Le dislipidemie familiari Iter diagnostico

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1 Le dislipidemie familiari Iter diagnostico Roberto Miccoli Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Università di Pisa Sezione Malattie Metaboliche e Diabetologia 1

2 Classificazione delle dislipidemie Alterazioni lipoproteiche Primitive Secondarie Classificazione Genetica Classificazione Fenotipica (Fredrickson) Iperlipoproteinemie Ipolipoproteinemie A carico delle A carico delle HDL lipoproteine ricche di colesterolo (CRL) A carico delle lipoproteine ricche di trigliceridi (TRL) A carico delle lipoproteine ricche di colesterolo e trigliceridi 2

3 Iter diagnostico Come individuare i pazienti 1. Richiedere profilo lipidico, anche in giovane età, ai pazienti figli di genitori con dislipidemia, nota specie se in famiglia vi sono stati eventi CV precoci. valori border-line monitorare nel tempo valori significativamente alterati ripetere a breve termine Se i valori si confermano molto elevati (CT > 300; LDL > 200; TG > ), forte sospetto per una forma familiare 3

4 Iter diagnostico Come arrivare alla diagnosi 2. Se è stata confermata una iperlipidemia significativa: Possibili alternative: CT > 200< 298 TG < 200 CT > 290 (LDL > 190) TG < 200 CT > 200 (LDL > 160 < 190) TG > 200 CT < 200 TG > 200 < 450 CT < 200 TG > 450 4

5 Come arrivare alla diagnosi Iter diagnostico 2. Se è stata confermata una iperlipidemia significativa: A. Confermare anamnesi familiare B. Escludere forme secondarie C. Ricercare eventuali segni clinici 5

6 Iter diagnostico: Come arrivare alla diagnosi 2a. Confermare anamnesi familiare Quale di questi dati anamnestici può essere utile? Ipercolesterolemia ad insorgenza in età post-menopausale. Madre con anamnesi per aborti ricorrenti. Dislipidemia anche nei parenti di 1 e 2 grado, familiarità per eventi coronarici in età precoce 6

7 Iter diagnostico: Come arrivare alla diagnosi 2A. Confermare anamnesi familiare Quale di questi dati anamnestici può essere utile? Ipercolesterolemia ad insorgenza in età post-menopausale. Madre con anamnesi per aborti ricorrenti. Dislipidemia anche nei parenti di 1 e 2 grado, familiarità per eventi coronarici in età precoce 7

8 2.B Escludere forme secondarie Iperlipidemia Malattia o condizione Caratteristiche Ipercolesterolemia colestasi Ipercolesterolemia anche molto marcata. HDL elevate o ridotte. Presenza di LP-X e LP-Y anoressia nervosa ipotiroidismo Ipertrigliceridemia colelitiasi Spesso coesistono alterazioni metaboliche plurime (sindrome metabolica) Iperlipidemie combinate Iter diagnostico: Come arrivare alla diagnosi Possibili cause di forme secondarie diabete mellito obesità insufficienza renale cronica emodialisi etilismo paraproteinemie malattie autoimmuni pancreatite terapia con ß-bloccanti terapia con diuretici terapia con estrogeni epatiti acute La dislipidemia può configurare una iperchilomicronemia, in particolare nei casi di scompenso metabolico del diabete di tipo I Ipertrigliceridemia in un quinto dei pazienti (elevate VLDL e chilomicroni) 8

9 Iter diagnostico: Come arrivare alla diagnosi 2.B Escludere forme secondarie SI Quali esami richiedere? TSH NO Indici di epatopatia (SGOT&SGPT,G- GT, fosfatasi alcalina) Eco pelvi Funzionalità renale, epatica Glicemia a digiuno Test di Schirmer 9

10 Iter diagnostico: Come arrivare alla diagnosi 2.C Ricercare eventuali segni clinici Quali sono i segni tipici dell ipercolesterolemia familiare? 10

