Fisiopatologia della placca aterosclerotica

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1 Cardiologia - Clinica Medica - Università degli Studi di Sassari Dr. Pier Sergio Saba Fisiopatologia della placca aterosclerotica L INFORMAZIONE INDIPENDENTE SUL FARMACO: OBIETTIVO STATINE Oristano, 23 Febbraio 2008

2 Clinicamente silente Clinicamente silente o sintomatica Crescita sostenuta da accumulo lipidico -CMF -collagene Trombosi, ematoma Dalla I decade Dalla III decade Dalla IV decade Lesione iniziale Stria lipidica Lesione intermedia Ateroma Fibroateroma Lesione complicata EVOLUZIONE DELL ATEROSCLEROSI

3 L Ateroma non è solamente pieno di lipidi, ma contiene cellule che influenzano criticamente l aterogenesi: Cellule delle pareti vasali: Endotelio Cellule muscolari lisce Cellule infiammatorie: Macrofagi Linfociti T Mastocellule

4 Tipi di Cellule nell Ateroma Umano Monociti/ Macrofagi Intima Endotelio Tonaca Media Linfociti-T Cellule muscolari lisce

5 Anatomia della placca Aterosclerotica Intima Cappuccio Fibroso Lume Core Lipidico Media Linfociti T Macrofagi Cellule schiumose (tissue factor + ) CML intimali Attivate (HLA-DR + ) CML Normali della media Libby P. Lancet. 1996;348:S4-S7.

6 Funzione Macrofagica nell Aterogenesi Attacco co

7 Molecole Endoteliali di Adesione Leucocitaria Mono T B PMN

8 Vascular Cell Adhesion Molecule 1 (VCAM-1) Lega monociti e linfociti -Cellule trovate nell ateroma Espresse dall endotelio su strie lipidiche appena comparse Espresse dai microvasi di un ateroma maturo

9 Una dieta aterogenica rapidamente induce l espressione di VCAM-1, una molecola di adesione leucocitaria citokino-sensibile, nell endotelio aortico di coniglio Li H et al. Arterioscler Thromb 1993;13:

10 Espressione dei VCAM-1 nell Aorta di coniglio 3 Settimane di dieta Aterogenica Li H et al. Arterioscler Thromb 1993;13:

11 Funzione Macrofagica nell Aterogenesi Penetrazion ione

12 Monocyte Chemoattractant Protein 1 (MCP-1) Un potente fattore chemiotattico dei monociti Prodotto dalle cellule endoteliali e dalle cellule muscolari lisce Localizzato negli ateromi sia sperimentalmente che in vivo nell uomo

13 L assenza di CMP-1 riduce l aterosclerosi nelle cavie che non hanno recettori per LDL

14 Ridotto accumulo Lipidico nelle cavie che non presentano MCP-1 LDL-R / MCP-1 +/+ LDL-R / MCP-1 / Gu L et al. Mol Cell 1998;2:

15 Ridotto accumulo Lipidico nelle cavie che non presentano MCP-1 Marcatura con Olio Rosso % Superfice Aortica marcata Tempo di Dieta: * +/+ -/ settimane ** +/+ -/ settimane *P = comparato con +/+ **p = comparato con +/+

16 Funzione Macrofagica nell Aterogenesi Attivazione

17 Funzione Macrofagica nell Aterogenesi Divisione

18 Macrophage Colony-Stimulating Factor (M-CSF) Un potente attivatore monocitario e pro-mitogeno Prodotto dall endotelio e dalle cellule muscolari lisce Localizzato negli ateromi sia sperimentalmente che in vivo nell uomo

19 Aumento dell espressione del gene che codifica per il M-CSF nell ateroma Rosenfeld ME, et al. Am J Pathol. 1992;140: Clinton SK, et al. Am J Pathol. 1992;140:

20 L M-CSF è espresso nell Ateroma M-CSF Intimale in un Ateroma

21 La mancanza di M-CSF (mutazione op) Riduce gli Ateromi nelle cavie senza recettori per le LDL +/+ op/+ op/op Rajavashisth T, et al. J Clin Invest. 1998;101:

22 Il dosaggio dei geni M-CSF Correla con le dimensioni dell Ateroma nelle cavie LDLR / Fatty Lesions in Aortic Root (µm 2 /section) * * +/+ op/+ op/op Genotype Rajavashisth T, et al. J Clin Invest. 1998;101:

23 Mediatori Molecolari dell Aterogenesi VCAM-1 MCP-1 M-CSF

24 Contributo della neovascolarizzazione alla crescita della placca Rilascio di: Cellule infiammatorie Mediatori Rilascio di: Rilascio di: Ossigeno Lipidi Substrati metabolici Doyle B., J Am Coll Cardiol 2007;49:

25 Contributo della neovascolarizzazione alla crescita della placca I neo-vasi della placca sono relativamente fragili per la mancanza di CML Gli enzimi degradanti la matrice rilasciati dalle cellule infiammatorie possono favorire la rottura contribuendo all instabilità e all espansione della placca Doyle B., J Am Coll Cardiol 2007;49:

