GUIDE CORONARICHE PER LA MISURAZIONE DELLA RISERVA DI FLUSSO

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1 Data di redazione: ottobre 2013 aggiornamento luglio GUIDE CORONARICHE PER LA MISURAZIONE DELLA RISERVA DI FLUSSO Decisioni CTRDM Data riunione: 1 ottobre 2013 Raccomandazione: La CTRDM, sulla base delle evidenze derivate dall analisi di linee guida internazionali, studi clinici ed economici, raccomanda l uso delle Guide coronariche per la misurazione della riserva di flusso nei pazienti stabili con coronaropatia mutivasale, in assenza di oggettiva documentazione di ischemia correlata al vaso per identificare quale lesione sia in grado di indurre ischemia e quindi vada sottoposta a rivascolarizzazione. CARATTERISTICHE DEI PRODOTTI Tipologia dispositivo medico: Ditta produttrice: Numero di Repertorio nazionale: Guide per la misurazione della pressione, del flusso e della temperatura intracoronarica St. Jude Medical VOLCANO CORP Inc /R /R /R Prezzo: IVA esclusa Nome commerciale: Classificazione CND: Classe di rischio: Pressurewire Aeris PressureWire Certus PrimeWire Prestige PrimeWire Prestige PLUS C0499 guide per apparato cardiocircolatorio altre C guide coronariche per misurazioni valutative III Certificazione CE: Certificato CE Data: Marzo 2008 Stato registrativo USA: Indicazioni e controindicazioni all uso: Certificato CE Maggio 2010 Agosto 2011 tutti approvati FDA Data: Luglio 2008 Agosto 2011 Le guide vengono utilizzate in emodinamica, durante la seduta angiografica, al fine di valutare accuratamente la significatività funzionale di una stenosi coronarica. Con la guida PressureWire Certus è anche possibile misurare la temperatura intracoronarica e determinare la vitalità del microcircolo coronarico. Il posizionamento di quest ultima guida avviene attraverso un catetere posizionato nel vaso sanguigno arterioso coronarico o periferico. Questo dispositivo è anche usato per misurare i parametri fisiologici nel cuore e all interno dei vasi coronarici e periferici. L utilizzo di PressureWire è controindicato nel sistema vascolare cerebrale, mentre l utilizzo di PrimeWire Prestige è controindicato nelle occlusioni croniche.

2 Data di redazione: ottobre 2013 aggiornamento luglio CARATTERISTICHE TECNICHE PressureWire CERTUS (Gen.8): Guida coronarica di ultima generazione dotata di sensore in punta che consente la misurazione della pressione intracoronarica per il calcolo della Fractional Flow Riserve (FFR) e la misurazione del flusso intracoronarico (con il sistema della termodiluizione), per il calcolo della Coronary Flow Reserve (CFR), al fine di valutare accuratamente la significatività funzionale di una stenosi coronarica. Con la guida è anche possibile misurare la temperatura intracoronarica e permette la valutazione del circolo vascolare periferico (IMR). PressureWire AERIS: Guida coronarica (PressureWire Aeris Gen.8) di ultima generazione dotata di sensore in punta che consente la misurazione della pressione intracoronarica per il calcolo della Fractional Flow Reserve (FFR) al fine di valutare accuratamente la significatività funzionale di una stenosi coronarica. La guida è dotata, nella parte prossimale, di un trasmettitore attraverso il quale i dati di pressione rilevati dal sensore della guida stessa vengono inviati via radio, ad un ricevitore (PressureWire Receiver, Wi Box) collegato con il poligrafo di sala. La guida funziona quindi in modalità wireless. PrimeWire Prestige e PrimeWire Prestige PLUS: Guida coronarica di ultima generazione dotata di sensore a 3 cm dalla punta che consente la misurazione della pressione intracoronarica per il calcolo della Fractional Flow Riserve (FFR), al fine di valutare accuratamente la significatività funzionale di una stenosi coronarica. Le guide di pressione sono prodotti monouso. Vengono utilizzati, così come le guide da angioplastica standard, durante la seduta di angiografia. Il materiale occorrente è costituito pertanto dall attrezzatura standard della procedura di angioplastica. ALTERNATIVE DISPONIBILI L angiografia coronarica rimane, secondo la Comunità Scientifica, il metodo predominante per guidare la decisione circa il trattamento per pazienti con disturbi multivasali. Questa infatti è la tecnologia di riferimento/standard più utilizzata per valutare la stenosi coronarica e per decidere se effettuare la procedura di angioplastica. Tuttavia, sono stati ormai riconosciuti i limiti delle immagini di perfusione di questa metodica, specialmente nel rappresentare la reale complessità morfologica del circolo coronarico e nel dare indicazioni sulla reale influenza della stenosi sul flusso coronarico [Melikian, 2010]. Tutte le tecnologie di imaging permettono una valutazione morfologica del vaso, la misurazione della riserva frazionale di flusso (FFR), invece, fornisce una valutazione funzionale, misurando il calo di pressione causato da un restringimento vasale. Inoltre la FFR tiene conto del flusso collaterale che può sopperire ad un blocco anatomico funzionalmente importante. La tecnica si è dimostrata utile anche in alcuni studi clinici, tra cui quello di Lockie et al [Lockie, 2010] che, in un gruppo di pazienti con malattia coronarica multivasale angiograficamente moderata, hanno fatto una valutazione funzionale per definire la strategia di rivascolarizzazione. Nello studio sono stati inclusi 264 pazienti e sono stati esaminati 1,3 ± 0,54 vasi/paziente. Il 92,7% delle lesioni che presentavano livelli di FFR <0,75 è stato sottoposto a rivascolarizzazione, mentre il 93% delle lesioni con un FFR 0,75 non è stato trattato con PCI. Complessivamente, sulla base della misurazione FFR, il 75% dei pazienti ha evitato la rivascolarizzazione su almeno un vaso. Altri metodi di valutazione delle stenosi sono rappresentati dal sistema di imaging ad ultrasuoni intravascolare (IVUS) e dalla tomografia a coerenza ottica (OCT), che forniscono dettagliate informazioni anatomiche [Jasti, 2004]; richiedono però uno strumentario aggiuntivo e un alto livello di esperienza per l analisi dei dati. La tecnologia si propone quindi non tanto come alternativa, ma in aggiunta all angiografia con l obiettivo di ottimizzare la fase diagnostica della stenosi.

