna, con la collaborazione degli infermieri, le procedure per la manipolazione dei farmaci antiblastici. - Allestimento e somministrazione - L Infermiere allestisce i farmaci antiblastici attenendosi scrupolosamente alla prescrizione medica, ai protocolli terapeutici e alle Norme di buona preparazione della Farmacopea Ufficiale e li somministra adottando procedure sicure per se stesso e per il paziente. Attualmente tutti i Farmaci antiblastici somministrati nelle Unità Operative del Presidio Ospedaliero e dell inte-

11 La sicurezza nella gestione dei farmaci antiblastici XI ra Azienda sono preparati nella Centrale Antiblastici. Tutti gli operatori coinvolti nel processo di allestimento e di somministrazione hanno partecipato a corsi di formazione, ideati e condotti dai componenti il gruppo multidisciplinare, che prevedevano, oltre all apprendimento dei concetti teorici, l addestramento sul campo, attenendosi alle procedure scritte. Con questa pubblicazione si vuole fornire uno strumento utile e di facile consultazione al personale infermieristico coinvolto nella gestione dei farmaci antiblastici. Il testo è costituito da tre capitoli: - il primo capitolo fornisce, seppur sinteticamente, alcuni concetti generali sui farmaci antiblastici, sui potenziali rischi a cui sono esposti gli operatori sanitari e sulla sorveglianza sanitaria da attuare per il controllo dell esposizione; - il secondo capitolo descrive gli aspetti strutturali, impiantistici e organizzativi attuati per rendere operativa la Centrale Antiblastici; - il terzo capitolo riporta le procedure elaborate dal Gruppo di lavoro, presentate utilizzando il format aziendale in ottemperanza alle indicazioni del Sistema Qualità ISO Tali procedure sono state elaborate basandosi sia sulla vasta letteratura disponibile, sia sull esperienza ormai consolidata dei professionisti del Presidio Ospedaliero. L attuazione di questo progetto, mediante una definita proceduralizzazione, ha importanti connotazioni di garanzia di sicurezza delle cure sia in termini di rischio infettivo che di rischio clinico. La nostra esperienza, inoltre, è risultata positiva anche in termini di modalità di approccio e di gestione continuativa del problema, utilizzando un vero approccio multidisciplinare e pluriprofessionale, con pieno coinvolgimento, quindi, di tutti i Servizi citati nel testo. Spunto di originalità, che nella nostra esperienza ha dato risultati di grande garanzia di appropriatezza e sicurezza,

12 XII Presentazione è stata la scelta di attribuzione del processo di gestione al personale infermieristico della Unità Operativa di Oncologia che, formato e fortemente motivato, ha raggiunto alti livelli di competenza nello specifico settore. Patrizia Farruggia Coordinatore dell Area Dipartimentale di Igiene Accoglienza e qualità dei servizi residenziali dell Azienda USL di Bologna

13 La sicurezza nella gestione dei farmaci antiblastici 000 CAPITOLO 1 ASPETTI GENERALI

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15 La sicurezza nella gestione dei farmaci antiblastici 3 FARMACI ANTIBLASTICI: ASPETTI FARMACOLOGICI E GESTIONALI Silvia Gambetti CLASSIFICAZIONE I chemioterapici antiblastici sono agenti in grado di ostacolare la crescita delle cellule tumorali interferendo con uno o più meccanismi che regolano la vita della cellula stessa (figura 1) agendo sulla sintesi dei precursori del DNA o interagendo chimicamente col DNA stesso, così da alterare il processo di divisione cellulare. Figura 1. Ciclo cellulare I chemioterapici antiblastici tradizionali non sono però in grado di distinguere le cellule sane da quelle neoplastiche e questo può comportare danni notevoli agli organi e ai tessuti sani. Poiché le cellule tumorali hanno più probabilità di essere in fase di divisione cellulare, per la loro intrinseca capacità di crescere in modo incontrollato, esse possono essere più sensibili all azione dei farmaci citotossici classici. Non sorprende, però, che le cellule normali in rapida proliferazione, come quelle del midollo osseo, dell epitelio gastrointestinale e dei follicoli piliferi, siano

