Fibrato o statina nella dislipidemia diabetica

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1 Fibrato o statina nella dislipidemia diabetica Angela Passaro Università di Ferrara Dipartimento Scienze Mediche Sezione di Medicina Interna, Gerontologia e Nutrizione Clinica

2 Cumulative event curves for different outcomes in patients with and without diabetes. Copyright American Heart Association Malmberg K et al. Circulation 2000;102:

3 Cumulative event curves for patients with and without diabetes in relation to previously known CVD. Age- and sex-adjusted RRs (by Cox model) between nondiabetic patients without prior cardiovascular disease [(No Diabetes/CVD( )] and other strata are given. Copyright American Heart Association Malmberg K et al. Circulation 2000;102:

4 Patogenesi della Macroangiopatia Diabetica Iperglicemia Insulino resistenza Glicazione proteine MACROANGIOPATIA Iperinsulinemia

5 Myocardial Infarction (cumulative) fatal or non fatal myocardial infarction, sudden death 573 of 3867 patients (15%)

6 Myocardial Infarction Proportion of patients with events Conventional (411) Intensive (951) Metformin (342) M v C p=0.010 overweight patients M v I p= Years from randomisation

7 Kaplan Meier Curves for the Primary Outcome and Death from Any Cause P = 0,16 nonfatal myocardial infarction or nonfatal stroke or death from cardiovascular causes Conclusions As compared with standard therapy, the use of intensive therapy to target normal glycated hemoglobin levels for 3.5 years increased mortality and did not significantly reduce major cardiovascular events. These findings identify a previously unrecognized harm of intensive glucose lowering in high-risk patients with type 2 diabetes. P = 0,04

8 The ADVANCE Trial: Major Macrovascular Events Hazard ratio for intensive control vs standard control was 0.94 (95% CI: 0.84 to 1.06) Cumulative Incidence (%) P=0.32 Standard control Intensive control Months of Follow-up No. at Risk Intensive Standard The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008;358(24):

9 Despite clear epidemiology, controversy continues regarding the role of glucose lowering to prevent coronary events ADA position on glycemia and macrovascular disease in 2010 Standards of Care guideline ADA Standards of Care. Diabetes Care 2010;33:S11-62

10 Patogenesi della Macroangiopatia Diabetica Iperglicemia Dislipidemia Insulino resistenza Glicazione proteine MACROANGIOPATIA Iperinsulinemia Ipertensione arteriosa Anomalie coagulative ed emoreologiche Sovrappeso con adiposopatia

11 VI. Prevention and management of complications A. Cardiovascular disease 1. HTN control 2. Dyslipidemia management 3. Anti-platelet 4. Smoking cessation

12 Assetto lipidico alla diagnosi di DMT2 UKPDS DMT2 Uomini Controlli DMT2 Donne Controlli N soggetti TC (mg/dl) LDL-C (mg/dl) * 135 HDL-C (mg/dl) 39 ** 43 43* 55 TG (mg/dl) 159 * * 95 * P<0.001, ** P<0.02 DMT2 vs controlli UKPDS Group. Diabetes Care 1997;20:

13 Prevalence of Dyslipidemia is high in Type 2 Diabetes Control of Lipids Patients With Diabetes, % Patients Without Diabetes, % P Value LDL-C > 100 mg/dl HDL-C < 40 mg/dl (men) < 50 mg/dl (women) Triglycerides > 150 mg/dl NS < <.001 N = 498 adults (projected to 13.4 million) aged > or = 18 years with diabetes representative of the US population and surveyed within the cross-sectional National Health and Nutrition Examination Survey Jacobs MJ, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2005;70:

14 Lipemia post-prandiale dopo pasto grasso (OFL) Inefficiente metabolismo dei trigliceridi OFL-diabetici OFL-normali TRL Trig CE ATEROMA Concentrazione di trigliceridi LDL small- dense LDL HDL Pool di esteri del colesterolo HDL ricche di Tg Efficiente metabolismo dei trigliceridi tempo (ore)

15 Stepwise Selection of Risk Factors* in 2693 White Patients with Type 2 Diabetes with Dependent Variable as Time to First Event: UKPDS Coronary Artery Disease (n=280) Position in Model First Second Third Fourth Fifth LDL Cholesterol HDL Cholesterol Hemoglobin A 1c Variable Systolic Blood Pressure Smoking p Value < *Adjusted for age and sex. Turner RC et al. BMJ 1998;316:

16 LDL particle count vs. cholesterol content To carry the same amount of cholesterol, a larger number of particles are needed if they are smaller Large, buoyant: nm LDLc=115 mg/dl Small, dense: nm LDLc=115 mg/dl apob is a measure of number of atherogenic lipoproteins (essentially VLDL, IDL, LDL). Non-HDL is measure of cholesterol carried in these same particles LDLc measures cholesterol carried in LDL and IDL