3 Data di redazione: ottobre 2013 aggiornamento luglio INQUADRAMENTO DIAGNOSTICO DELLA PATOLOGIA La coronaropatia (CAD) è la forma di cardiopatia più diffusa in Europa. L impatto di questa patologia come problema di salute pubblica è un dato emergente determinato dallo stretto legame fra l eziologia degenerativa ed il fenomeno dell invecchiamento della popolazione [Santoro, 2010]. Nei pazienti affetti da CAD, che sono sottoposti all intervento coronarico percutaneo (PCI), la misurazione routinaria del FFR, rispetto all angiografia, riduce il tasso di mortalità, di infarto del miocardio e di rivascolarizzazione ripetuta [Tonino, 2009]. L introduzione di tale innovazione si è resa necessaria per valutare le stenosi di gravità intermedia a morfologia complessa, difficilmente gestibile con le tradizionali tecniche diagnostiche non invasive (ECG e ecocardiografia sotto sforzo, angiografia, PET, RMI, SPECT MPI) [Verna, 2001]. La FFR pertanto può aiutare la valutazione diagnostica in molteplici situazioni di dubbia significatività funzionale, guidando il clinico nella scelta del trattamento più appropriato (angioplastica, by-pass aortocoronarico o trattamento farmacologico). I benefici derivanti dal ritagliare su misura la rivascolarizzazione più appropriata al setting clinico ed angiografico, e i risparmi economici a questa collegati [Chamuleau, 2005; Fearon, 2010; Siebert, 2011], rappresentano motivazioni importanti che dovrebbero incoraggiare l implementazione della FFR nella routine di ogni laboratorio di emodinamica. Sebbene oggetto del presente documento sia soltanto la CAD mono e multivasale, si riporta per completezza quanto afferma il Giornale Italiano di Cardiologia Invasiva che ha identificato una serie di situazioni cliniche in cui la FFR è utile [Di Serafino, 2011]: 1. lesione intermedia principale campo di applicazione, l uso della FFR viene raccomandato per stabilire l opportunità di rivascolarizzare lesioni angiograficamente dubbie o intermedie e fornire quindi al medico e al paziente la migliore condotta terapeutica; anche lo studio DEFER [Pijls, 2007] ha dimostrato che sottoporre a stenting coronario una stenosi con FFR non significativa non apporta alcun beneficio clinico; 2. stenosi del tronco comune in casi di non facile valutazione la misurazione della FFR rappresenta una valida opzione, come quanto dimostrato da uno studio condotto su 213 pazienti con stenosi equivoca del tronco comune, in cui ci si è basati su FFR o angiografia [Hamilos, 2009]; 3. malattia coronarica multivasale pazienti in cui non è facile stabilire quale lesione sia in grado di indurre ischemia e quindi vada sottoposta a rivascolarizzazione; questo potrebbe comportare l adozione di una strategia basata sulla rivascolarizzazione di tutte le lesioni angiograficamente significative, in modo da ridurre il rischio di lasciare non trattate lesioni potenzialmente ischemizzanti, mentre la FFR permette di identificare le lesioni emodinamicamente significative e trattare esclusivamente le lesioni con FFR < 0.80, come validato dallo studio FAME [Tonino, 2009; Pijls, 2010]; 4. sindrome coronarica acuta sebbene occorra cautela nell interpretare eventuali risultati non significativi della FFR, quest ultima può essere ancora utilizzata nell ambito della valutazione diagnostica funzionale dei pazienti con sindrome coronarica acuta. Anche altri Autori suggeriscono la FFR come gold standard per la valutazione della significatività funzionale delle stenosi intermedie sia nella malattia coronarica mono che multivasale [De Rosa R, 2009]. La FFR è un indice per mezzo del quale si determina la gravità funzionale del restringimento delle arterie coronariche misurato tramite le guide coronariche [Bech, 2001]. In altre parole, la FFR è il rapporto tra il flusso ematico massimo in un arteria stenotica e il flusso ematico massimo in condizioni normali [Tonino, 2009]. La FFR, a differenza della riserva di flusso coronarico (Coronary Flow Reserve - CFR), è pressoché indipendente dalle variabili emodinamiche, come frequenza cardiaca, pressione arteriosa e contrattilità miocardica, ma dipende esclusivamente dalla pressione misurata distalmente alla stenosi coronarica e da quella prossimale alla stenosi [Di Serafino, 2011]. La popolazione target candidata alla procedura di misurazione della FFR mediante guida di pressione è rappresentata dai pazienti che vengono sottoposti ad angiografia coronarica e nei quali sia necessario valutare la significatività funzionale di una o più stenosi delle arterie coronariche.

4 Data di redazione: ottobre 2013 aggiornamento luglio LINEE-GUIDA DI TRATTAMENTO Le linee-guida del 2010 della Società Europea di Cardiologia (European Society of Cardiology, ESC) e dell Associazione Europea di Chirurgia Cardiotoracica (European Association for Cardio-Thoracic Surgery, EACTS) sulle procedure di rivascolarizzazione miocardica, tra le raccomandazioni relative a particolari dispositivi per le procedure coronariche percutanee, riportano quanto segue: in assenza di oggettiva documentazione di ischemia associata al vaso, la PCI guidata dalla FFR è raccomandata (classe IA) per identificare l ischemia correlata alla lesione. Per chiarezza e completezza si riporta quanto affermano le linee-guida: Sebbene i testi di imaging non invasivi debbano essere il gold standard della valutazione di pazienti con riconosciuta o sospetta coronaropatia, molti pazienti giungono al laboratorio di emodinamica senza che sia stato effettuato alcun esame funzionale. Nei casi in cui non siano disponibili i risultati di un test non invasivo di imaging da sforzo, può rivelarsi utile la FFR, soprattutto in presenza di CAD multivasale. La FFR è un valido strumento per stabilire se una stenosi di grado intermedio possa o meno provocare ischemia nei pazienti stabili e instabili con CAD mutivasale, restenosi intrastent e post-im. Infatti, nella pratica clinica anche per un esperto cardiologo interventista può essere difficile predire con accuratezza il significato della maggior parte delle stenosi di gravità intermedia sulla base della valutazione visiva o dell angiografia coronarica quantitativa. La valutazione visiva può sottostimare o sovrastimare la gravità delle lesioni. Nei pazienti con FFR >0.80, la PCI o il CABG possono essere differiti in modo sicuro e l outcome clinico è eccellente. Pertanto, in mancanza di dati funzionali, la misurazione della FFR è indicata per la valutazione del significato funzionale delle stenosi coronariche di moderata gravità. La Regione del Veneto nel Percorso Diagnostico Terapeutico (PDT) del paziente affetto da coronaropatie multivasale stabile recepisce quanto riportato nelle linee-guida del 2010 della Società Europea di Cardiologia [ESC/EACTS, 2010] (DGR n. 88 del 7 maggio 2014). ANALISI DEGLI STUDI CLINICI L uso aggiuntivo della misurazione della FFR durante la procedura angiografica è stato oggetto di studi multicentrici in cui sono state evidenziate la bassa incidenza di complicanze ed un ottimizzazione della prognosi. La tabella 1 in appendice A descrive gli studi identificati da una ricerca nelle principali banche dati (Medline/Pubmed, Cochrane) svolta a luglio 2014: quattro studi randomizzati e controllati, tra cui da sottolineare lo studio DEFER, lo studio FAME e il FAME II (quest ultimo ancora in corso per la fase di followup) e diversi studi prospettici e retrospettivi. In generale gli studi suggeriscono che la misurazione della FFR, in aggiunta all angiografia, sia da inserire nell uso routinario della diagnosi della CAD multivasale al fine di migliorare l appropriatezza delle strategia di rivascolarizzazione. STRATEGIA DI RICERCA BANCHE DATI CONSULTATE: PUBMED, COCHRANE 1. CORONARY ANGIOGRAFHY 2. PRESSURE WIRE 3. FRACTIONAL FLOW RESERVE 4. GUIDEWIRE 5. CORONARY ARTERY STENOSIS

