Simona Di Giambenedetto Clinica Malattie Infettive Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma

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1 Simona Di Giambenedetto Clinica Malattie Infettive Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma

2 Dual regimens: outline Cosa dicono le Linee Guida? Quali razionali alla base delle dual? Che dati abbiamo a disposizione? Quali sono gli studi in corso? Prospettive future

3 Dual regimens: cosa dicono le Linee Guida DHHS, BHIVA, EACS: non contemplati IAS-USA (2010): Dual therapy strategies intended to take advantage of drug interactions such as the combination of unboosted atazanavir + raltegravir are still experimental and are not recommended for clinical practice LG Italiane 2011/2012: Collocati, come le monoterapie, nell ambito della riduzione del numero dei farmaci (LDR, semplificazione schematica) visto il carattere preliminare e pilota, si devono attendere studi più ampi e randomizzati per fornire raccomandazioni su questo tipo di strategia In ogni caso necessario un attento monitoraggio virologico nonché la messa in atto di strategie periodiche di controllo dell aderenza.. [AI]

4 Motivi per uno switch Documentata tossicità/presenza di effetti collaterali; Prevenzione di tossicità a lungo termine (pre-emptive switch); Terapia in atto che possa aggravare comorbosità presenti; Interazioni con altri farmaci; Necessità di cura di altre infezioni (TB, HBV, HCV, ecc.); Necessità di migliorare l aderenza del paziente** Pianificazione di gravidanza; Richiesta del paziente** Regime in atto non più raccomandato. ** nuove aggiunte da: LG HIV Ministero della Salute, Ottobre 2011

5 Studi di dual contemplati da LG Studio regime contesto disegno numerosità Loreda LPV/r+3TC naive Single arm 39 Atlas ATV/r+3TC switch Single arm 40 Spartan ATV+RAL Naive Randomizzato 2:1 94 Progress LPV/r+RAL naive Randomizzato 1:1 206 Veman LPV/r+MVC naive Randomizzato 1:1 38

6 Ulteriori studi di dual Studio regime contesto disegno numerosità ACTG A5262 DRV/r+RAL naive Single arm 112 Pfizer ATV/r+MVC QD naive randomized 120 Tyrer M DRV/r+ETR experienced Retrospective, obser 21 Bernardino JI DRV/r+ETR experienced Retrospective, obser 40 Spain DRV/r+MVC QD switch Single arm 60 Nantes NVP+RAL switch Single arm 20

7 Studio pilota (40 pazienti) ATLAS Prospettico a singolo braccio, monocentrico. Obiettivo: valutare efficacia e tollerabilità della semplificazione terapeutica ad ATV/r + 3TC. Durata: 48 settimane. Follow up esteso a 144 settimane. Massimo tasso di fallimento virologico (definito come 2 VL>50 copie/ml consecutive o 1 singola VL>1000 copie/ml): 12.5% a 48 settimane. Criteri di inclusione: Pazienti in ATV/rit + 2 NRTI da almeno 3 mesi HIV-RNA <50 copie/ml da almeno 3 mesi CD4 >200 cell/µl da almeno 6 mesi

8 Criteri di esclusione: ATLAS-1 Pregresse mono/biterapie Pregresso fallimento virologico con regimi contenenti 3TC o PI GRT con mutazioni di resistenza a 3TC o ATV Assunzione di inibitori di pompa protonica HBsAg+ Gravidanza

9 ATLAS: disegno dello studio Al basale semplificazione a ATV/rit 300/100 mg QD + 3TC 300 mg QD Visite: 4, 12, 24, 36 e 48 settimane. Follow up esteso fino a 96 e 144 settimane. Ad ogni visita: HIV-RNA, CD4, ematologia, chimica, TDM, aderenza autoriportata (VAS 0-100). Al basale e 48 settimane (quindi a 96 e 144): Test neurocognitivi BMD DEXA, liposound cimt e FMD Questionario di qualità della vita

10 Caratteristiche basali (n=40) n (%) o mediana (IQR) Età (anni) 45 (41-52) Sesso maschile 23 (57.5) Stranieri 2 (5) Tossicodipendenti 9 (22.5) Co-infezione HCV 8 (20) Pregressi eventi AIDS 9 (22.5) Anni dalla diagnosi di HIV 11.4 ( ) Anni da inizio cart 8.5 ( ) Anni da inizio ultimo regime cart 2.6 ( ) Backbone contenente Tenofovir 39 (97.5) CD4 (cell/µl) 598 ( ) Nadir CD4 (cell/µl) 108 (45-223) Mesi con HIV-RNA <50 copie/ml 21 (10-30)

11 % pazienti con HIV-RNA <50 copie/ml Cambiamento medio CD4 (cell/μl) Parametri Viroimmunologici (ITT Switch=Failure) 100% 100% 97,5% 95% 95% 90% cell/µl P= % 73.7% +55 cell/µl p= cell/µl P=0.027 n.s. n.s. n.s. n.s * * 2 pazienti in attesa di svolgere la week 144

