IPERTENSIONE E DISLIPIDEMIA: LINEE-GUIDA E OBIETTIVI TERAPEUTICI

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1 IPERTENSIONE E DISLIPIDEMIA: LINEE-GUIDA E OBIETTIVI TERAPEUTICI

2 Linee-guida ipertensione: The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure: JNC 7 (JAMA; 2003; 289, ) 2003 ESH-ESC Guidelines for the Management of Arterial Hypertension (Journal of Hypertension; 2003; 21, )

3 Linee-guida ipertensione: 2003 World Health Organisation (WHO) / International Society of Hypertension (ISH) Statement on Management of Hypertension (Journal of Hypertension; 2003; 21, ) Guidelines for Management of Hypertension: report of the fourth Working Party of the British Hypertension Society BHS IV (Journal of Human Hypertension; 2004; 18, )

4 Definizioni e classificazioni dei livelli di pressione arteriosa (mmhg) Categoria Sistolica Diastolica Ottimale <120 <80 Normale Normale alta Ipertensione di Grado 1 (lieve) Ipertensione di Grado 2 (moderata) Ipertensione di Grado 3 (severa) > 180 > 110 Ipertensione sistolica isolata > 140 < 90 ESH/ESC 2003

5 Indagini di laboratorio nel paziente iperteso Test routinari Glicemia Colesterolemia totale e HDL; Trigliceridemia Creatininemia; Potassiemia; Uricemia Ematocrito ed Emoglobina Esame delle urine Elettrocardiogramma ESH/ESC 2003

6 Indagini di laboratorio nel paziente iperteso Test raccomandati Ecocardiogramma Valutazione ultrasonografica di arterie carotidi e femorali Proteina C reattiva Microalbuminuria (test essenziale nella popolazione diabetica) Proteinuria quantitativa (nel caso in cui lo stick sia positivo) Esame fundus oculi (nell ipertensione severa) ESH/ESC 2003

7 Fattori che influenzano la prognosi del paziente iperteso Fattori di rischio per malattia CV Diabete mellito Danno d organo bersaglio (TOD) Condizioni cliniche associate (ACC)

8 Fattori che influenzano la prognosi Fattori di rischio per malattia CV usati nella stratificazione Livelli di PA sistolica e diastolica Uomini >55 anni di età; Donne >65 anni di età Fumo di sigaretta Dislipidemia: TC: >6,5mmol/L o >250mg/dL oppure C-LDL: >4mmol/L o >155mg/dL oppure C-HDL: <1mmol/L o <40mg/dL (uomini); <1,2 mmol/l o <48mg/dL (donne) Storia familiare di malattia CV precoce (<55 anni di età negli uomini; <65 anni di età nelle donne) Obesità (circonferenza addominale: >102 cm (uomini); >88 cm (donne) Proteina C reattiva > 1 ESH/ESC 2003

10 Fattori che influenzano la prognosi Diabete mellito Glicemia a digiuno > 7,0 mmol/l (126 mg/dl) Glicemia postprandiale > 11,0 mmol/l (198 mg/dl)

12 Fattori che influenzano la prognosi Danno d organo bersaglio (TOD) Ipertrofia ventricolare Sx (ECG: Sokolow-Lyons >38mm; Ecocardiogramma: LVMI (M 125, F 110 g/m2) Prove ecografiche di ispessimento della parete arteriosa carotidea (IMT 0.9 mm o placca aterosclerotica) Lieve aumento della creatinina sierica (M , F mg/dl) Microalbuminuria ( mg/24h; rapporto albumina-creatinina M 22, F 31 mg/g) ESH/ESC 2003

14 Fattori che influenzano la prognosi Condizioni cliniche associate (ACC) Malattia cerebrovascolare: ictus ischemico, emorragia cerebrale, attacco ischemico transitorio Cardiopatia: infarto miocardico, angina, rivascolarizzazione coronarica, scompenso cardiaco Malattia renale: nefropatia diabetica, alterazione della funzionalità renale (creatinina plasmatica M>133, W > 124 µmol/l; M > 1,5 W> 1,4 mg/dl); proteinuria (>300 mg/24h) Vasculopatia periferica Retinopatia avanzata: emorragie o essudati, papilledema ESH/ESC 2003

