Teofillina: meccanismo d azione 1

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1 Teofillinici Università degli studi di Cagliari Facoltà di Medicina e Chirurgia Dipartimento di Neuroscienze Bernard B. Brodie Sezione Farmacologia Clinica Prof.ssa Maria Del Zompo 1

2 Teofillina 3 HC N O N O N CH 3 N La teofillina così come caffeina e teobromina è una metilxantina, alcaloide presente in numerose specie vegetali, ampiamente diffuse in natura come tè e caffè. La teofillina, nonostante la sua bassa efficacia e la relativa frequenza di reazioni avverse, rimane un farmaco comunemente usato nell asma in numerosi paesi per il suo basso costo. 2

3 Teofillina: meccanismo d azione 1 Inibizione = accumulo di camp Seppure la teofillina trovi impiego nel trattamento dell asma da diversi anni il suo meccanismo d azione è ancora incerto e ne sono stati proposti diversi. Oltre all azione broncodilatante diretta, la teofillina presenta molti altri effetti che possono svolgere un ruolo nella sua azione antiasmatica. 3

4 Meccanismo d azione della teofillina 2 Meccanismi broncodilatanti Inibizione delle fosfodiesterasi Antagonismo del recettore per l adenosina Secrezione di adrenalina Effetti sul trasporto intracellulare del calcio Meccanismi non broncodilatanti Aumentata secrezione di interleuchina -10 (IL-10) Immunomodulazione Le fosfodiesterasi degradano l AMPc e il GMPc in 5 AMP e 5 GMP rispettivamente. L inibizione di tali enzimi da parte della teofillina porta ad un aumento delle concentrazioni dell AMP e GMPc intracellulare aumentando la trasduzione legata a queste vie. Un altro meccanismo proposto per spiegare l azione broncodilatante della teofillina è l antagonismo dei recettori di tipo A2B per l adenosina localizzati a livello di mast cellule, a concentrazioni terapeutiche. In pazienti asmatici infatti l attivazione di tali recettori risulta particolarmente importante. In parte l effetto broncodilatatore della teofillina si spiega attraverso l incremento della secrezione di adrenalina a livello midollare. e grazie alla sua capacità di interferire con l ingresso del calcio con il rilascio dai depositi intracellulari delle fibrocellule muscolari lisce. Riguardo ai meccanismi non broncodilatanti la teofillina aumenta la secrezione di interleuchina 10 un potente inibitore dell infiammazione di natura allergica e la sua secrezione può essere risolutiva nel processo asmatico. Uno studio clinico ha messo in evidenza l effetto immunomodulante della teofillina e una riduzione del numero di linfociti T attivati a livello delle vie aeree attraverso un probabile blocco del loro, passaggio dal circolo sanguigno. 4

5 Farmacocinetica della teofillina 1) Somministrazione per via orale (150mgx4 die) e parenterale (e.v. 5 mg/kg per infusione lenta fino a 25mg/min; i.m. e rettale); 2) Legame alle proteine plasmatiche 60%; 3) Metabolismo epatico (CYP 1A2) (variazioni individuali); 4) Emivita: da 3,5 a 9h; 5) Il cibo: rallenta l assorbimento ( non riduce la Cmax) 6) Attraversa la placenta e passa nel latte materno. La teofillina è disponibile sottoforma di formulazioni liquide orali e di compresse a rilascio immediato, viene assorbita rapidamente e completamente senza subire il metabolismo di primo passaggio. La tefillina è disponibile anche in preparazioni a lento rilascio, il grado e la velocità di assorbimento di tali preparazioni subiscono una notevole variabilità individuale. Il cibo rallenta l assorbimento del farmaco ma non riduce la Cmax. La teofillina va incontro prevalentemente a metabolismo epatico e viene eliminata sottoforma di metaboliti attivi derivanti dalla sua trasformazione a livello di citocromo P450. 5

6 Teofillina: usi terapeutici (concentrazione ematica compresa tra 8-15mg/l) Apnea nel neonato pretermine Asma lieve-moderata In associazione con terapia ICS Asma notturna Trattamento dell attacco acuto nei bambini (endovenoso) con risposta sub-ottimale alla terapia broncodilatante Diversi studi clinici hanno dimostrato che la teofillina, così come la aminofillina, possono essere utilizzati come antiasmatici di fondo in quanto in grado di migliorare i sintomi dell asma e la funzionalità respiratoria. Anche l asma notturno può migliorare con la teofillina seppure glucocorticoidi o salmeterolo somministrati per via inalatoria siano più efficaci in questa situazione. La teofillina può essere anche utilizzata come broncodilatatore aggiuntivo nei pazienti affetti da asma grave. 6

7 Effetti collaterali e tossici della teofillina (concentrazione ematica > 20 µg/l) Nausea, vomito, cefalea, ipotensione, brividi, palpitazioni, tachicardia, convulsioni In infusione rapida può provocare aritmie e morte Generalmente il rischio di comparsa di eventi avversi con teofillinici si concretizza con concentrazioni sieriche al di sopra di 20 µg/l. I più frequenti e precoci sono rappresentati da cefalea, nausea e vomito. Nel caso in cui i livelli sierici si innalzino ulteriormente a causa di sovradosaggio o clearance alterata possono manifestarsi crisi convulsive generalizzate e aritmie ventricolari che possono portare all exitus. 7

8 Controindicazioni Ipersensibilità a teofillinici o altri derivati xantinici Gravidanza: Categoria C FDA, A ADEC Allattamento: compatibile Infarto miocardico acuto Stati ipotensivi acuti I teofillinici sono controindicati in caso di ipersensibilità verso teofillina o altri derivati xantinici, negli stati ipotensivi e in caso di infarto miocardico acuto. l American Academy of Pediatrics Rating considera la teofillina compatibile con l allattamrento. Riguardo al rischio teratogeno la teofillina viene classificata in categoria C dall FDA e categoria A dall ADEC L FDA classifica i farmaci in categoria C quando: Negli studi effettuati sull animale sono stati evidenziati effetti teratogeni e embriocidi in seguito all utilizzo del farmaco; non sono stati riportati studi accurati e ben controllati effettuati in donne in gravidanza. Oppure Non sono disponibili studi condotti sia sull animale che in donne gravide. Il farmaco dovrebbe essere somministrato solo se i potenziali benefici superano i potenziali rischi per il feto. L ADEC classifica i farmaci in categoria A quando: I Farmaci sono stati assunti da un ampio numero di donne gravide o potenzialmente fertili senza che sia stato dimostrato un incremento della frequenza di malformazioni o senza che siano stati osservati altri effetti dannosi diretti o indiretti sul feto. 8

9 Teofillina e Interazioni farmacologiche TAO, Lincomicina, Clindamicina, Allopurinolo,Cimetidina, Vaccino Antinfluenzale, Propranololo: dei livelli ematici di Teofillina Fenitoina, altri anticonvulsivanti, fumo di sigarette: clearance della Teofillina Hypericum Perforatum efficacia Teofillina Riguardo alle interazioni farmacologiche un aumento dei livelli ematici di Teofillina può verificarsi a seguito della concomitante assunzione di lincomicina, clindamicina, TAO, allopurinolo, cimetidina, propranololo e vaccino antinfluenzale. Un aumento della clearance di teofillina può verificarsi a seguito della contemporanea assunzione di fenitoina, altri convulsivanti e con il fumo di sigaretta. Una riduzione di efficacia della teofillina è stata evidenziata in pazienti trattati contemporaneamente con prodotti a base di iperico. 9

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