11 Iter diagnostico: Come arrivare alla diagnosi 2.C Ricercare eventuali segni clinici 11

12 Iter diagnostico: Come arrivare alla diagnosi 2.C Ricercare eventuali segni clinici Xantomi tendinei Xantomi tuberosi Xantelasmi Arco corneale 12

13 Iter diagnostico: Come arrivare alla diagnosi 2.C Ricercare eventuali segni clinici Quali sono i segni tipici dell ipertrigliceridemia? 13

14 Iter diagnostico: Come arrivare alla diagnosi 2.C Ricercare eventuali segni clinici 14

15 Iter diagnostico: Come arrivare alla diagnosi 2.C Ricercare eventuali segni clinici Creste palmari x. eruttivi Siero lattescente Lipemia retinalis 15

16 Iter diagnostico 3. In presenza di una Ipercolesterolemia senza ipertrigliceridemia: Sospettare una Ipercolesterolemia Familiare (FH) 16

17 Iter diagnostico Ipercolesterolemia Familiare (FH) Abbastanza comune (1:500) nella forma eterozigote (HeFH), rara nella forma omozigote (HoFH). Si trasmette con carattere autosomico dominante ed è dovuta a deficit genetici, alcuni (LDL-R, PCSK9, Apo-B) ben identificati. La diagnosi parte comunque dalla ricerca di criteri clinici (CT, LDL-Ccirca 2x UNL, sia nel probando che nei familiari, associato a familiarità per eventi CV precoci) che eventualmente (specie se score alto) potranno essere confermati o supportati da un indagine genetica. L aumento di LDL-C è dovuto ad un suo ridotto catabolismo a causa di una ridotta presenza del recettore LDL-R. L LDL-C in eccesso si deposita sulla parete delle arterie ed aumenta significativamente il rischio CV. Tradotto e adattato da:atherosclerosis 2011; 2175:S1-S44 17

18 Classificazione delle principali dislipidemie genetiche TIPO DISLIPIDEMIA - Monogeniche Ipercolesterolemie dominanti - FH classica -FDB -FH3 Ipercolesterolemie recessive -ARH - β-sitosterolemia -Altre Sindrome da chilomicronemia Disbetalipoproteinemia Ipoalfalipoproteinemia familiare - Poligeniche Ipercolesterolemia poligenica Iperlipidemia familiare combinata Ipertrigliceridemia familiare DIFETTO METABOLICO Ridotto catabolismo delle LDL Ridotto catabolismo delle LDL Ignoto Ridotto catabolismo delle LDL a livello epatico Incremento di assorbimento degli steroli vegetali Ignoto Ridotto catabolismo dei chilomicroni Ridotto catabolismo dei remnants e delle LDL Ridotta produzione e/o aumentato catabolismo delle HDL Aumentata produzione e/o ridotto catabolismo delle LDL Aumentata produzione di ApoB e VLDL Aumentata produzione di ApoB e VLDL DIFETTO GENETICO Recettore LDL ApoB (SNP) PCSK9 ARH ABCG5 o ABCG8 CYP7A1 LPL, ApoCII, ApoAV Mutazione ApoE + diabete, ipotiroidismo, ecc. ApoAI, ABCA1, LCAT, Interazione tra fattori genetici e ambientali Ignoto LPL, ApoAV, altri non noti 18

19 Ipercolesterolemia Familiare (FH) Frequenza: : 2/1000; 1/ % nei sopravvissuti IMA (<60 anni) Fenotipo: : IIa, IIb (espressione fenotipica variabile) Modalità di trasmissione: : autosomica dominante Difetto molecolare: : recettori LDL assenti o ridotti Difetto genetico: : recettore LDL (cromosoma 19) Studio famiglia: : 50% bambini ed un genitore affetti Plasma: : chiaro Lipidi plasmatici: Colesterolo >300 mg/dl (eterozigote); >600 mg/dl (omozigote) Trigliceridi normali o lievemente elevati Colesterolo/Trigliceridi >1.5 Lipoproteine plasmatiche: C-LDL >250 mg/dl (eterozigoti) C-LDL >500 mg/dl omozigoti C-HDL normale o lievemente elevato Difetto genetico: : mutazioni gene recettore LDL (89 mutazioni identificate in Italia) Caratteristiche cliniche: aterosclerosi prematura, xantomatosi tendinea (e tuberosa), arco corneale in giovane età R. Miccoli