26 La Placca Instabile Placca instabile Placca stabile Grande core lipidico Maggiore volume di cellule infiammatorie attivate (es. macrofagi che esprimono il Tissue Factor) Ridotto contenuto di cellule muscolari Cappuccio fibroso più sottile Più prona alla rottura ed alla attivazione della cascata coagulatoria con formazione di trombo

27 Metabolismo e Integrità del Cappuccio Fibroso della Placca Sintesi Rottura IFN-γ Degradazione azione Collagene Proteinasi Cappuccio Fibroso Core Lipidico CD-40L IL-1 TNF-α MCP-1 M-CSF Fattore Tissutal tale

28 Aumento dell espressione di Collagenasi Interstiziali (CL) da parte delle Cellule Muscolari Lisce (SMC) e Macrofagi (Mφ) nell Ateroma Umano Galis ZS et al. J Clin Invest 1994;94:

29 Trombosi di un Ateroma

30 Trombosi di un Ateroma rotto, la causa della maggior parte delle Sindromi Coronariche Acute Indebolimento del cappuccio Fibroso Trombogenicità del core lipidico

31 Il ligando CD40 sulle piastrine attivate favorisce una reazione pro-infiammatoria delle cellule endoteliali Henn V, et al. Nature. 1998;391:

32 L infiammazione può promuovere la Trombosi Fattor tore Tissutal tale Fibrinogeno Via gp llb/llla CD40L Fibrina Piastrine Piastrine- Fibrina Trombo Piastrine Fibrinopeptidi

33 L Infiammazione Partecipa in tutte le fasi della malattia Aterotrombotica Esordio della Lesione Progressione della Lesione Complicanze Trombotiche

34 Classi di Lipoproteine e Infiammazione Chilomicron lomicroni, VLDL, e i loro remnants catabolici LDL HDL > 30 nm nm Potenzial ialmente proinfiammator ammatori 9 15 nm Potenzial ialmente anti-inf infiammatori Doi H, et al. Circulation. 2000;102: ; Colome C, et al. Atherosclerosis. 2000;49: ; Cockerill GW, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1995;15:

35 Struttura delle LDL Superfice Monostrato di Fosfolipidi e Colesterolo o libero Apo B Core IdroI drofobico o di Triglicerid ceridi e Esteri del Colesterolo olo Murphy HC, et al. Biochemistry. 2000;39:

36 LUMEN Oxidized LDL and plaque formation Oxidized LDL INTIMA MEDIA

37 LUMEN The role of Lp-PLA 2 in plaque formation Oxidized LDL Adhesion molecules Lp-PLA 2 INTIMA Lyso-PC OxFA MEDIA

38 LUMEN The role of Lp-PLA 2 in plaque formation Adhesion molecules Monocytes Cytokines Plaque formation Oxidized LDL INTIMA Lp-PLA 2 Lyso-PC OxFA Macrophage Foam cell MEDIA

39 Struttura delle HDL Superfice Monostrato di Fosfolipidi e Colesterolo o libero Apo A-I Apo A-II Core IdroI drofobico o di Triglicerid ceridi e Esteri del Colesterolo olo Rye KA, et al. Atherosclerosis. 1999;145:

40 Inibizione dell Ossidazione delle LDL da parte delle HDL: Ruolo della Paraoxonasi La Paraoxonasi è trasportata nel plasma come una componente delle HDL Inibisce le modificazioni ossidative delle LDL Mackness MI, et al. FEBS Lett. 1991;286:

41 Ruolo della Apolipoproteine delle HDL nel Rimuovere i Lipidi Ossidati dalle LDL La Proteina di Trasporto degli Esteri del Colesterolo (CETP) trasferisce i lipidi ossidati dalle LDL alle HDL I lipidi ossidati delle LDL vengono ridotti dalle apo-lipoproteine delle HDL Il fegato cattura i lipidi ossidati dalle HDL più rapidamente che dalle LDL Christison JK, et al. J Lipid Res. 1995;36: ; Gardner B, et al. J Biol Chem. 1998;273:

42 L HDL Inibisce la Sfingosina Kinasi Endoteliale Sfingomielina SM-ase Ceramide + TNFα HDL Sfingosina X Sph Kinase Sph-1-P NF-KB Xia P, et al. J Biol Chem. 1999;274: Sintesi delle Proteine di Adesione Endoteliali

43 Conclusioni L evidenza che l aterosclerosi sia una malattia infiammatoria è ormai riconosciuta Le LDL possono andare incontro a fenomeni di ossidazione che ne determinano l azione proinfiammatoria e pro-aterogenetica Le HDL hanno proprietà anti-infiammatorie che contribuiscono alla loro capacità di proteggere dall aterosclerosi

44 Conclusioni Strategie che riducono queste alterazioni proinfiammatorie delle LDL potrebbero ridurre l aterosclerosi Saranno necessarie ulteriori ricerche che mettano in evidenza se un trattamento farmacologico che aumenti le HDL ne aumenti anche le capacità anti-infiammatorie e riduca l aterosclerosi