16 4 1 - Farmaci antiblastici: aspetti farmacologici e gestionali anch esse più facilmente danneggiate. E a carico di questi tessuti, infatti, che si manifestano i principali effetti collaterali della terapia antiblastica: mielodepressione, nausea e vomito, alopecia. Analizziamo ora le diverse categorie di farmaci antineoplastici in base alla classificazione internazionale ATC (Anatomo-Terapeutica-Chimica) che li distingue nei 5 gruppi seguenti: - ALCHILANTI - ANTIMETABOLITI - ALCALOIDI derivati da piante e altri prodotti naturali - ANTIBIOTICI CITOTOSSICI E SOSTANZE CORRELATE - ALTRI AGENTI ANTINEOPLASTICI ALCHILANTI Sono tra i farmaci più usati in chemioterapia antiblastica. Agiscono danneggiando il DNA, interferendo con la replicazione cellulare. Le sostanze alchilanti vengono trasformate nell organismo in ioni carichi positivamente altamente reattivi con strutture ricche di elettroni quali gli acidi nucleici. Questi antiblastici agiscono mediante il processo chimico della alchilazione, ovvero della sostituzione di un atomo di idrogeno con un gruppo alchilico (-CH2-CH2-R). Tale reazione avviene in siti preferenziali o bersagli. Bersaglio preferito dei citotossici alchilanti sono alcuni siti delle basi (puriniche o pirimidiniche) del DNA. In seguito a questo legame si ha la formazione di ponti trasversali tra i filamenti del DNA con conseguente rottura della doppia elica e la impossibilità di duplicazione del DNA. Altri effetti come la scissione delle catene di DNA e la rottura dell anello purinico sono ancora compatibili con la vita della cellula, ma possono causare danni al DNA trasmissibili alle generazioni successive: da qui la mutagenicità di questi composti. L uso prolungato di alchilanti, oltre a compromettere la gametogenesi, specie se associa-

17 La sicurezza nella gestione dei farmaci antiblastici 5 to a radioterapia estesa, si associa ad un incremento marcato di incidenza di leucemia acuta non linfocitica. Gli alchilanti si suddividono in classici e non classici (tabella I). Tabella I. Alchilanti ALCHILANTI CLASSICI Mostarde azotate - Ciclofosfamide La Ciclofosfamide è l alchilante più usato.viene usata sia in onco-ematologia che nei tumori solidi. In particolare: nella leucemia linfatica cronica; nei linfomi; nei sarcomi dei tessuti molli; nel sarcoma osteogenico; nei tumori solidi. Si somministra per bocca o endovena. Di per sé non è un composto attivo. All interno dell organismo subisce una trasformazione da parte degli enzimi microsomiali epatici in: Aldofosfamide che, all interno della cellula, si trasforma in Acroleina + Fosforamide Mostarda. Il derivato della mostarda si lega al DNA ed è responsabile dell azione alchilante, mentre l Acroleina viene escreta con le urine e può essere causa di grave cistite emorragica. Complicanza rara che si può evitare con un idratazione adeguata, per ore dopo la somministrazione endovenosa. In caso di somministrazione di alte dosi di ciclofosfamide, in pazienti ad alto rischio di cistite (per una precedente radioterapia pelvica) è preferibile somministrare l uroprotettore Mesna per prevenire tale evento.