5 Data di redazione: ottobre 2013 aggiornamento luglio STUDI IN CORSO A luglio 2014, risultano registrati nel Clinicaltrials.gov del National Institutes of Health (NIH) americano sette studi clinici che prevedono di arruolare da un minimo di circa 1000 soggetti ad un massimo di circa 5000 soggetti, al fine di valutare l utilizzo della FFR nell ottimizzazione della fase diagnostica o nell impatto a lungo termine sulla morbilità e mortalità ( appendice A tabella 2). ALTRI REPORT DI HTA Da una ricerca su web e sul sito del Centre for Reviews and Dissemination del National Institute of Health Reseach ( accesso del luglio 2014) parole chiave FFR/pressure wire/guidewire sono stati reperiti i seguenti report di HTA (tabella 1). Fonte Anno AHRQ, 2013 BCBS, 2011 AGENAS, 2010 DAHTA- DIMDI, 2008 MSAC, 2005 Tabella 1. Report di HTA ( Obiettivo Studi inclusi Conclusioni Confrontare l efficacia delle procedure diagnostiche intravascolari vs la sola angiografia nei pazienti con malattia coronarica e con l'indicazione ad intervento coronario percutaneo. Valutare le evidenze disponibili sulla procedura di PCI guidata dalla misurazione di FFR vs la procedura di PCI guidata solo da angiografia in pazienti con angina e con l indicazione alla PCI. Rapporto di Horizon Scanning del programma nazionale COTE di Age.Na.S. sulla Guida Coronarica Wireless per la misura della riserva frazionale di flusso. Valutare l accuratezza diagnostica, il rapporto rischio-benificio, la costoefficacia della misurazione di FFR in pazienti con angina e stenosi coronariche intermedie. Valutare la misurazione di FFR e CFR (Coronary Flow Reserve) in pazienti affetti da malattie di singolo o multivaso. 37 studi (9 RCT) 6 studi (2 RCT) Nessuno studio sulla tecnologia in esame ovvero sul sistema wireless. 11 studi (1 RCT) 26 studi sulla sicurezza, 15 studi (1 RCT) sull efficacia C'è una forza di evidenza moderata che l uso di FFR rispetto alla sola angiografia coronarica, in pazienti affetti da malattia coronarica, riduca: infarto del miocardio, mortalità, numero di stent impiantati e costi procedurali. L uso di FFR rispetto alla sola angiografia coronarica offre risultati migliori nei pazienti con angina candidati ad essere sottoposti ad una PCI. Gli Autori concludono che andrebbe meglio indagato il potenziale impatto economico in relazione ai benefici potenziali (indiretti) per i pazienti. Concludono, inoltre, che l'ottimizzazione del numero di stent impiantati, derivato dall'utilizzo delle guide di pressione per la misura della FFR, potrebbe disincentivare l utilizzo delle guide stesse, poiché gli extrarimborsi legati alle procedure di stenting, laddove presenti, rendono più remunerativo lo stent. Le misure della FFR dovrebbero essere introdotte nella routine clinica in quanto le evidenze dimostrano che possono supportare la scelta terapeutica in pazienti con stenosi monovasale. Sulla base delle evidenze di sicurezza, efficacia e costo-efficacia, raccomanda il finanziamento pubblico delle guide coronariche quando preliminari test di stress non sono stati eseguiti o se hanno portato a risultati non conclusivi, prima di effettuare la rivascolarizzazione delle lesioni intermedie identificate angiograficamente.

6 Data di redazione: ottobre 2013 aggiornamento luglio ANALISI ECONOMICHE Escludendo le analisi più datate, alcune analisi economiche dell ultimo decennio hanno stimato il beneficio economico dell introduzione delle guide coronariche nella misurazione del FFR in termini di costo- efficacia. Per il dettaglio degli studi economici si rimanda all appendice B. In sintesi, tutti gli studi concordano sul risparmio economico derivante da una migliore diagnosi della stenosi, sia mono che plurivaso, e da un conseguente e successivo miglior uso dell impianto di stent e minore ricorso alla rivascolarizzazione. Le variabili che influenzano maggiormente il rapporto di costoefficacia sono in generale il prezzo della guida coronarica e il prezzo dello stent utilizzato. ANALISI DI IMPATTO DI BUDGET PER LA REGIONE VENETO E disponibile un analisi di impatto sul budget nel contesto regionale, con un orizzonte temporale di 5 anni. Il modello è stato sviluppato dalla ditta St. Jude Medical che copre il 75% del mercato regionale. Il modello è stato popolato con dati di letteratura per quanto riguarda la stima del numero di angioplastiche effettuate ( gli oucome clinici e i costi unitari (dati regionali di prezzo medio). Popolazione target I pazienti target del modello sono pazienti multivasali stabili sottoposti a procedura di angioplastica. Tali pazienti sono stati stimati considerando un numero di procedure costante negli anni e uguale all ultimo dato disponibile per la Regione Veneto (Registro GISE 2013) e una percentuale di pazienti multivasali pari al 30% (calcolata come media dei dati GISE 2011, 2012 e 2013). Considerando i soli pazienti stabili (il 40% del totale), si è ipotizzato che la percentuale di utilizzo di FFR sia del 60% al primo anno (anno 0, dati GISE 2013) e che in cinque anni la percentuale di utilizzo aumenti progressivamente del 10% annuo fino al 100%. Non si ipotizza un uso diagnostico della guida nei pazienti instabili (figura 1). La somma dei pazienti che viene generato da questo flusso costituisce di volta in volta la popolazione FFR, così come riportato nella figura 1. Pertanto, per la Regione Veneto, il modello, partendo dal numero di pazienti FFR osservato nell anno zero (731 pazienti, dati GISE 2013) genera 859 pazienti FFR al primo anno, fino ad arrivare a al quarto anno (tabella 2). Figura 1 - Schema per il calcolo della popolazione FFR N pazienti con PCI X % pz stabili 40% = X x % pazienti Multivaso 30% % utilizzo FFR anno 1 70% = X N pazienti FFR anno 1 = % utilizzo FFR anno 2 80% = X N pazienti FFR anno 2 N pazienti Multivaso X % utilizzo FFR anno 3 90% = X N pazienti FFR anno 3 % utilizzo FFR anno 4 100% = X N pazienti FFR anno 4 % pz non stabili 60% = N pz non stabili % utilizzo FFR 0% Tabella 2 - Stima del numero di pazienti con PCI e FFR in Regione Veneto su 5 anni ANNO Numero pz con PCI Numero pz con FFR* Percentuale sulle PCI 7,1% 8,4% 9,6% 10,8% 12,0% * il numero dei pazienti è stato calcolato come percentuale dei pazienti candidati a ricevere la guida di pressione, come da scheda della figura 1 Input del modello: outcome e costi unitari Relativamente all impatto sull outcome clinico dell utilizzo della guida di pressione sono stati utilizzati i risultati dello studio FAME, sia relativi al campione totale (Tonino, 2009; 496 pazienti esaminati con sola angiografia e 509 esaminati con angiografia e FFR) sia relativi a un campione parziale (Tonino, 2010; 509 pazienti) ed è stato considerato anche lo studio di Siebert et al. (2014) (figura 2 e tabella 3).