12 Pz usciti dallo studio: risultati a 144 settimane Id visita Motivo interruzione VL/CD4 TDM ng/ml GRT post VL post Commenti 1 W4 Gravidanza <37/ N.A. <37 Reinduzione con FTC/TDF+ATVr, persistente soppressione viremia 2 W24 Emorragia cerebrale <37/ N.A. N.A. 62 anni, pregresso trauma cranico, ipertensione. Successiva morte per IMA. 3 W24 Deviazione di protocollo (TDM inadeguato confermato) <37/ N.A. <37 Successivi HIV-RNA<37copie/mL senza cambiamento di regime 4 W48 Fallimento virologico 4947/482 <5 No DRM <37 Successivi HIV-RNA<37copie/mL senza cambiamento di regime

13 Pz usciti dallo studio: risultati settimane Id visita Motivo interruzione VL/CD4 TDM ng/ml GRT post VL post Commenti 5 W50 Coliche renali <37/ N.A. <37 Non recidive di coliche renali dopo switch 6 w53 Fallimento virologico / N.A. <37 Ultimo HIV-RNA (settembre 2012) < 37 cp/ml senza cambiamento di regime 7 W59 Coliche renali 73(blip)/ N.A. <37 Non recidive di coliche renali dopo switch 8 w97 9 w102 Blip viremici non ripetuti Terapia concomitante con PPI (ernia iatale) 42(blip)/927 N.A. N.A. <37 Reinduzione con TDF/FTC+ATV/r, persistente soppressione viremia <37/ 1188 N.A. N.A. <37 Switch a DRV/r + TDF/FTC 10 w107 Perso al follow up <37/871 N.A. N.A. N.A. Effettuato ultimo accesso ambulatoriale nel dicembre 2011

14 Eventi avversi clinici Da basale a 48 settimane: - 4 episodi coliche renali (4 pazienti) - 1 crisi ipertensiva - 1 emorragia cerebrale e successiva morte per IMA Da 48 a 96 settimane: - 3 coliche renali (2 recidiva, 1 nuovo) - 1 carcinoma squamoso ano - 1 neoplasia tiroidea - 1 nodulo tiroideo benigno - 1 neoformazione del nervo femorale Da 96 a 144 settimane: -1 polmonite batterica -1 crisi ipertensiva -1 recidiva di colesteatoma della rocca petrosa -1 lue sierologica

15 Incremento Evoluzione GFR stimato MDRD vs basale Wk12 Wk24 Wk48 Wk96 Wk P ml/min/1,73 m MDRD

16 Decremento Incremento UI/L Evoluzione parametri lipidici vs basale P Wk12 Wk24 Wk48 Wk96 Wk P P ns 0-5 TC HDL LDL TGL Non significative modificazioni: - TC/HDL - HDL/LDL

17 Decremento mg/dl Incremento Evoluzione bilirubina vs basale 0,3 Wk12 Wk24 Wk48 Wk96 Wk144 ns 0,2 ns +0,2 0,1 +0,1 +0,1 +0,1 +0,1 +0,1 0-0,1 Tot Bilirubin -0,1 ns Unconjugate Bilirubin -0,1-0,2-0,2-0,3-0,3-0,4

18 Altri endpoint secondari PK (basale 96 settimane): Non significative modificazioni della concentrazione plasmatica di ATV Questionario Aderenza (basale 96 settimane): Non significative modificazioni di aderenza autoriportata (VAS 0-100) (p=0.85) Miglioramento significativo di score autoriportati di salute fisica (p=0.002) e mentale (p<0.001). Test Neurocognitivi (basale 96 settimane): Miglioramento performance globale: riduzione numero di test patologici (p=0.004). Miglioramento attenzione e funzioni esecutive (Trail B: p= 0.002; Stroop test time: p=0.007; backward spatial span: p=<0.001). Parametri metabolici (basale 96 settimane): Osso: riduzione osteocalcina e fosfatasi alcalina; trend verso incremento BMD colonna lombare. Grasso: incremento grasso sottocutaneo volto e arti superiori.

19 Conclusioni Durante 144 settimane di follow up, si sono osservati due soli fallimento virologico con la semplificazione a ATV/rit+3TC. Eventi avversi: Coliche renali: potenzialmente correlate ai farmaci. Incremento della bilirubina temporaneo. Nessuna tossicità di laboratorio severa o associata a interruzione. Significativo miglioramento della funzionalità renale: Potenzialmente correlato alla sospensione di TDF. Incremento Colesterolo totale, HDL e LDL: TC/HDL, HDL/LDL e trigliceridi non modificati. Possibile ruolo ipolipemizzante di TDF.