18 6 1 - Farmaci antiblastici: aspetti farmacologici e gestionali - Ifosfamide L Ifosfamide è correlata alla Ciclofosfamide. Ha indicazione nei tumori maligni inoperabili quali il carcinoma bronchiale, il carcinoma ovarico, tumori testicolari, sarcomi delle parti molli, carcinoma mammario, carcinoma pancreatico, ipernefroma, carcinoma endometriale, linfomi maligni. Viene somministrata solo per via endovenosa e dà luogo a produzione più abbondante del metabolita urinario Acroleina, quindi maggiore è il rischio di tossicità uroteliale. Per ridurre tale tossicità è utile somministrare sempre contemporaneamente il Mesna, farmaco che, grazie alla presenza di gruppi sulfidrilici SH, è in grado di inattivare l acroleina ed altri metaboliti uro tossici. - Clorambucile Il Clorambucile è indicato nel trattamento di: Morbo di Hodgkin; alcune forme di linfomi non-hodgkin; leucemia linfocita cronica; macroglobulinemia di Waldenström. Viene somministrato solo per via orale. Gli effetti indesiderati, oltre alla depressione midollare, non sono frequenti. In alcuni casi può dare comparsa di rash cutaneo grave che può progredire fino alla sindrome di Stevens-Johnson o alla necrolisi epidermica. In tali casi viene sostituito dalla ciclofosfamide. - Melfalan Il Melfalan è indicato nel trattamento del Mieloma Multiplo, dell Adenocarcinoma ovarico avanzato, del Neuroblastoma infantile, del melanoma maligno localizzato delle estremità, del sarcoma dei tessuti molli localizzato delle estremità. Da solo o in combinazione con altri farmaci ha un significativo effetto terapeutico in una parte dei pazienti affetti da carcinoma mammario avanzato. E efficace nel trattamento di una parte dei pazienti affetti da Policitemia Vera. E stato usato come adiuvante della chirurgia nel trattamento del carcinoma mammario. Viene somministrato per via orale o endovenosa. Il principale limite dell utilizzo di tale antiblastico è la variabilità estrema del suo assorbimento sistemico e la conseguente

19 La sicurezza nella gestione dei farmaci antiblastici 7 difficoltà a stabilire il regime terapeutico più idoneo. La biodisponibilità della forma orale è del %. E associato a rischio di polmonite interstiziale e fibrosi polmonare rischiosa per la vita. Nitrosouree Agiscono con un meccanismo simile a quello degli agenti alchilanti formando dei legami crociati intercatena col DNA. Fra i vari derivati della nitrosourea ricordiamo la Carmustina (BCNU), la Lomustina (CCNU) e la Fotemustina. - Lomustina La Lomustina è una nitrosurea liposolubile somministrata per via orale. La tossicità midollare è tardiva, per ciò viene somministrato a intervalli lunghi di 4-6 settimane. Con l uso prolungato può verificarsi un danno midollare permanente. Nausea e vomito sono comuni e moderatamente gravi. - Carmustina La Carmustina viene somministrata per via parenterale. Anche la Carmustina, come la Lomustina, ha una elevata liposolubilità. Ciò consente il passaggio della barriera ematoencefalica e il loro impiego nel trattamento delle neoplasie cerebrali. Vengono usati anche nel mieloma multiplo e nei linfomi. - Fotemustina La Fotemustina anch essa liposolubile e somministrabile esclusivamente per via endovenosa, ha indicazione nel trattamento del Melanoma maligno disseminato, comprese le localizzazioni cerebrali nonché nei Tumori cerebrali primitivi. Alchilsulfonati - Busulfano Il Busulfano è impiegato soprattutto per bocca. Trova impiego nella Leucemia mieloide cronica e nella leucemia granulocitica cronica. Utilizzato nella terapia di condizionamento prima del trapianto di cellule staminali, sia per via orale che endovenosa.

20 8 1 - Farmaci antiblastici: aspetti farmacologici e gestionali Etilenimine - Tiotepa Il Tiotepa, impiegato per via parenterale, ha indicazione nel trattamento dei versamenti neoplastici. ALCHILANTI NON CLASSICI Dialchiltriazeni - Dacarbazina La sua attività alchilante sul DNA sembra sia dovuta ad un processo di metabolizzazione con conseguente liberazione di una porzione alchilante, presumibilmente il Diazometano. Dopo somministrazione per via endovenosa, fino al 50% viene escreto con le urine, sia immodificato, sia come metabolita inattivo. Viene utilizzato, da solo o in associazione, nel trattamento del melanoma maligno, del linfoma di Hodgkin e nei sarcomi dei tessuti molli. Tra i principali effetti indesiderati ci sono la depressione midollare; disturbi gastrointestinali: nausea, vomito e diarrea (per attenuare i quali può essere consigliabile non somministrare nè liquidi nè solidi da 4 a 6 ore prima del trattamento); alopecia. Si ritiene che parte degli effetti collaterali della dacarbazina siano imputabili al prodotto per processo di fotodegradazione del farmaco, che avviene assai rapidamente (anche in pochi minuti di esposizione alla luce). - Temozolomide E un analogo strutturale della dacarbazina. E somministrato per via orale. Ha indicazione nei tumori cerebrali (glioblastomi e gliomi), anche in associazione alla radioterapia. ANTIMETABOLITI Gli antimetaboliti, analoghi strutturali di sostanze naturali necessarie durante le fasi della replicazione, impediscono la divisione cellulare. Interferiscono con la sintesi degli acidi nucleici in due modi: - possono sostituirsi alla basi puriniche o pirimidiniche in quanto strutturalmente simili