7 Data di redazione: ottobre 2013 aggiornamento luglio Figura 2 - Stima del numero di stent utilizzati nella strategia FFR rispetto alla sola angiografia coronarica Fonte: studio FAME-Tonino, 2010 Come si evince dalla figura 2, in base allo studio di Tonino et al. 2010, per 100 pazienti, l uso della FFR potrebbe consentire di evitare l impianto di 85 stent (nel caso dei pazienti con sola angiografia gli stent impiantati sarebbero 223, ossia 2,23 per paziente; nel caso di pazienti trattati con FFR, gli stent utilizzati sarebbero invece 138, cioè 1,38 per paziente). Si evidenza inoltre che è stata riscontrata una differenza statisticamente significativa nella durata della degenza per il ricovero per angioplastica (3,7 vs 3,4 giorni) [Tonino 2009]. Tabella 3 Eventi a un anno di follow-up della strategia FFR rispetto alla sola angiografia coronarica Eventi (a un anno di follow up) Solo Angiografia No (%) Angiografia + FFR No (%) Rivascolarizzazioni (PCI)* 36 (7,3) 28 (5,5) Rivascolarizzazioni (CABG)* 13 (2,6) 6 (1,2) IMA** 27(5,4) 17 (3,3) Fonte: STUDIO FAME, Tonino at al, 2009 e Siebert et al 2014 *La tipologia di rivascolarizzazione (PCI o CABG) non è riportata sulla pubblicazione dello studio FAME ma nell analisi economica di Siebert del **L analisi non ha preso in considerazione gli IMA minori peri-procedurali che sono, come riportato nello studio FAME, 16 per il braccio Angiografia e 12 per il braccio FFR. La valorizzazione degli eventi cardiovascolari e delle procedure indicate in figura 2 e tabella 2 è stata effettuata mediante tariffe DRG (Tariffario ospedaliero Regione Veneto 2011). In particolare, il costo per prima procedura di stent e per rivascolarizzazioni è stato stimato in 8.711, derivante dal mix tra il 90% di DES e il 10% di BMS rimborsati rispettivamente mediante le tariffe DRG 558 (stent medicato senza diagnosi cardiovascolare maggiore PCI senza MI, con DES; 8.803,75) e 556 (Interventi sul sistema cardiovascolare per via percutanea senza diagnosi cardiovascolare maggiore PCI senza MI, con BMS; 7.878,69). Per la coronarografia è stata applicata la tariffa DRG 125 (Malattie cardiovascolari eccetto IMA con cateterismo

8 Data di redazione: ottobre 2013 aggiornamento luglio cardiaco e diagnosi non complicata; 2.645,29). La tariffa DRG per l infarto miocardico è di e per CABG di Risultati Il costo totale stimato di introduzione delle guide coronariche nella pratica diagnostica della FFR (utilizzando il minor prezzo rilevato che è di 650, IVA esclusa) è di circa all anno zero (con il 60% dei pazienti eleggibili diagnosticati con FFR) e circa all anno quattro (100% dei pazienti eleggibili diagnosticati con FFR). Rispetto all anno 0, si stima un aumento dell utilizzo di FFR di quasi il 70% % in 5 anni (tabella 4). Tabella 4 - stima della spesa per l utilizzo di FFR in Regione Veneto in 5 anni ANNO Numero pazienti con FFR Costo totale dispositivo (NO IVA) Costo totale dispositivo (IVA) Costo totale procedura* (NO IVA) Aumento rispetto all'anno zero 18% 34% 51% 68% *guida coronarica (IVA esclusa) + Adenosina (costo stimato 100 ) Applicando i dati dello studio FAME (tabella 3 e figura 2) al numero di pazienti per cui si stima di utilizzare la guida di pressione in regione Veneto nei 5 anni, si ottiene la stima del numero di stent e di giornate di degenza evitabili e la stima degli eventi evitabili (rivascolarizzazioni, infarti, e bypass) in ogni anno (tabella 5). Relativamente agli stent, partendo dal dato dell anno zero per il quale si stima di poter evitare un totale di 620 stent, si arriverebbe a evitare nell anno 4 oltre stent per un totale di stent evitati in 5 anni. Il numero di giornate di degenza che si potrebbero evitare con la diagnosi mediante FFR sarebbe di in totale in 5 anni. Il numero totale di eventi evitati (Rivascolarizzazioni, IMA)) in 5 anni sarebbe pari a 260. Tabella 5: Outcome clinici in 5 anni ANNO Total Prima procedura Anno followup N. stent evitati N. gg degenza evitate N. PCI evitate N. CABG evitate N. IMA evitati Totale eventi evitati Considerando i dati di outcome dello studio FAME (numero di inserzioni di stent evitate, numero di eventi maggiori evitati) è possibile effettuare una stima dei costi evitabili con l adozione del FFR in aggiunta all angiografia. Tale analisi viene compiuta nella tabella 5 in cui si riporta il confronto dei costi medi per paziente nelle due alternative esaminate (sola angiografia oppure angiografia più FFR) considerando sia il primo ricovero sia gli outcome relativi ai possibili ricoveri nell anno di follow-up, nell ipotesi che a ciascun evento corrisponda un diverso episodio di ricovero, come nell analisi svolta da Siebert et al. I risultati del modello mostrano che la diagnosi mediante guide coronariche genera per il sistema sanitario regionale un costo di gestione per ricoveri pari a anno/paziente vs in media per paziente diagnosticato mediante la sola angiografia, con un risparmio medio di anno/paziente che corrisponde a un risparmio del 12% (Tabella 6).

9 Data di redazione: ottobre 2013 aggiornamento luglio Tabella 6 - Costo medio annuo per ricoveri per paziente diagnosticato mediante procedura diagnostica angiografica oppure FFR - Prospettiva SSR Costo medio Costo medio paziente Costo unitario ( ) paziente Differenza ( )(%) Angiografia + FFR solo Angiografia ( ) ( ) Costo per prima procedura (stent o coronarografia)* Costo per ricovero per rivascolarizzazione PCI** Costo per ricovero per rivascolarizzazione CABG** Costo per ricovero per IMA** per stent per coronarografia (-8%) (-25%) (-54%) (-39%) Costo medio totale (-12%) * Nel caso dei pazienti con sola angiografia è stato applicato il DRG per inserzione di stent, mentre nel caso dei pazienti con FFR, è stato applicato il DRG per inserzione di stent al 89% dei casi e il DRG della coronarografia al 11% dei pazienti, in base a quanto descritto nella figura 2. ** I costi medi per paziente relativi a PCI, CABG e IMA sono stati ottenuti moltiplicando il costo unitario indicato nella prima colonna per la frequenza dell evento indicata in tabella 2. Se si considerano i casi di utilizzo di FFR nei 5 anni, si stima che il Sistema Sanitario Regionale dovrebbe registrare una minore spesa per tariffe DRG di circa 1 milione di euro all anno zero anno e di oltre 1,5 milioni di euro all anno 4, per un totale di circa 6,2 milioni di euro in 5 anni (Tabella 7). Tabella 7 Risparmio di spesa per tariffe DRG in Regione Veneto ottenibili con l utilizzo di FFR. ANNO Totale Numero pz con FFR Risparmio (minore spesa per tariffa DRG) ( ) L analisi sopra presentata, basata su un ipotesi di numero di PCI costante negli anni, è stata ulteriormente sviluppata con un analisi di sensibilità ipotizzando due scenari alternativi, uno in cui il numero di PCI sia in diminuzione (-5%) e e un altro in cui sia in aumento (+5%) per ogni anno rispetto all anno precedente. I due scenari determinano un effetto sul calcolo della popolazione FFR. Per il dettagli si rimanda all appendice C. Il risparmio totale sarebbe di circa 5,5 milioni nel primo caso e di circa 6,9 milioni nel secondo caso. Sebbene siano disponibili evidenze sull utilizzo di FFR nella pratica clinica in altri paesi, tuttavia la disponibilità di dati di real-life italiani costituirebbe una preziosa informazione e potrebbe fornire ulteriori conferme sull impatto economico derivante da una migliore diagnosi con FFR in uno specifico setting assistenziale, fornendo risultati più aderenti alla pratica clinica locale. Ad oggi, i modelli di costoefficacia pubblicati supportano l uso delle guide coronariche FFR, con risultati robusti. È da accertare che dati naturalistici confermino i risultati degli studi di costo-efficacia finora condotti.