15 Stratificazione del rischio per quantificare la prognosi Pressione arteriosa (mmhg) Altri fattori di rischio o anamnesi Normale PAS o PAD Normale alta PAS o PAD Grado 1 PAS o PAD Grado 2 PAS o PAD Grado 3 PAS >180 o PAD >110 nessun altro fattore di rischio 1-2 fattori di rischio 3 o più fattori di rischio o TOD o diabete CCA Rischio nella media Rischio aggiuntivo basso Rischio aggiuntivo moderato Rischio aggiuntivo elevato Rischio nella media Rischio aggiuntivo basso Rischio aggiuntivo elevato Rischio aggiuntivo molto elevato Rischio aggiuntivo basso Rischio aggiuntivo moderato Rischio aggiuntivo elevato Rischio aggiuntivo molto elevato Rischio aggiuntivo moderato Rischio aggiuntivo moderato Rischio aggiuntivo elevato Rischio aggiuntivo molto elevato Rischio aggiuntivo elevato Rischio aggiuntivo molto elevato Rischio aggiuntivo molto elevato Rischio aggiuntivo molto elevato CCA= condizioni cliniche associate; PAD=pressione arteriosa diastolica; PAS=pressione arteriosa sistolica; TOD= danno d organo bersaglio

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17 PAS o PAD mmhg in ripetute occasioni (Ipertensione di grado 1 e 2) Valutare la presenza di altri fattori di rischio, TOD, diabete, CCA Iniziare con modificazioni dello stile di vita e la correzione di altri fattori di rischio o malattie Stratificare il rischio assoluto Molto elevato Elevato Moderato Basso Iniziare subito la terapia farmacologica Iniziare subito la terapia farmacologica Controllare la PA e gli altri fattoridirischio per almeno 3 mesi PAS > 140 o PAD > 90 mmhg Iniziare la terapia farmacologica PAS < 140 e PAD < 90 mmhg Continuare l osservazione Controllare la PA e gli altri fattoridirischio per 3-12 mesi PAS > o PAD > mmhg Considerare la terapia farmacologica e accertarsi delle preferenze del paziente PAS < 140 e PAD < 90 mmhg Continuare l osservazione Terapia antipertensiva: quando trattare. Decisione basata sui livelli pressori iniziali (A,B,C) e sul livello di rischio globale. CCA=condizioni cliniche associate; PA= pressione arteriosa; PAD= pressione arteriosa sistolica; TOD= danno d organo bersaglio.

18 PAS >_ 180 o PAD >_ 110 mmhg in ripetute occasioni nell arco di pochi giorni (Ipertensione di grado 3) Incominciare la terapia farmacologica immediatamente Valutare la presenza di altri fattori di rischio, TOD, diabete, CCA Associare al trattamento modificazioni dello stile di vita e correzione di altri fattori di rischio o malattie CCA=condizioni cliniche associate; PA= pressione arteriosa; PAD= pressione arteriosa sistolica; TOD= danno d organo bersaglio.

19 PAS o PAD mmhg in ripetute occasioni (PA normale alta) Valutare la presenza di altri fattori di rischio,tod (in particolare renale), diabete CCA Iniziare con modificazioni dello stile di vita e la correzione di altri fattori di rischio o malattie Stratificare il rischio assoluto Molto elevato Elevato Moderato Basso Iniziare la terapia farmacologica Iniziare la terapia farmacologica Controllare la PA spesso Nessun intervento antipertensivo Terapia antipertensiva: quando trattare. Decisione basata sui livelli pressori iniziali (A,B,C) e sul livello di rischio globale. CCA=condizioni cliniche associate; PA= pressione arteriosa; PAD= pressione arteriosa sistolica; TOD= danno d organo bersaglio.

20 Obiettivi terapeutici nel paziente iperteso: Generalità dei pazienti ipertesi: PA < 140/90 Pazienti diabetici: PA < 130/80 Pazienti nefropatici: PA < 130/80 Pazienti nefropatici con PA < 125/75 proteinuria > 1g/die

21 Approccio Terapeutico (I) Obiettivi del trattamento: L obiettivo primario è quello di ottenere la massima riduzione del rischio cardiovascolare globale a lungo termine. E perciò richiesto il trattamento di tutti i fattori di rischio reversibili identificati, oltre al trattamento dell ipertensione arteriosa stessa. I principali benefici della terapia antipertensiva dipendono dalla riduzione della pressione arteriosa per se ESH/ESC 2003

22 Risposta al trattamento anti-ipertensivo: Mancia G.; Am. J. of Hypertension; 2006; 19; 1; 1-7

23 Approccio Terapeutico (II) Modificazioni dello stile di vita: Le modificazioni dello stile di vita che si sono dimostrate in grado di ridurre la pressione arteriosa o il rischio cardiovascolare sono: - l abolizione del fumo; - il calo ponderale; - la riduzione dell eccessivo consumo di bevande alcooliche; - l esercizio fisico; - una dieta iposodica; - l incremento dell apporto alimentare di frutta e verdura e la riduzione dell assunzione di grassi totali e saturi. ESH/ESC 2003