21 La sicurezza nella gestione dei farmaci antiblastici 9 - possono inibire enzimi indispensabili per la sintesi degli acidi nucleici. Gli antimetaboliti si distinguono in: - antagonisti dell acido folico - analoghi delle purine, o - analoghi delle pirimidine, presenti negli acidi nucleici. Tabella II. Antimetaboliti Analoghi dell acido folico - Methotrexato E un antagonista dell acido folico. Inibisce in modo reversibile l enzima diidrofolato-reduttasi, che agisce riducendo l acido folico. L acido folico in forma ridotta è indispensabile per la sintesi delle basi nucleotidiche puriniche e pirimidiniche. Ha indicazione nel trattamento della leucemia linfoblastica acuta, nel coriocarcinoma, nei linfomi non Hodgkin e nel trattamento di diversi tumori solidi. Può essere somministrato per via orale, parenterale e intratecale. Causa mielodepressione, mucosite e, di rado, polmonite. E controindicato in caso di insufficienza renale grave poiché è escreto soprattutto dal rene. Controindicato anche nei pazienti con insufficienza epatica grave. Dovrebbe essere evitato in caso di versamento pleurico o ascitico importante poiché tende ad accumularsi in tali liquidi e il suo ritorno nel circolo si associa a mielodepressione. In seguito a somministrazione intratecale può verificarsi tossicità sistemica: è necessario attento controllo della crasi ematica. L acido folinico somministrato dopo il metotrexato aiuta a prevenire la mucosite e la mielodepressione indotte dal farmaco.

22 Farmaci antiblastici: aspetti farmacologici e gestionali - Raltitrexed Inibisce l enzima timidato-sintetasi con blocco conseguente della sintesi del DNA. Farmaco somministrato solo per via endovenosa indicato nella terapia palliativa del carcinoma del colon-retto, ma oramai soppiantato da antiblastici più efficaci. Può causare mielodepressione marcata ed effetti collaterali gastroenterici. - Pemetrexed Analogo dell acido folico somministrato per via endovenosa. Indicato nel trattamento del mesotelioma pleurico e del carcinoma polmonare non microcitoma (non a piccole cellule) in fase metastatica. E necessaria la concomitante somministrazione di vitamina B12 e di folati per prevenire e contrastare la tossicità ematologica. Viene metabolizzato a livello epatico dagli enzimi microsomiali del citocromo P450. Analoghi delle purine Queste sostanze, una volta somministrate, vengono metabolizzate ed erroneamente incorporate nel DNA e/o nel RNA. - Mercaptopurina Somministrata solo per via orale, viene metabolizzata quasi tutta al primo passaggio, con una grande variabilità individuale. Viene degradata dalla xantina-ossidasi, che è inibita dall allopurinolo: in questo caso la dose va ridotta del 75%. Viene usata come terapia di mantenimento nelle leucemie acute e nella leucemia mieloide cronica. Un effetto tossico frequente e dose-limitante è la colestasi epatica, caratterizzata dall aumento della bilirubina e delle transaminasi. - Tioguanina Ha le stesse indicazioni terapeutiche della mercaptopurina. Anch essa si somministra esclusivamente per os. E raccomandata solo per brevi cicli di terapia per il rischio elevato di tossicità epatica, in presenza della quale il trattamento va sospeso. - Cladribina Può essere somministrata per infusione endovenosa. Ha indicazione nella leucemia a cellule cappellute e nella leu-