10 Data di redazione: ottobre 2013 aggiornamento luglio ASPETTI ORGANIZZATIVI E DI RIMBORSO La tecnologia in esame deve essere utilizzata in un contesto ospedaliero ove siano presenti Unità Operative di Emodinamica attrezzate con Sale Angiografiche. Rispetto ai sistemi tradizionali la tecnologia in esame non ha un impatto strutturale rilevante poiché è integrata al sistema di visualizzazione del poligrafo di sala. L operatore medico per acquisire familiarità con la nuova tecnologia dovrebbe effettuare 2-5 procedure. E richiesto un supporto per lo staff medico ed infermieristico con corsi di formazione e periodi di tutoring. La procedura prevede che, durante la cateterizzazione coronarica, venga inserito un catetere nella femorale (inguine) o in arteria radiale (polso) utilizzando un introduttore e un filo guida. La vasodilatazione massimale del microcircolo, o iperemia massimale, è un prerequisito indispensabile per effettuare una corretta misurazione dell FFR. L iperemia può essere indotta da farmaci somministrati per via parenterale come l'adenosina o la papaverina. Durante la manovra di ritiro della guida (pullback) si localizza il punto esatto dove risiede la stenosi e si registrano le misurazioni all interno del vaso. Attualmente non esiste un codice procedurale specifico che consenta di tracciare all interno del sistema ICD 9 CM l impiego della tecnologia FFR. Non esistono un codice e una tariffa DRG specifici che indichino e remunerino l utilizzo del dispositivo. In caso di effettuazione di una coronarografia guidata dalla tecnologia FFR, la tariffa rimane quella della coronarografia (tabella 8) (DGR n del 08 novembre 2011). In caso di successiva effettuazione di angioplastica, la tariffa rimane quella del ricovero per effettuazione di angioplastica. Tabella 8: Codici DRG correlati alla procedura misurazione della FFR Descrizione Tariffa DRG Interventi sul sistema cardiovascolare per via percutanea con diagnosi cardiovascolare maggiore (PCI con MI, con BMS) Interventi sul sistema cardiovascolare per via percutanea senza diagnosi cardiovascolare maggiore (PCI senza MI, con BMS) Interventi sul sistema cardiovascolare per via percutanea con stent non medicato con diagnosi cardiovascolare maggiore PCI (con MI, con DES) Interventi sul sistema cardiovascolare per via percutanea con stent medicato senza diagnosi cardiovascolare maggiore PCI (senza MI, con DES) Altri interventi vascolari con CC con diagnosi cardiovascolare maggiore (POBA con IMA) Altri interventi vascolari con CC senza diagnosi cardiovascolare maggiore (POBA senza IMA) Malattie cardiovascolari eccetto IMA con cateterismo cardiaco e diagnosi non complicata (Coronarografia) 9.448,80 DRG ,69 DRG ,94 DRG ,75 DRG ,12 DRG ,40 DRG ,29 DRG 125 ANALISI DEI DATI LOCALI DI UTILIZZO Dal 2007 al 2013 si è assistito ad un graduale ma costante incremento dell utilizzo di guide di pressione intracoronarica sia in Italia (dove il numero è più che triplicato) sia nella regione Veneto (dove il numero è poco meno che raddoppiato) (tabella 9) [ Tabella 9 - Utilizzo di guide di pressione intracoronariche in Italia e in Veneto nel periodo ANNO Guide Pressione Italia Guide Pressione Veneto I dati riportati sopra confermano la graduale adozione della tecnologia da parte dei laboratori di emodinamica in Italia e nella Regione del Veneto. Tuttavia nel 2013 l utilizzo di FFR è avvenuto nel 7% delle angioplastiche e nel 20% dei pazienti con CAD multivasale [

11 Data di redazione: ottobre 2013 aggiornamento luglio BIBLIOGRAFIA 1. AHRQ, Intravascular Diagnostic Procedures and Imaging Techniques Versus Angiography Alone in Coronary Artery Stenting: Comparative Effectiveness Review 2. BCBS, Fractional Flow Reserve and Coronary Artery Revascularization 3. Bech G, et al. Circulation. 2001;103: Chamuleau S, et al. Neth Heart J 2005;6: De Bruyne B, et al. N Engl J Med 2012; 367: De Rosa R et al. Minerva Cardioangiol 2009; Di Serafino L et al. Minerva Cardioangiol 2011; 59(1): ESC/EACTS GUIDELINES 2010 Guidelines on myocardial revascularization 9. Fearon WF et al. Am Heart J Oct; 154(4): Fearon WF et al. Circulation 2010 Dec 14;122(24): Fearon et al. Circulation 2013 Sep 17;128(12): Jasti V, et al. Circulation 2004;110(18): Hamilos M et al. Circulation 2009;120: Leesar MA et al. Journal of the American College of Cardiology 2003; 41(7): Legalery P et al. European Heart Journal. 2005: 26, Lockie T et al. J Invasive Cardiol Sep;22(9): Lopez-Palop R et al. Eur Heart J Nov;25(22): Melikian N et al. J. Am. Coll. Cardiol. Intv. 2010;3; Migliore A et al. Guida coronarica wireless per la misura della riserva frazionale di flusso. Agenas, Agenzia nazionale per i servizi sanitari regionali. Roma, Maggio MSHA, 2005: Pijls NH et al. J Am Coll Cardiol 2007;49(21): [DEFER] 22. Pijls NH et al. J Am Coll Cardiol Jul 13;56(3): Santoro G et al. G Ital Cardiol 2010; 11 (1): 45-53Siebert U, EuroPCR Maggio Siebert U et al. GMS Health Technol Assess Aug 27;4:Doc Siebert U et al. Heart Lung Circ Jun;23(6): Tonino PA et al. N Eng J Med, 2009; 360: [FAME] 27. Tonino PA at al. J Am Coll Cardiol. 2010; 55(25): Verna E et al. Ital Heart J Suppl 2001; 2 (6): Wongpraparut N et al. Am J Cardiol Oct 1;96(7):

12 Data di redazione: ottobre 2013 aggiornamento luglio SINTESI Caratteristiche del dispositivo medico: Le guide di pressione sono prodotti monouso. Vengono utilizzati, così come le guide da angioplastica standard, durante la seduta di angiografia. Il materiale occorrente è costituito pertanto dall attrezzatura standard della procedura di angioplastica. Inquadramento della patologia: La coronaropatia (CAD) è la forma di cardiopatia più diffusa in Europa. L impatto di questa patologia come problema di salute pubblica è un dato emergente determinato dallo stretto legame fra l eziologia degenerativa ed il fenomeno dell invecchiamento della popolazione [Santoro, 2010]. Trattamenti alternativi/linee-guida esistenti: La tecnologia si propone non tanto come alternativa, ma in aggiunta all angiografia con l obiettivo di ottimizzare la fase diagnostica della stenosi. Le linee-guida del 2010 della Società Europea di Cardiologia (European Society of Cardiology, ESC), recepite dalla Regione del Veneto nel documento Percorso Diagnostico Terapeutico (PDT) del paziente affetto da coronaropatie multivasale stabile, per gli interventi coronarici percutanei sottolineano l importanza della FFR nel trattamento dell arteriopatia coronarica: in assenza di oggettiva documentazione di ischemia associata al vaso, la PCI guidata dalla FFR è raccomandata (classe IA) per identificare l ischemia correlata alla lesione. Dati di sicurezza ed efficacia: In generale gli studi suggeriscono che la misurazione della FFR, in aggiunta all angiografia, sia da inserire nell uso routinario della diagnosi della CAD multi vasale al fine di migliorare l appropriatezza delle strategia di rivascolarizzazione. Altri report HTA e analisi economiche: pochi report di HTA pubblicati. Le numerose analisi di costo-efficacia, invece, supportano l uso delle guide coronariche FFR e i risultati dei modelli economici sono robusti. Le analisi effettuate mettono a disposizione, tuttavia, un indicazione teorica della possibilità di risparmio, che dovrebbe, pertanto, essere confermata dalla disponibilità di dati reali sul consumo di risorse. Aspetti organizzativi e di rimborso: La tecnologia in esame deve essere utilizzata in un contesto ospedaliero ove siano presenti unità operative di emodinamica attrezzate con sale agiografiche. L operatore medico per acquisire familiarità con la nuova tecnologia dovrebbe effettuare 2-5 procedure. E richiesto un supporto per lo staff medico ed infermieristico con corsi di formazione e periodi di tutoring. Attualmente non esiste un codice procedurale che consenta di tracciare all interno del sistema ICD 9 CM l impiego della tecnologia FFR. Non esistono un codice e una tariffa DRG specifici che indichino e remunerino l utilizzo del dispositivo. In caso di effettuazione di una coronarografia guidata dalla tecnologia FFR, la tariffa rimane quella della coronarografia. Analisi dei dati locali di utilizzo: Nel quinquennio si è assistito ad un graduale ma costante incremento dell utilizzo di guide di pressione intracoronarica sia in Italia (dove il numero è più che triplicato) sia nella regione Veneto (dove il numero è poco meno che raddoppiato).