24 Approccio Terapeutico (III) Per raggiungere il target pressorio è probabile che, in una vasta proporzione di pazienti, sia necessario l impiego di una terapia di combinazione tra due o più farmaci A seconda dei valori pressori di base e della presenza o assenza di complicanze, è ragionevole iniziare il trattamento farmacologico con un solo farmaco a basso dosaggio o con una terapia di combinazione tra due farmaci a basso dosaggio ESH/ESC 2003

25 Approccio Terapeutico (IV) La scelta dei farmaci da utilizzare è influenzata da numerosi fattori, tra cui: - i farmaci antipertensivi impiegati in passato; - il costo dei farmaci; - il profilo di rischio del paziente, la presenza o meno di danno d organo e di patologie cardiovascolari, renali o di diabete clinicamente manifesti; - la preferenza terapeutica eventualmente espressa dal paziente. ESH/ESC 2003

26 Indicazioni elettive delle principali classi di farmaci antiipertensivi Diuretici: Scompenso, Ipertensione sistolica isolata, Ipertensione nell anziano Beta-bloccanti: Angina, Post-IMA, Scompenso, Tachiaritmie Calcio-antagonisti: Ipertensione sistolica isolata, Ipertensione nell anziano, Angina, Vasculopatia periferica.

27 Indicazioni elettive delle principali classi di farmaci antiipertensivi ACE-inibitori: Scompenso, Disfunzione VS, Post-IMA, Nefropatia non diabetica, Diabete tipo 1 con nefropatia ATII antagonisti: Diabete tipo 2 con nefropatia, Microalbuminuria diabetica, Tosse da ACE-I Alfa-bloccanti: Ipertrofia prostatica benigna, Iperlipidemia.

28 Diuretici β-bloccanti Bloccanti dei recettori AT 1 α- Bloccanti Calcio antagonisti ACE- inibitori Le combinazioni più razionali sono rappresentate come linee continue. I riquadri segnalano le classi di farmaci antipertensivi i cui benefici sono stati dimostrati da trial clinici di intervento terapeutico.

31 Associazioni di farmaci antiipertensivi efficaci e ben tollerate Diuretico e Beta-bloccante Diuretico e ACE-inibitore o AT II Antagonista Calcioantagonista (diidropiridinico) e Beta-bloccante Calcioantagonista e ACE-inibitore o AT II Antagonista Calcioantagonista e Diuretico Alfa-bloccante e Beta-bloccante

32 Linee-guida dislipidemie: Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (NCEP-ATP III) (JAMA; 2001; 285; ) European Guidelines on Cardiovascular Disease Prevention in clinical Practice (European Heart Journal; 2003; 24, 1601) Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program ATP III Guidelines (Journal of American College of Cardiology; 2004; Vol. 44; N. 3; )

33 Novità introdotte dall NCEP-ATP III: Equiparazione del rischio CV del paziente diabetico con quello del paziente con patologie cardiovascolari già presenti Utilizzo della carta del rischio CV per valutare i pazienti con multipli fattori di rischio. Identificazione dei pazienti con sindrome metabolica come candidati a modifiche intensive dello stile di vita

34 Novità introdotte dall NCEP-ATP III: Identificazione del livello di colesterolemia LDL < 100 mg/dl come livello ottimale Raccomandazione di una analisi completa delle lipoproteine (Colesterolemia totale, HDL, LDL e Trigliceridemia) in luogo di uno screening basato solamente su Colesterolemia totale e HDL

35 Obiettivi terapeutici dell NCEP-ATP III Colesterolemia LDL come obiettivo primario della terapia ipolipemizzante. Livelli consigliati nelle diverse situazioni cliniche: Pazienti ad alto rischio (Pazienti con cardiopatia ischemica, altre patologie aterosclerotiche, diabete, multipli fattori di rischio e rischio a 10 anni > 20%): LDL-C < 100 mg/dl. Pazienti a rischio moderatamente elevato (Pazienti con 2 o più fattori di rischio e rischio a 10 anni compreso fra 10 e 20%): LDL-C < 130 mg/dl Pazienti a rischio basso: LDL-C < 160 mg/dl.