23 La sicurezza nella gestione dei farmaci antiblastici 11 cemia linfocitica cronica in pazienti refrattari ai regimi standard contenenti un alchilante. Può indurre mielodepressione grave con neutropenia, anemia e trombocitopenia, anche anemia emolitica e, ad alte dosi, anche insufficienza renale acuta e neurotossicità grave. - Fludarabina Può essere somministrata per via orale o parenterale. E in genere ben tollerata, tuttavia causa mielodepressione che può essere cumulativa. Anche l immunosoppressione è un effetto indesiderato comune e spesso si somministra sulfametoxazolo+trimetoprim per la prevenzione di infezioni da pneumocisti. Analoghi delle pirimidine - Citarabina E un analogo di base pirimidinica, la desossicitidina. Non viene assorbita per os, per cui è somministrata per via sottocutanea, endovenosa e intratecale. Penetra nelle cellule e viene rapidamente fosforilata a citosina arabinoside trifosfato: Ara-CTP, inibitore competitivo della DNA-polimerasi, l enzima responsabile dell accoppiamento delle basi nucleotidiche complementari durante la sintesi del DNA. Ha indicazione nella terapia della leucemia mieloblastica acuta: è considerata parte della terapia di induzione standard all esordio di tale leucemia. Dopo somministrazione endovenosa entro 2 ore raggiunge nel liquor concentrazioni pari al 50% di quelle plasmatiche; per tale motivo viene impiegata nel trattamento della meningite linfoma tosa. Da qui, però, anche la neurotossicità del farmaco. L effetto tossico principale è, comunque, la mielodepressione dose-dipendente, sfruttata per raggiungere l obiettivo dell eliminazione del clone midollare aberrante nella leucemia mieloide. Altre tossicità dose-correlate sono la stomatite e la diarrea. La resistenza all Ara-C è stata associata ad un ridotto trasporto all interno delle cellule e ad un aumento dell inattivazione del farmaco. Viene rapidamente degradata nel plasma, penetra nelle cellule dove viene attivata mediante

24 Farmaci antiblastici: aspetti farmacologici e gestionali fosforilazione e trasformata in Citosina Arabinoside Trifosfato (ARA-CTP), derivato attivo, che inibisce la DNApolimerasi (enzima indispensabile per l accoppiamento delle basi nucleotidiche complementari durante la sintesi del DNA). - Fluorouracile La sua struttura chimica è simile a quella dell Uracile (base pirimidinica del RNA) e della Timina (base pirimidinica del DNA). L assorbimento dopo somministrazione orale non è prevedibile, perciò è somministrato per via endovenosa. Come tale, non esercita alcuna attività inibitoria significativa: per potere inibire la crescita cellulare deve essere attivato mediante fosforilazione. Dopo somministrazione penetra nella cellula e viene fosforilato (cioè trasformato nella forma attiva) in: 1) 5-FUTP (5-Fluoro-uridina trifosfato) che può essere incorporato nel RNA al posto della Uridina-Trifosfato alterandone la trascrizione. 2) 5-F-DUMP (5-Fluoro-desossiuridina monofosfato) che inibisce l enzima TS (Timidilato Sintetasi), indispensabile per la trasformazione della desossiuridina in desossitimidina (necessaria per la sintesi del DNA), legandosi ad esso al posto D-UMP (desossiuridina monofosfato) e bloccando la sintesi del DNA. Ha indicazione soprattutto nei tumori solidi del tratto gastroenterico e della mammella. Usato anche nel trattamento di lesioni cutanee maligne. La tossicità è limitata, ma include mielodepressione, mucosite e, di rado, sindrome cerebellare. Con l infusione prolungata può manifestarsi la sindrome desquamativa mano-piede. - Gemcitabina Ha struttura molto simile alla citarabina. Indicata per il trattamento di diversi tumori solidi: il tumore del pancreas localmente avanzato o metastatico, il carcinoma polmonare non microcitoma, il cancro vescicale e il carcinoma mammario. Impiegata per via endovenosa.