13 Data di redazione: ottobre 2013 aggiornamento luglio SUMMARY Characteristics of the medical device: The pressure guidewires are disposable products. They are used during angiography, as well as the standard angioplasty guides. The required material is therefore constituted by the angioplasty procedure standard equipment. Framing disease: Coronary artery disease (CAD) is the most common type of heart disease in Europe. As a public health problem, the impact of this pathology is an emerging data determined by the close link between the degenerative etiology and the aging population [Santoro, 2010]. Alternative Treatments / Current Guidelines: The technology is not committed so much to be an alternative, but in addition to the angiography to optimize the stenosis diagnostic phase. The guidelines of the European Society of Cardiology (European Society of Cardiology, ESC) issued in 2010, endorsed by the Veneto Region in the "Path Diagnostic Therapeutic (PDT) of patients with stable multi-vessel coronary artery disease ", emphasize the importance of FFR in treating coronary arteriopathy for percutaneous coronary interventions: "in the absence of objective evidence of ischemia vessel-related, FFR-guided PCI is recommended (class IA) for detection of ischaemia-related lesion(s). Data on safety and efficacy: Generally, studies suggest that the measurement of FFR, in addition to angiography, is to be included in the routine diagnosis use of the multi-vessel CAD in order to improve the appropriateness of revascularization strategy. Other HTA reports and economic analyses: there are few HTA reports published. However, the several costeffectiveness analyses support the use of FRR coronary guides and the results of the economic models are significant. Nevertheless, the carried out analyses provide, a 'theoretical indication of the possibility of saving, which should, therefore, be confirmed by the availability of actual data on the resources consumption. Organizational aspects and reimbursement: The technology under consideration has to be used in a hospital context where there are hemodynamic units equipped with angiographic rooms. To become familiar with the new technology, the medical operator should make 2-5 procedures. It is required a period of training and tutoring for medical and nursing staff. Currently there is no procedural code allowing to record the use of FFR technology within the system ICD 9 CM. There is no code and no specific DRG rate indicating and remunerating the use of the device. Analysis of local data use: In the period, there has been a gradual but steady increase in the use of intracoronary pressure guidewires both in Italy (where the number has more than tripled) and in the Veneto region (where the number is slightly less than doubled).

14 Data di redazione: ottobre 2013 aggiornamento luglio APPENDICE A Tabella 1 Studi clinici pubblicati Referenza Pazienti Disegno Misure di esito Follow-up Risultati principali 1005 pz: 496 PCI Randomizzato controllato End-point primario: incidenza di 1 anno; guidata da eventi avversi cardiaci maggiori 2 anni angiografia (AG) vs End-point secondario: tempo di 509 PCI guidate da procedura, mezzo di contrasto usato, FFR costo-efficacia Tonino, 2009 (FAME) e PiJls, 2010 (2 anni di follow-up dello studio FAME) Bech, 2001 (DEFER) e Pijls, 2007 (5 anni di follow-up dello studio DEFER) 325 pz che necessitano di PTCA dopo verifica angiografica: 181 con FFR >0.75 di cui 91 non PTCA (DG) e 90 PTCA (PG); 144 con FFR<0.75 e PTCA (RG) Randomizzato controllato End-point primario: assenza di eventi avversi cardiaci End-point secondario: assenza di angina e uso di farmaci antiangina 1, 3, 6, 12, 24 e 60 mesi A 1 anno: - posizionamento di stent: 2.7 ± 1.2 AG vs 1.9 ± 1.3 FFR, P<0.001; - tempo di procedura: 70±44 min AG vs 71±43 min FFR, P=0.51; - mezzo di contrasto: 302±127ml AG vs 272±133 ml FFR, P<0.001; - mortalità: 3% in AG vs 1.8% in FFR (P=0.19); - MI: 43 pz AG (8.7%) vs 29 pz FFR (5.7%), P=0.07; - rivascolarizzazione: 47pz AG (9.5%) vs 33pz (6.5%) FFR, P=0.08; - costo: $6007±2819 AG vs $5332±3261 FFR (P<0.001); - ricovero medio: 3.7±3.5 gg AG vs 3.4±3.3 gg FFR (P=0.05). A 2 anni: - il numero di lesioni era di 2,7 ±0,9 e 2,8± 1,0 (p =0.34); - il numero di stents: 2,7±1.2 e 1,9±1.3 (p<0.001); - il tasso di mortalità: 12,9% e 8.4% (p =0.02); - % MACE (decesso, MI non fatale, e rivascolarizzazione): 22,4% e 17,9% (p=0.08); - lesioni con valore FFR>0,80: % MI e rivascolarizzazione 3,2%. - FFR è stata 0.86 ± 0.06 nel DG, 0.87 ± 0.07 nel PG, 0.57 ± 0.16 nel RG; - eventi avversi: nessuno nel DG; 5 pz (5.5%) nel PG (P=0.03 nel confronto con DG); 12 pz (7.6%) nel RG (nessuna differenza vs PG, P=0.61; P=0.004 nel confronto con DG); - il 100% dei pz ha completato il follow up dopo 12 mesi, il 98% dopo 24 mesi e il 97% dopo 5 anni; - l incidenza di infarto del miocardio: 3.3% in DG vs 7.9% in PG (P=0.21), 7.9% in PG vs 15.7% in RG (P<0.003), 3.3% in DG vs 15.7% in RG (P=0.002); - assenza di angina: dopo 1 anno incremento simile nel DG e nel PG ma più alto per RG (P<0.0001); dopo 2 anni la percentuale è stata più alta nel DG rispetto al PG (P=0.02)ma ancora di più nel RG (P<0.001); - uso di antianginosi e ipolipemizzanti: simile nei 3 gruppi.