20 Gene del recettore LDL e mutazioni identificate There Are Over 1600 Known Mutations of the LDLR Gene that Cause FH Accounting For about 85 To 90% of FH Cases. Modif. da Soutar AK, Nature Clin Pract. 2007, 4:

21 Ipercolesterolemia Familiare (FH) Sintomi/segni Xantomi: Depositi lipidici a livello delle guaine tendinee (gomito, ginocchio, t. di Achille) Xantelasmi: Depositi lipidici nell angolo mediale delle palpebre Dolore anginoso, segni di cardopatia ischemica fin dall età giovanile. 21

22 R. Miccoli

23 Familial defective apob-100 FDB: missense mutation (Arg3500Gln) in the LDLR-binding domain of apob-100. Frequency: 1:1000 Clinical and biochemical features: - elevated plasma LDL-C, normal TG - tendon xanthomas - premature atherosclerosis Tay ES, Clin Chem 47: , 433,

24 Cellular trafficking and potential sites of PCSK9 action PCSK9 is the ninth member of the subtilisin family of kexin-like proconvertases. PCSK9 might prevent the recycling of the LDLR from the endosome back to the cell surfaceand/or direct the LDLR to the lysosome where it is degraded. It is currently not known whether PCSK9 directly cleaves the LDLR or whether catalytic activity is required for either pathway. Horton JD, TRENDS in Biochemical Sciences Vol.32 No.2 24

25 Mutations that increase PCSK9 activity cause hypercholesterolemia 25

26 Ipercolesterolemia ARH Colesterolo tot. (mg/dl) Modif. da Soutar AK, Nature Clin Pract. 2007, 4:

27 Familial Hypercholesterolemia (Recessive forms) GENE ARH Disease ARH deficiency ABCG5-G8G8 Sitosterolemia CYP7A1 7α-hydroxylase deficiency 27

28 ARH deficiency c.65 G>A, W22X ins432a>stop170 Prevalence Pseudohomozygotes 1: Heterozygotes 1: Bertolini S, personal observations 28

29 Comparison between FH and AR Homozygous or compound heterozygous mutations Pisciotta L, Atherosclerosis 188 ; ,

30 Iter diagnostico Se: Ipercolesterolemia senza ipertrigliceridemia: C è qualcos altro Confermata anamnesi familiare Escluse forme secondarie da definire? Ricercati eventuali segni clinici 30

31 Ipercolesterolemia senza ipertrigliceridemia: Iter diagnostico Come orientarsi per la diagnosi di FH? 1. Escludere forme poligeniche SI NO 2. Valutare il Rischo CV individuale con le Carte di Rischio 3. Utilizzare il calcolatore individuale 4. Utilizzare il Dutch Lipid Score 31

32 Iter diagnostico 1. Escludere le forme poligeniche: 32

33 Iter diagnostico Algoritmo diagnostico CT > 200< 298 TG < 200 CT > 290 (LDL > 190) TG < 200 CT > 200 (LDL > 160 < 190) TG > 200 CT < 200 TG > 200 < 450 CT < 200 TG > 450 dislipidemie secondarie? NO ipercolesterolemia poligenica 1. Escludere le forme poligeniche: Valori solo moderatamente elevati del colesterolo (LDL-C > mg/dl) in assenza di anamnesi familiare positiva per eventi in età precoce sono spesso inquadrabili come forme poligeniche 33