20 Dual Regimens

21 Studi di dual in corso/programmati Studio regime contest o disegno ATLAS 2 ATV/r+3TC vs ATV/r triplice switch Randomizzato 1:1 266 GUSTA DRV/r+MVC QD vs cont switch Randomizzato 1:1 330 MARCH PI/r+MVC QD vs? switch Randomizzato 1:1 NEAT001 DRV/r+RAL vs DRV/r+TVD naive Randomizzato 1:1 Gardel LPV/r+3TC vs LPV/r triplice naive Randomizzato 1:1 410 Modern DRV/r+MVC QD naive Randomizzato 1:1 804 Batar ATV/r or ATV+RAL vs ATV/r +TVD switch Randomizzato 1:1:1 Harness ATV/r+RAL vs ATV/r triplice switch Randomizzato 1:1 120? LPV/r+RAL vs ATP Naive Randomizzato? LPV/r+RAL vs TCD+RAL naive Randomizzato? LPV/r+3TC switch Randomizzato? DRV/r+3TC switch Randomizzato? PI/r+3TC/MVC QD switch Randomizzato numerosità

22 ATLAS Multicentrico in progress Trial Multicentrico (21 centri), randomizzato. 266 pazienti randomizzati 1:1 a continuare cart o semplificare ad ATVr+3TC. Criteri di inclusione: in cart da non più di 5 anni, in ATVr+2NRTI da almeno 3 mesi, VL<50 da almeno 6 mesi, CD4>200 da almeno 6 mesi, non infezioni opportunistiche da almeno 1 anno. Criteri di esclusione: pregresso VF con 3TC o PI, pregressa cart subottimale contenente 3TC, VL blip >200 c/ml, HBsAg, gravidanza. Endpoint primario: proporzione di pazienti con VL<50 a 48 settimane all analisi ITT S=F; margine di non-inferiorità 12%.

23 GUSTA. Obiettivi dello studio Dimostrare la non-inferiorità virologica dello switch a DRV/r 800/100 QD + MVC 300 QD rispetto alla prosecuzione di un regime standard Analizzare i corrispettivi EA e l effetto delle due strategie sui parametri vascolari, metabolici e neurocognitivi

24 GUided Simplification with Tropism Principali criteri di inclusione: Assay, GUSTA Study Pazienti in terapia con >=3 farmaci antiretrovirali, immodificati da >12 settimane VL <50 copie/ml in almeno 2 determinazioni consecutive da almeno 6 mesi (margine di tolleranza 2 settimane) CD4 >200 cellule/mm3 >3 mesi ed assenza di infezioni opportunistiche maggiori attive o altre patologie AIDS-definenti per >1 anno prima Tropismo virale R5 con genotipizzazione della regione V3 del DNA virale (geno2pheno clonal, FPR 10%) Tossicità minore o desiderio di switch Permessi fallimenti e resistenza a NRTI e NNRTI Permessi fallimenti a PI, senza mutazioni maggiori di resistenza a DRV/r Principali criteri di esclusione: HBsAg+, gravidanza, cirrosi Child C, GFR<30, pregresso tropismo non-r5, pregresso MVC, pregressa tossicità a DRV, allergia ai sulfamidici

25 Gusta: Endpoint primario e definizioni percentuale di pazienti con VF (TLOVR) a 48 settimane secondo l analisi per protocol con switch=fallimento. VF = riscontro per 2 volte consecutive di valori di HIV-RNA > 50 copie/ml o di un singolo valore di HIV-RNA > 1000 copie/ml) Switch=sospensione o modifica del trattamento

26 Gusta: disegno dello studio Studio multicentrico, prospettico, di confronto in aperto, di noninferiorità (margine 10%) Trattamento con almeno tre farmaci antiretrovirali appartenenti ad almeno una delle 3 classi storiche (NRTI, NNRTI, PI) Conferma del tropismo R5 mediante geno2pheno clonal sulla regione V3 del DNA virale Randomizzazione 1:1 prosecuzione del precedente trattamento MVC 300 mg QD + DRV/r 800/100 mg QD Durata: 6 mesi arruolamento, 96w trattamento, 30 gg follow-up

27 Scelta della posologia di MVC Interazione favorevole con bassi dosi di ritonavir che consentirebbe una somministrazione QD di una singola compressa di maraviroc da 300 mg 300mg MVC OD with DRV/r 800/100 OD achieved comparable MVC Cpeak and higher Ctrough compared to 300 mg BD dosed with NRTIs (no bpis).taylor, Dufty, Watson,et al CROI 2011 POSTER 636 notevole beneficio in termini di praticità e convenience impatto economico favorevole (la spesa è inferiore a quella dell associazione fissa tenofovir/emtricitabina).

28 HBsAg+ Pazienti non candidati a dual Gravidanza (e LDR in genere) HAD in atto o pregressa Resistenza coinvolgente il PI/r o il secondo farmaco della dual

29 Dual therapies nello switch: conclusioni Le dual rappresentano una opzione rilevante di LDR per lo switch (e forse nel naive) La necessità di una ART sostenibile nel lungo termine (tossicità, costi) rende indispensabile continuare ad esplorare tali opzioni Necessari studi randomizzati specifici per lo switch Nuove risposte nei prossimi anni

30 Ringraziamenti Prof. Andrea De Luca Dott. Annalisa Mondi Dott. Roberta Gagliardini Dott. Massimiliano Fabbiani