15 Data di redazione: ottobre 2013 aggiornamento luglio Lopez-Palop, lesioni in 62 pz Studio osservazionale di una coorte storica di pz Leesar, pz: 35 FFR e 35 SPS De Bruyne, 2012 (FAME II) Melikian, di cui 332 arruolati nel registro e 888 randomizzati (447 con FFR e terapia farmacologica e 441 con solo terapia farmacologica) 67 pz: 35 con disturbo a 2 vasi e con un arteria normale, 32 con disturbo a 3 vasi; 12 con un arteria occlusa, nessun pz con 2 arterie occluse Utilità della FFR nella valutazione angiografica delle stenosi Randomizzato controllato Effetti su durata dell ospedalizzazione, costi, caratteristiche della procedura e outcome clinici dell uso di FFR vs SPS Randomizzato controllato Prospettico controllato a singolo braccio End-point primario: composito di morte per ogni causa, infarto non fatale e ricovero per rivascolarizzazione urgente. End-point secondario: morte cardiaca, rivascolarizzazione non urgente, classe funzionale, ictus. Comparare l abilità della scansione di perfusione miocardica con SPECT (basata su localizzazione di difetti di perfusione miocardia) vs FFR (basata su FFR<0.80) per determinare ischemia in pz con CAD svelate da angiografia 1, 6 e 12 mesi - FFR 0.75 in 41 lesioni (63%), nessuna rivascolarizzata; - coefficiente di correlazione tra angiografia e FFR è < 0.5; - nessun evento correlato al trattamento. Media: ,8 mesi in SPS e 14, mesi in FFR Programmate visite di follow-up a 1 e 6 mesi e a 1, 2, 3, 4 e 5 anni - Durata del ricovero: 11 ± 2h FFR vs 49 ± 5h SPS, p<0.001 (-77%); - caratteristiche di procedura: non statisticamente diverse tra i 2 gruppi; - costi laboratorio di emodinamica: $487 ± 5 SPS vs $1047 ± 13 FFR (p<0.01); - costi di reparto: $1626 ± 120 SPS vs $282 ± 50 FFR, p<0.001; - costi totali: $2113 ± 120 SPS vs $1329 ± 44 FFR, p<0.05; - esiti clinici: nessuna complicanza o decesso; - follow-up completato nel 100% dei casi; - differenza significativa tra i due gruppi rispetto a angina, MI, CABG o PCI. - Lo studio è stato interrotto prematuramente dopo l arruolamento di 1220 pazienti (dei quali 888 randomizzati e 332 inclusi nel registro) in ragione di una significativa differenza nell incidenza dell endpoint primario fra i due gruppi: 4.3% nel gruppo PCI e 12.7% nel gruppo OMT (hazard ratio con PCI 0.32; intervallo di confidenza [IC] 95% ; p<0.001). Tale differenza era determinata da un tasso inferiore di rivascolarizzazioni urgenti nel gruppo PCI rispetto al gruppo OMT (1.6 vs 11.1%; hazard ratio 0.13; IC 95% ; p<0.001); in particolare, nel gruppo PCI un minor numero di rivascolarizzazioni urgenti era imputabile ad un evento infartuale o al riscontro elettrocardiografico di ischemia (hazard ratio 0.13; IC 95% ; p<0.001). - Fra i pazienti inclusi nel registro, l endpoint primario è stato raggiunto nel 3.0% dei casi. 2 settimane - In 28 pz (42%) sia MPI e FFR identificano identici territori ischemici (0.9 ± 0.8; p=1.00); - in 24 pz (36%) la MPI ha sottostimato il numero di territori ischemici rispetto alla FFR (numero medio di territori: MPI 0.4 ± 0.6 vs FFR 2.0 ± 0.6; p<0.01); - in 15 pz (22%) la MPI ha sovrastimato il numero di territori ischemici rispetto a FFR (numero medio di territori: MPI 1.9 ± 0.8 vs FFR 0.5 ± 0.8; p<0.01).

16 Data di redazione: ottobre 2013 aggiornamento luglio Legalery, 2005 Curzen, pz (6.5% dei pz sottoposti a angiografia coronaria) 200 con angina stabile Registro prospettico in singolo centro Studio prospettico di singolo gruppo, in aperto Van Belle, 2014 (R3F) Registro prospettico multicentrico Dimostrare l efficacia dell utilizzo della misurazione routinaria della FFR per determinare la necessità di angioplastica tramite l esperienza di un singolo centro a 4 anni e i risultati clinici ad 1 anno Verificare se le informazioni supplementari acquisite mediante la misurazione della FFR cambieranno il piano di trattamento dei pazienti. Definire il tasso di riclassificazione della strategia definita dalla FFR rispetto alla strategia definita dall angiografia. 1 anno - Nell 81% dei casi FFR eseguita tramite catetere diagnostico, nel 15% con guida più grande e nel 4% dei casi non si è ottenuto un FFR per fallimento o per inadeguato posizionamento della guida; - la rivascolarizzazione è stata eseguita in 136 pz (33%), mentre 271 (67%) pz sono rimasti alla terapia medica; - follow-up completato nel 99% dei casi: 6 pz deceduti, 5 con sindromi coronariche non acute, e 20 rivascolarizzazione vasale; - le caratteristiche cliniche dei due gruppi di pz sono simili eccetto per un più alto valore di FFR nel gruppo dei non rivascolarizzati (0.75 ± 0.08 vs 0.88 ± 0.08, p<0.001). No - In 53 pz (36%) la decisione presa dopo aver visionato l angiografia, viene cambiata dopo aver misurato FFR. - In 64 lesioni (32%) la decisione presa dopo aver visionato l angiografia, viene cambiata dopo aver misurato FFR 1 anno - Nel 43% dei casi, rispetto all angiografia, dopo la misurazione di FFR viene cambiata la strategia terapeutica

17 Data di redazione: ottobre 2013 aggiornamento luglio Jing, 2013 (Mayo Clinic) PCI Studio retrospettivo Valutazione MACE complessivi: gruppo FFR-guided VS gruppo angioguided 7 anni Gruppo FFR vs. no FFR : - MACE (HR: 1.01, 95% CI: , P = 0.93). - Morte (HR: 0.89, 95% CI: , P = 0.28) - MI (HR: 0.79, 95% CI: , P = 0..12) - Morte/rivascolarizzazione (HR: 1.003, 95% CI: , P = 0.96) - Morte/MI (HR: 0.85, 95% CI: , P = 0.06) Deferral of PCI after FFR vs. Perform PCIMACE (HR: 0.97, 95% CI: , P = 0.81). - Morte (HR: 0.84, 95% CI: , P = 0.37). - MI (HR: 0.46, 95% CI , P = 0.008). - Morte/rivascolarizzazione (HR: 1.002, 95% CI , P = 0.98). - Morte/MI (HR: 0.73, 95% CI , P = 0.06). Dopo aver escluso pazienti con FFR e i pazienti che non hanno subito PCI Gruppo FFR vs. no FFR: - MACE (HR: 0.95, 95% CI: , P = 0.42). - Morte (HR: 0.84, 95% CI: , P = 0.11). - MI (HR: 0.75, 95% CI , P = 0.08). - Morte/rivascolarizzazione (HR: 0.94, 95% CI , P = 0.38). - Morte/MI (HR: 0.80, 95% CI , P = 0.02). Deferral of PCI after FFR vs. Perform PCI - MACE (HR: 0.86, 95% CI: , P = 0.24). - Morte (HR: 0.73, 95% CI: , P = 0.14). - MI (HR: 0.39, 95% CI , P = 0.004). - Morte/rivascolarizzazione (HR: 0.89, 95% CI , P = 0.36). - Morte/MI (HR: 0.64, 95% CI , P = 0.02) Pz = pazienti; PCI = percutaneous coronary intervention; CABG = coronary artery bypass grafting; MI = infarto del miocardio; AG = angiografhy group; FFR = riserva frazionale di flusso; SPS = stress perfusion scintigraphy; gg = giorni; h = ore; PTCA = percutaneous transluminal coronary angioplasty; DG = defferal group; PG = performance group; RG = reference group; SPECT = single-photon emission computed tomography; CAD = coronary artery disease; MPI = myocardial perfusion imaging; QCA - quantitative coronary angiography

