Nuovi anticoagulanti nelle valvulopatie, sempre sicuri?

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1 Nuovi anticoagulanti nelle valvulopatie, sempre sicuri? Quando una FA si definisce non valvolare La definizione di fibrillazione atriale (FA) non valvolare si incontra nei primi studi sull anticoagulazione durante FA e successivamente nelle linee guida congiunte europee-americane del 2006 sulla gestione del paziente con FA 1. In tale testo si utilizzava la dizione di FA non valvolare in contrapposizione allo status di paziente con patologia valvolare, per il quale l anticoagulazione era prevista anche in corso di ritmo sinusale a causa della presenza di protesi meccaniche o di stenosi mitralica emodinamicamente significativa. Questo status valvolare rappresentava un fattore di rischio cardioembolico meritevole di anticoagulazione per formazione del trombo anche al di fuori dell auricola sinistra (nell atrio sinistro o sulla protesi valvolare). Al contrario, nei pazienti con FA non-valvolare non c era indicazione assoluta alla anticoagulazione, ma tale trattamento veniva indicato solo in caso di aumentato rischio embolico valutato mediante un apposito score di rischio come il CHADS 2. Studi randomizzati per differenziare il diverso effetto di vecchi e nuovi anticoagulanti in pazienti con FA definita valvolare rispetto a quella non valvolare non sono mai stati effettuati. Per evitare il fattore confondente legato alle valvulopatie si è continuato ad usare la suddetta terminologia. Mentre le ultime linee guida europee sulla FA lasciano spazio al medico nel decidere quale FA sia non valvolare 2 sulla base di quanto fin qui espresso, le recenti linee guida americane sulla FA definiscono non valvolare una FA in assenza di stenosi mitralica reumatica, protesi valvolare cardiaca meccanica o biologica o riparazione valvolare mitralica, senza riportare alcun lavoro o accordo di esperti a supporto di tale definizione. Nuovi anticoagulanti nelle valvulopatie. I recenti trial randomizzati RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE ed ENGAGE AF hanno dimostrato una non inferiorità/superiorità dei nuovi anticoagulanti orali (NAO), rispettivamente Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban ed Edoxaban, rispetto a

2 Warfarin nella prevenzione di eventi cerebrovascolari ed embolia sistemica nei pazienti affetti da FA non valvolare 3. Tuttavia i criteri di esclusione per valvulopatia di tali trial non corrispondevano alla suddetta definizione americana di FA non valvolare. Più specificatamente è stato considerato criterio di esclusione per tutti e quattro i trial la presenza di stenosi mitralica emodinamicamente significativa o di protesi valvolare cardiaca meccanica e, solo per i trial RE-LY e ROCKET AF, una severa valvulopatia da sottoporre a intervento ad alto rischio di sanguinamento. Non erano, invece, criterio di esclusione l annuloplastica con e senza anello protesico, la commissurotomia e/o la valvuloplastica; le protesi valvolari biologiche erano espressamente incluse soltanto nell ENGAGE (Tabella 1). Alla luce dell elevata prevalenza nella pratica clinica di pazienti con patologia valvolare, nell ultimo anno alcuni gruppi di esperti in materia hanno confrontato le caratteristiche cliniche e gli outcome di efficacia e sicurezza dei vari NAO rispetto al Warfarin in pazienti con e senza valvulopatia. Dalle analisi retrospettive prespecificate pubblicate in extenso per Rivaroxaban 4 e in abstract per Dabigatran 5 e Apixaban 6, la percentuale di pazienti che presentava una malattia valvolare era pari a 21.8% nel RE-LY, 14.1% nel ROCKET AF e 26.4% nell ARISTOTLE con una netta prevalenza di casi di insufficienza mitralica (rispettivamente 78.5%, 87.7% e 73.3% dei pazienti); più rare sono risultate l insufficienza e la stenosi aortica (Tabella 2). Per quanto riguarda le caratteristiche cliniche, i pazienti con valvulopatia presentavano, tendenzialmente, un rischio maggiore di stroke ed embolia sistemica rispetto ai pazienti senza valvulopatia, così come di sanguinamenti maggiori e di morte, un età più avanzata ed una serie di comorbilità quali scompenso cardiaco, cardiopatia infartuale, vasculopatia, IRC moderata, BPCO. In più, i NAO hanno dimostrato di avere un efficacia ed una sicurezza simili nei pazienti con e senza valvulopatia (e quindi sempre superiori o non inferiori al Warfarin) [Figura]; va solo posta attenzione al rischio di sanguinamenti maggiori di Rivaroxaban nei pazienti con valvulopatia rispetto a quelli senza valvulopatia (19.8% vs 14.2%). I vantaggi dei nuovi anticoagulanti nelle valvulopatie sono: Ridotto rischio di ictus cerebri ed embolia sistemica nei pazienti con diverse valvulopatie; Minori interazioni alimentari e farmacologiche;

3 Facile utilizzo prima e dopo interventi chirurgici; Ridotto rischio di emorragia cerebrale. In conclusione, come dimostrato nelle ampie sottoanalisi dei grandi trial, i NAO sono altamente sicuri ed efficaci nei pazienti affetti da FA con valvulopatia lievemoderata ed anche moderata e severa (esclusa la stenosi mitralica). La sicurezza non è dimostrata nei pazienti da sottoporre ad intervento cardiochirurgico ad elevato rischio emorragico ed in presenza di protesi valvolari meccaniche e stenosi mitralica severa, in quanto questi pazienti erano esclusi nei suddetti trial. Casi particolari sono rappresentati dalla presenza di protesi valvolari biologiche ed una pregressa plastica valvolare con o senza anello (pazienti con queste caratteristiche erano scarsamente rappresentati nei diversi trial), per cui, in ogni singolo caso, va valutato il bilancio rischio/beneficio dell uso del NAO, considerando che in questi pazienti non ci sono basi fisiopatologiche per un quadro di efficacia e sicurezza differente dagli altri pazienti con valvulopatie. Non sono ancora disponibili dati sull impiego dei NAO negli interventi di TAVI e Mitral Clip. Delia De Santis - Paolo Colonna Cardiologia Ospedaliera, Policlinico di Bari. Bibliografia - 1 Fuster V, Ryden LE, Cannom DS, et al. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation-executive summary. Eur Heart J, 27, Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY, Schotten U, Savelieva I, Ernst S, Van Gelder IC, Al-Attar N, Hindricks G, Prendergast B, Heidbuchel H, Alfieri O, Angelini A, Atar D, Colonna P, De Caterina R, et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J Oct;31(19): Colonna P. I nuovi anticoagulanti orali. Come utilizzarli nella fibrillazione atriale e nel tromboembolismo venoso Il pensiero scientifico editore. - 4 Breithardt G, Baumgartner H, Berkowitz SD, et al, Clinical characteristics and outcomes with rivaroxaban vs. warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation but underlying native mitral and aortic valve disease participating in the ROCKET AF. Eur Heart J Aug 22. pii: ehu Ezekowitz MD, Parise H, Nagarakanti R et al. Comparison Of Dabigatran Versus Warfarin In Patients With Atrial Fibrillation And Valvular Heart Disease: The RE-LY Trial. ACC 2014 Abs. J Am Coll Cardiol 2014; suppl; Avezum A, Lopes R.D., Schulte P.J., et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial

4 fibrillation and valvular heart disease: findings from the ARISTOTLE study. ESC 2013 Abs. Eur Heart J 2013 Suppl Abs; 4384.

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