34 Dutch Lipid Score Iter diagnostico Il Dutch Lipid Score permette di calcolare la probabilità che si tratti di una forma genetica Punteggio totale diagnostico: certo 8; pobabile 6-7; possibile

35 Iter diagnostico: ipercolesterolemia senza ipertrigliceridemia CT > 200< 298 TG < 200 Algoritmo diagnostico CT > 290 (LDL > 190) TG < 200 CT > 200 (LDL > 160 < 190) TG > 200 CT < 200 TG > 200 < 450 CT < 200 TG > 450 dislipidemie secondarie? NO Xantomi? NO FH 50% parenti 1 grado con Xantomi CT >290 Infarto < 55 aa se M; < 60 aa se F SÌ Valori particolarmente elevati di CT ed LDL-C riscontrati anche nei parenti di 1 grado e associati a una anamnesi o a una familiarità per eventi CV precoci sono spesso inquadrabili come FH FH: ipercolesterolemia familiare 35

36 Iter diagnostico: ipercolesterolemia senza ipertrigliceridemia Algoritmo diagnostico CT > 200< 298 TG < 200 CT > 290 (LDL > 190) TG < 200 CT > 200 (LDL > 160 < 190) TG > 200 CT < 200 TG > 200 < 450 CT < 200 TG > 450 dislipidemie secondarie? NO Valori di CT alti, riscontrati anche in parenti di 1 grado e associati a TG più o meno elevati a un anamnesi o a una familiarità per eventi CV precoci e ad alti livelli di Apo-B sono clinicamente inquadrabili come FCHL. Xantomi? 50% parenti 1 grado con Xantomi CT >290 Infarto < 60aa. variabilità fenotipica intraindividuale o intrafamiliare (50% ipertg o iper mista) Apo B >120 mg/dl e MAP <50aa FCHL NO SI NO FCHL: iperlipidemia familiare combinata (fenotipo prevalentemente ipercolesterolemico) MAP = Mal. Aterosclerotica Precoce 36

37 Iter diagnostico: ipercolesterolemia senza ipertrigliceridemia Algoritmo diagnostico CT > 200< 298 TG < 200 CT > 290 (LDL > 190) TG < 200 CT > 200 (LDL > 160 < 190) TG > 200 CT < 200 TG > 200 < 450 CT < 200 TG > 450 dislipidemie secondarie? NO Caratteristica della FCH è la variabilità fenotipica per cui si possono avere casi come questo - in cui prevalel ipercolesterolemia, con trigliceridi nella norma o solo moderatamente elevati Xantomi? 50% parenti 1 grado con Xantomi CT >290 Infarto < 60aa. variabilità fenotipica intraindividuale o intrafamiliare (50% ipertg o iper mista) Apo B >120 mg/dl e MAP <50aa FCHL NO SI NO FCHL: iperlipidemia familiare combinata (fenotipo prevalentemente ipercolesterolemico) MAP = Mal. Aterosclerotica Precoce 37

38 Iter diagnostico 3. Se abbiamo una Ipercolesterolemia associata a ipertrigliceridemia: Sospettare una IperlipidemiaFamiliare Combinata (FCHL) 38

39 Iter diagnostico: ipercolesterolemia associata a ipertrigliceridemia Iperlipidemia Familiare Combinata (FCHL) Condizione comune (1:100), che aumenta significativamente il RCV In essa alterazioni genetiche si combinano a fattori ambientali determinando una significativa e caratteristica variabilità fenotipica inter- ed intra-individuale. Può essere facilmente confusa con la sindrome metabolica, l individuazione di eventuali alterazioni genetiche alla base aiuterà in futuro una sua più corretta definizione diagnostica. Al momento, la diagnosi è prevalentemente clinica, basata sulla presenza (attuale o anamnestica), sia nel probando che nei suoi familiari, CT, TG e Apo-B, associato a familiarità per eventi CV precoci. Tradotto e adattato da:atherosclerosis 2011; 2175:S1-S44 39