36 Obiettivi terapeutici delle ESC guidelines on CV disease prevention Livelli consigliati nella popolazione generale: - Colesterolemia totale < 190 mg/dl -ColesterolemiaLDL< 115 mg/dl Livelli consigliati nei pazienti affetti da cardiopatia ischemica, nei diabetici e nei pazienti con elevato rischio cardiovascolare: - Colesterolemia totale < 175 mg/dl -ColesterolemiaLDL < 100 mg/dl Colesterolemia HDL < 40 mg/dl nell uomo o < 46 mg/dl nella donna e Trigliceridemia > 150 mg/dl indicano un aumento del rischio cardiovascolare.

37 Gestione delle dislipidemie nei pazienti asintomatici Pazienti con Colesterolamia totale > 190 mg/dl: Valutare il rischio cardiovascolare totale Se il paziente è a basso rischio: Modifiche dello stile di vita e controllo almeno ogni 5 anni Se il paziente è ad alto rischio: Modifiche dello stile di vita, valutazione di colesterolemia HDL, LDL e trigliceridemia; controllo dopo 3 mesi ESC 2003

38 Gestione delle dislipidemie nei pazienti asintomatici Se dopo 3 mesi colesterolemia totale > 190 mg/dl e LDL > 115 mg/dl : Modifiche dello stile di vita e terapia medica Se dopo 3 mesi colesterolemia totale < 190 mg/dl e LDL < 115 mg/dl: Proseguire le modifiche dello stile di vita con follow-up annuale. Se il rischio cardiovascolare rimane alto considerare terapia medica ESC 2003

39 Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines Scott M. Grundy; James I. Cleeman; C. Noel Bairey Merz; H. Bryan Brewer Jr.; Luther T. Clark; Donald B. Hunningake; Richard C. Pasternak; Sidney C. Smith Jr.; Neil J. Stone; for the Coordinating Committee of the National Cholesterol Education Program (Journal of the American College of Cardiology, 2004; Vol. 44: N. 3: )

40 ALLHAT-LLT (Antihypertensive and Lipid- Lowering Treatment to Prevent Heart Attacck Trial-Lipid Lowering Trial): Prevenzione primaria. Pazienti ipertesi, moderatamente ipercolesterolemici con almeno un altro fattore di rischio. Pravastatina 40 mg. vs. Terapia usuale ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm): Prevenzione primaria Pazienti ipertesi con almeno altri 3 fattori di rischio. Atorvastatina 10 mg. vs.placebo. Interrotto precocemente per netto beneficio nel gruppo trattato con Atorvastatina

41 HPS (Heart Protection Study): Prevenzione secondaria: Pazienti con coronaropatia, altre arteriopatie o diabete; Simvastatina 40 mg. vs. Placebo PROSPER (Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk): Prevenzione primaria e secondaria: Pazienti di età compresa fra 70 e 82 anni con storia di malattie cardiovascolari o fattori di rischio; Pravastatina 40 mg. vs.placebo

42 PROVE IT-TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection- Thrombolysis in Myocardial Infarction 22): Prevenzione secondaria. Pazienti con sindrome coronarica acuta nei 10 giorni precedenti l arruolamento. Atorvastatina 80 mg. Vs. Pravastatina 40 mg.

43 Secondo il Coordinating Committee del NCEP, i risultati di questi Trials hanno portato le seguenti implicazioni: Hanno confermato l inclusione dei pazienti diabetici nella categoria dei pazienti ad alto rischio ed hanno confermato i benefici della terapia ipocolesterolemizzante in questi pazienti. Hanno confermato che anche gli anziani traggono beneficio da una riduzione della colesterolemia LDL.

44 Nei pazienti ad alto rischio, il livello di colesterolemia LDL raccomandato è < 100 mg/dl, ma quando il rischio è molto alto, il livello di 70 mg/dl può rappresentare un opzione terapeutica (HPS; PROVE-IT) Questa opzione terapeutica si estende anche ai pazienti con LDL-C basale < 100 mg/dl. Pazienti a rischio molto elevato= Tutti i pazienti ricoverati per Sindrome Coronarica Acuta e i pazienti con Malattia CV nota + multipli fattori di rischio (soprattutto diabete) o fattori di rischio severi e mal controllati o sindrome metabolica.

45 Nei pazienti con rischio moderatamente elevato, il livello di colesterolemia LDL raccomandato è < 130 mg/dl, ma un livello < 100 mg/dl può essere un opzione terapeutica sulla base dei più recenti trials (ASCOT-LLA; ALLHAT-LLT) Questa opzione terapeutica si estende anche ai pazienti a rischio moderatamante elevato con LDL-C basale fra 100 e 129 mg/dl. Pazienti a rischio moderatamente elevato= Pazienti con 2 o più fattori di rischio e rischio a 10 anni compreso fra 10 e 20%.