17 Lancet 2008; 371: Qual è l outcome principale delle statine grazie al quale sono entrate in tutte le Linee Guida per la gestione del paziente con rischio cardiovascolare? La riduzione della mortalità

18 Lancet 2008; 371:

19 Eventi coronarici maggiori: Riduzione del 22% Lancet 2008; 371:

20 Lancet 2008; 371:

21 Lancet 2008; 371: Mortalità coronarica: Riduzione del 12% non significativa

22 Lancet 2008; 371: Mortalità vascolare: Riduzione del 13% non significativa

23 Cumulative hazard of primary endpoint - 37 %; P=0,001 all-cause mortality -27%; P=0,059 Effect of treatment on primary and secondary endpoints any cardiovascular endpoint -32%; P=0,001

24 Lancet 2008; 371: Il 9% di riduzione della mortalità per tutte le cause ottenuta nei diabetici ècirca il 30% minore rispetto a quella ottenuta nei non diabetici (13%). Pertanto il rischio residuo nel paziente diabetico trattato con statine è circa il 50% superiore a quello del paziente non diabetico.

25 Gli standard terapeutici attuali lasciano i pazienti con un importante rischio vascolare residuo Tutti i fattori di rischio PA 140 mmhg HbA1c Rischio vascolare iniziale Stile di vita 120 mmhg 7-7.9% <6% Antipertensivi Antidiabetici LDL 100 mg mg Statine Rischio vascolare residuo Terapia multifattoriale

26 CVD mortality rates (per 1000 person years in HCL-c tertiles women men

27 Trigliceridi e eventi CVD ricorrenti in pazienti con Sindrome Coronarica Acuta PROVE-IT TIMI-22 Rischio a 30 giorni di morte, IMA, ictus o SCA ricorrente (%) (n=603) 13.5 <200 (n=2796) RR 1.56 ( ) p= TG nello studio (mg/dl) In pazienti che hanno raggiunto C-LDL <70 mg/dl in terapia con statine Miller et al. 2008

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30 The effect of fenofibrate treatment on cardiovascular disease risk in 9795 people with type 2 diabetes and various components of the metabolic syndrome: the FIELD study Nei pazienti con dislipidemia aterogena marcata (TG>200mg/dl e HDL< 40 negli U e < 50 nelle D) la riduzione del rischio cardiovascolare è stata del 27% (p< 0.005) NNT numero necessario da trattare = 23 per ogni 23 pazienti trattati si evita un evento CVD Diabetes Care 2009;32:

31 Fenofibrato: Riduzione del rischio macrovascolare 0% -5% -10% -15% IMA non fatale CVD CVD Rivascolariz. Riduzione del rischio -20% -25% -30% -35% -40% HDL-C <40 più TG>200 mg/dl NNT=23 p=0.005 p=0.01 p=0.035 p=0.003 Diabetes Care 2009;32:

32 ACCORD Programme Obiettivo dello studio: Valutare se gli eventi Macrovascolari e le complicanze Microvascolari possono essere ridotte in pazienti con Diabete di tipo 2 grazie al trattamento intensivo di 3 importanti fattori di rischio: Iperglicemia Dislipidemia Ipertensione

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34 P=0.32 P=0.30 P=0.33 P=0.26

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38 Conclusions Reducing LDL-C to aggressive targets resulted in similar regression of CIMT in patients who attained equivalent LDL-C reductions from a statin alone or statin plus ezetimibe. Common carotid artery IMT increased in those achieving standard targets. (Stop Atherosclerosis in Native Diabetics Study [SANDS]

39 Conclusioni I pazienti con Diabete hanno un alto rischio cardiovascolare anche durante terapia con statine Alla base del controllo del rischio residuo in aggiunta a una rigorosa gestione LDL dovrebbe esserci sia la riduzione della produzione epatica di VLDL sia il miglioramento del catabolismo delle lipoproteine ricche in TG

40 Conclusioni I dati disponibili evidenziano che la dieta, la perdita di peso e l'esercizio fisico forniscono i metodi migliori per ridurre la produzione di VLDL. Anche dopo la terapia più efficace con statine e nonostante gli interventi aggressivi sullo stile di vita, un numero considerevole di soggetti con T2D rimangono ad alto rischio residuo e, ovviamente, richiedono un aggiuntiva terapia ipolipemizzante che dovrebbe essere basata sull'analisi individuale rischio/beneficio. Aumentare l'hdl è un bersaglio nei programmi di sviluppo di nuovi farmaci.