40 Iter diagnostico C è qualcos altro da definire? 40

41 Iter diagnostico: ipercolesterolemia associata a ipertrigliceridemia Malattia di Fabry Quale condizione clinica può essere facilmente confusa con una CFHL? SI NO Sindrome Metabolica Sitosterolemia Sindrome nefrosica 41

42 Iter diagnostico: ipercolesterolemia associata a ipertrigliceridemia CT > 200< 298 TG < 200 Algoritmo diagnostico CT > 290 (LDL > 190) TG < 200 CT > 200 (LDL > 160 < 190) TG > 200 CT < 200 TG > 200 < 450 CT < 200 TG > 450 Xantomi tuberosi o t-reattivi NO NO dislipidemie secondarie? presenza di: iperglicemia obesità centrale ipertensione basso HDL ipertrigliceridemia SI Escludere Sindrome Metabolica sindrome metabolica 42

43 Iter diagnostico: ipercolesterolemia associata a ipertrigliceridemia Quale parametro può aiutare nella diagnosi di CFH? Rapporto Apo-A/Apo-B Apo-B Apo-A 43

44 Iter diagnostico: ipercolesterolemia associata a ipertrigliceridemia Quale parametro può aiutare nella diagnosi di CFH? Rapporto Apo-A/Apo-B Apo-B Apo-A 44

45 Iter diagnostico: ipercolesterolemia associata a ipertrigliceridemia Algoritmo diagnostico CT > 200< 298 TG < 200 CT > 290 (LDL > 190) TG < 200 CT > 200 (LDL > 160 < 190) TG > 200 CT < 200 TG > 200 < 450 CT < 200 TG > 450 NO dislipidemie secondarie? Xantomi tuberosi o t-reattivi NO presenza di: iperglicemia obesità centrale ipertensione basso HDL ipertrigliceridemia NO variabilità fenotipica intraindividuale o intrafamiliare (50% ipertg o iper mista) Apo B>120 mg/dl e CVD <50aa SI Caratteristica è la variabilità fenotipica per cui si possono avere casi in cui sono presenti sia ipercolesterolemia che ipertrigliceridemia FCHL FCHL: iperlipidemia familiare combinata 45

46 Iter diagnostico 3. Se abbiamo una Ipertrigliceridemia che prevale sull Ipercolesterolemia? Sospettare una Ipertrigliceridemia Familiare 46

47 Iter diagnostico: ipertrigliceridemia senza ipercolesterolemia Iperlipidemia Malattia o condizione Caratteristiche Ipercolesterolemia colestasi Ipercolesterolemia anche molto marcata. HDL elevate o ridotte. Presenza di LP-X e LP-Y anoressia nervosa ipotiroidismo Ipertrigliceridemia colelitiasi Spesso coesistono alterazioni metaboliche plurime (sindrome metabolica) Iperlipidemie combinate Escludere forme secondarie Possibili cause di forme secondarie diabete mellito obesità insufficienza renale cronica emodialisi etilismo paraproteinemie malattie autoimmuni pancreatite terapia con ß-bloccanti terapia con diuretici terapia con estrogeni epatiti acute La dislipidemia può configurare una iperchilomicronemia, in particolare nei casi di scompenso metabolico del diabete di tipo I Ipertrigliceridemia in un quinto dei pazienti (elevate VLDL e chilomicroni) 47

48 Iter diagnostico: ipertrigliceridemia senza ipercolesterolemia Escludere Sindrome Metabolica (profilo lipidico simile!) 48

49 Iter diagnostico: ipertrigliceridemia senza ipercolesterolemia Algoritmo diagnostico CT > 200< 298 TG < 200 CT > 290 (LDL > 190) TG < 200 CT > 200 (LDL > 160 < 190) TG > 200 CT < 200 TG > 200 < 450 CT < 200 TG > 450 NO dislipidemie secondarie? presenza di: iperglicemia obesità centrale ipertensione basso HDL ipertrigliceridemia Escludere Sindrome Metabolica sindrome metabolica 49