46 Quando la terapia ipolipemizzante è utilizzata in pazienti con rischio elevato o moderatamente elevato, l intensità della terapia deve essere sufficiente ad ottenere una riduzione del LDL-C almeno del 30-40%. Per i pazienti con rischio più basso, i recenti trial clinici non modificano gli obiettivi della terapia.

47 TNT (Treating to New Targets) Scopo: Valutare l efficacia e la sicurezza di un trattamento volto a ridurre la LDL-C < 100 mg/dl in pazienti con cardiopatia ischemica stabile Pazienti: pz. con cardiopatia ischemica e LDL-C < 130 mg/dl Trattamento: Atorvastatina 10 mg/die vs. Atorvastatina 80 mg/die Follow-up: medio 4,9 anni

48 End point primario: Morte da coronaropatia, IMA non fatale, arresto cardiaco rianimato, ictus fatale e non fatale. Risultati: Riduzione dell end point primario del 22% con 80 mg vs. 10 mg. (p < 0,001) Riduzione di IMA non fatale del 22% (p= 0,004) Riduzione di ictus del 25% (p= 0,02) Nessuna riduzione della mortalità totale. LDL-C media 77 mg/dl con 80 mg vs. 101 mg/dl con 10 mg.

49 Effetti collaterali: Persistente incremento delle transaminasi nell 1,2% con 80 mg vs.0,2% con 10 mg (p < 0,001) Riferimento bibliografico: La Rosa J. C., Grundy S. M., Waters D. D. e Coll.: Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. NEJM; 2005; 352 (14);

50 IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid lowering) Scopo: Valutare se possano essere ottenuti ulteriori benefici da una energica riduzione di valori di colesterolemia LDL in pazienti coronaropatici Pazienti: 8888 pz. con pregresso infarto miocardico Trattamento: Atorvastatina 80 mg/die vs. Simvastatina 20 mg/die Follow-up: medio 4,8 anni

51 End point primario: End point composito (Morte da coronaropatia, IMA non fatale, arresto cardiaco rianimato). End point secondari: Eventi cardiovascolari maggiori (eventi che costituivano l end point primario più ictus); Ogni evento cardiovascolare (maggiori eventi cardiovascolari più ricovero ospedaliero per insufficienza cardiaca e arteriopatia periferica).

52 IDEAL Trial: Endpoint primario % End point composito primario* (%) p = ,3 10,4 L end point composito primario si è verificato nel 9,3% del gruppo atorvastatina e nal 10,4% del gruppo simvastatina. 0 Atorvastatina Simvastatina * Morte da coronaropatia, IMA non fatale, arresto cardiaco rianimato

53 IDEAL Trial: Componenti dell Endpoint composito primario Fra le componenti dell endpoint primario, non vi era differenza nella morte da coronaropatia o nell arresto cardiaco rianimato, mentre l IMA non fatale si verificava meno frequentemente nel gruppo atorvastatina. p= ,2 6 p=0.90 6,0 % 4 3,9 4,0 2 0 p=ns 0,2 0,2 Morte da coronaropatia Arresto cardiaco rianimato IMA non fatale Atorvastatina Simvastatina

54 IDEAL Trial: Endpoint secondari Eventi cardiovascolari maggiori e Ogni evento cardiovascolare (%) p< ,8 26,5 p=0.02 GlieventiCV maggiori, definiti come gli eventi componenti l endpoint primario più l ictus, si sono verificati meno frequentemente nel gruppo atorvastatina. % ,7 12,0 Eventi CV maggiori Atorvastatina Ogni evento CV Simvastatina Anche ogni evento CV, definito come gli eventi CV maggiori più ricovero per insufficienza cardiaca e arteriopatia periferica, si è verificato meno frequentemente nel gruppo atorvastatina.

55 Effetti collaterali: Aumento delle transaminasi nello 0,97% con atorvastatina 80 vs. 0,11% con simvastatina 20. Presenza di mialgia nel 2,2% con atorvastatina 80 vs. 1,1% con simvastatina 20. Riferimento bibliografico: Riferimento bibliografico: Pedersen T. R., Faergeman O., Kastelein J.J., e Coll.: High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized controlled trial. JAMA; 2005; 294 (19);

56 LOWER IS BETTER!