50 Iter diagnostico: ipertrigliceridemia senza ipercolesterolemia Escludere le forme combinate 50

51 Iter diagnostico: ipertrigliceridemia senza ipercolesterolemia Algoritmo diagnostico CT > 200< 298 TG < 200 CT > 290 (LDL > 190) TG < 200 CT > 200 (LDL > 160 < 190) TG > 200 CT < 200 TG > 200 < 450 CT < 200 TG > 450 Escludere le forme combinate NO dislipidemie secondarie? presenza di: iperglicemia obesità centrale ipertensione basso HDL ipertrigliceridemia NO variabilità fenotipica intraindividuale o intrafamiliare (50% ipertg o iper mista) Apo B>120 mg/dl e MV <50aa SI sindrome metabolica FCHL FCHL: ipercolesterolemia familiare combinata (fenotipo prevalentemente ipertrigliceridemico) Caratteristica è la variabilità fenotipica per cui si possono avere casi in cui prevale l ipertrigliceridemia 51

52 Iter diagnostico Ipertrigliceridemia senza ipercolesterolemia Quale/i punto/i sono fondamentali per confermare la diagnosi di una ipertrigliceridemia familiare? Confermare la presenza di altri casi di ipertrigliceridemia (TG > 400 mg/dl) in familiari di 1 grado SI NO Escludere forme secondarie (diabete mellito scompensato; farmaci concomitanti ) Ricercare eventuali segni clinici (xantelasmi) Incubare il sangue per 12 ore a +4 C e osservare le caratteristiche del surnatante 52

53 Iter diagnostico: ipertrigliceridemia senza ipercolesterolemia Algoritmo diagnostico CT > 200< 298 TG < 200 CT > 290 (LDL > 190) TG < 200 CT > 200 (LDL > 160 < 190) TG > 200 CT < 200 TG > 200 < 450 CT < 200 TG > 450 valutare aspetto del siero per almeno 12 ore a 4 NO dislipidemie secondarie? Deficit di LPL o Apo CH Ipertrigliceridemia familiare 53

54 Iperchilomicronemia familiare Frequenza: : 1/10 6 Fenotipo: : I, raramente V Difetto genetico: autosomico recessivo - deficit apoc2; deficit LPL Studio famiglia: : genitori normolipidemici Plasma: : torbido, chilomicroni evidenti; dopo standing test: infranatante chiaro Lipidi plasmatici: trigliceridi elevati mg/dl colesterolo normale C/TG<0.2 Lipoproteine plasmatiche: Indagini genetiche: : mutazione LPL e apoc2 Strato superficiale lattescente infranatan te chiaro chilomicronemia massiva digiuno; C-LDL e C-HDL Strato ridotti superficiale lattescente infranata nte torbido Caratteristiche cliniche: compare nell infanzia, episodi di dolore addominale; epatosplenomegalia<, xantomi eruttivi (TG>2000); rapido miglioramento con severa restrizione lipidi alimentari; lipemia retinalis; nessuna evidenza di ATS prematura; tolleranza ai carboidrati normale. R. Miccoli

55 Dislipidemie genetiche: fenotipo e rischio di aterosclerosi Patologia Ipercolesterolemia Familiare (FH) Iperlipidemia familiare Combinata (FCH) Ipertrigliceridemia Familiare Iperlipidemia di tipo III (disbetalipoproteinemia) Iperchilomicronemia Ipoalfalipoproteinemia Fenotipo Rischio ATS IIa, IIb +++ IIa, IIb, IV, V +++ IV, V + III, IV +++ I, V? Basse HDL ++/? 55

56 Novel care pathway for identifying and treating patients with FH J Clin Lipidol