18 Data di redazione: ottobre 2013 aggiornamento luglio Tabella 2 Studi in corso Studio / codice identificativo Disegno Pazienti Obiettivo/Misure di esito primarie CardioVascular Research Foundation, Korea NCT Osservazionale Prospettico Circa 5000 Comparison of Fractional Flow Reserve and Intravascular Ultrasound NCT Portuguese Study on The Evaluation of FFR Guided Treatment of Coronary Disease (POST- IT) NCT Fractional Flow Reserve (FFR) Versus Intravascular Ultrasound (IVUS) in Intermediate Coronary Artery Disease (FAVOR) NCT (TERMINATO) MR INFORM - MR Perfusion Imaging to Guide Management of Patients With Stable Coronary Artery Disease NCT (RECLUTAMENTO ATTIVO) FAME II - Fractional Flow Reserve (FFR) Guided Percutaneous Coronary Intervention (PCI) Plus Optimal Medical Treatment (OMT) Verses OMT NCT (IN CORSO per la fase di follow-up) Strategies for Revascularization in Patients Undergoing Heart Valve Surgery With Concomitant Coronary Artery Disease (SAVE-IT) NCT (NON ANCORA APERTO AL RECLUTAMENTO) Studio di bio-equivalenza, singolo gruppo, in aperto Studio di coorte prospettico 1000 Studio randomizzato prospettico multicentrico in aperto Studio randomizzato in singolo cieco multicentrico Studio di efficacia, sicurezza e costo-efficacia, randomizzato, in aperto Studio randomizzato in aperto Fallimento del vaso target Composito di morte cardiaca, infarto miocardico non fatale, rivascolarizzazione del vaso target ed eventi non definiti. 191 Confronto tra le tecniche IVUS e FFR Valutare l utilizzo della FFR come procedura diagnostica per la rivascolarizzazione. Outcome principale: eventi avversi cardiaci maggiori. Confronto tra IVUS e FFR per guidare l intervento coronarico percutaneo (PCI) nelle lesioni intermedie. Outcome principale: eventi avversi cardiaci maggiori (MACE) Confronto tra MR Perfusion Imaging e FFR per guidare il trattamento di pazienti con CAD stabile Outcome principale: eventi avversi cardiaci maggiori (MACE) Confronto in termini di efficacia, sicurezza e costoefficacia tra PCI guidata da FFR in aggiunta al trattamento medico ottimale e il trattamento medico ottimale da solo. Outcome principale: tasso di eventi avversi cardiaci maggiori Confronto tra FFR e angiografia nel guidare la rivascolarizzazione in pazienti candidati a chirurgia valvolare e con concomitante malattia coronarica Outcome principale: eventi avversi cardiaci e cerebrovascolari maggiori (MACCE) Avvio dello studio e termine previsto Inizio: 2011 Fine: 2015 Marzo 2009 Novembre 2011 (avanzamento dello studio sconosciuto) Marzo 2012-Novembre 2014 Febbraio 2010-MaGGIO 2014 Dicembre 2010-giugno 2015 Maggio 2010-Gennaio 2014 Novembre 2014 Nov 2017

19 Data di redazione: ottobre 2013 aggiornamento luglio APPENDICE B STUDI ECONOMICI Le prime evidenze economiche a favore dell introduzione della FFR nella pratica clinica risalgono allo studio di Fearon del 2003, che, mediante un modello decisionale, ha confrontato i costi diretti a lungo termine e i benefici di tre diverse strategie per il trattamento di pazienti con una lesione coronarica intermedia, a singolo vaso, e nessun precedente studio funzionale: 1) rinviare la decisione per l'intervento coronarico percutaneo facendo prima un studio di stress imaging nucleare (strategia NUC); 2) effettuare la misurazione della FFR al momento della angiografia per guidare la decisione per il PCI (strategia FFR); 3) stenting di tutte le lesioni intermedie (strategia STENT). Il modello è stato popolato con dati di letteratura, o in alternativa opinioni di esperti, per quanto riguarda variabili cliniche ed economiche. Gli Autori hanno stimato che il 47% delle lesioni intermedie produrrebbe ischemia, che il 70% dei pazienti trattati con PCI e il 29% dei pazienti trattati con terapia medica sarebbe libero da angina dopo 4 anni e che la Qualità della Vita (QdV) associata all angina è di 0,9 (1,0 = perfetta salute). Per quanto riguarda la sopravvivenza, il dato mediano (soggetto di età 55 anni) è stato ipotizzato pari a 20 anni (18 QALY aggiustando per l utilità in caso di angina). Inoltre, lo studio assumeva un rischio di decesso del 0,3% da PCI, senza alcuna differenza rispetto al momento di effettuazione dello stent rispetto all angiografia, e che, misurando l FFR, il rischio di morte aumentasse dello 0,015% mentre nello studio di stress imaging nucleare la mortalità non aumentasse. Infine, sono state imputate differenze al follow-up: è stata stimata una probabilità di ripetizione della PCI dell 11% al 1 anno e del 2,5% per anno per i successivi 4 anni. Per quanto riguarda il versante dei costi, per i quali sono stati considerati sia quelli ospedalieri che ambulatoriali, il modello è stato popolato con un costo all anno della FFR di $761, derivante dalla somma tra il costo della guida coronarica, l adenosina intracoronarica e il costo del personale. Inoltre, il costo dello stress imaging nucleare è stato identificato in $1.093 e il costo delle cure mediche per angina di $ In totale, il costo medio dell angiografia seguita da PCI ritardata era di $ ±$3.761 (per l angiografia da sola era di $4.126 ±$762 e la PCI da sola era di $12.463± $3.886). Il costo medio di effettuazione di una angiografia e PCI contestuale era di $ ±$ L incremento per l effettuazione dell angiografia separata dalla PCI era di $ Complessivamente, la strategia FFR ha fatto risparmiare $1.795 per paziente rispetto alla strategia NUC e $3.830 rispetto alla strategia STENT. La QdV delle tre strategie è risultata simile (NUC= 14,7962QALY 1, FFR= 14,7940QALY, STENT=14,7761QALY). Rispetto alla strategia FFR, la strategia NUC ha un rapporto di costo/qaly >$ , mentre entrambe le strategie di screening sono risultate dominanti rispetto alla strategia STENT. L'analisi di sensitività sul costo dell FFR, dello stress imaging e dello split tra angiogramma e PCI, non ha modificato sostanzialmente i risultati. La strategia NUC potrebbe diventare economicamente interessante (<$50.000/QALY vs FFR) solo se la specificità dell FFR diminuisse a meno del 74%. Inoltre, eliminando ogni incremento del tasso di mortalità da stent, la strategia NUC diventa più costosa della strategia FFR (>$ /QALY) e la strategia STENT non è più dominata dalla FFR ma rimane molto costosa ($ /QALY). Il modello era robusto anche per variazioni di altri parametri, quali la QdV con angina. Un altro studio del 2003 ha confrontato la diagnosi mediante guide coronariche-ffr con la scintigrafia miocardica di perfusione, riportando che i costi totali di procedura diagnostica erano significativamente maggiori nel braccio scintigrafia ($2113 ± 120) vs il braccio FFR ($1329 ± 44 FFR, p<0.05). I due bracci differivano prevalentemente per la durata della degenza e non per la durata della procedura o la quantità di mezzo di contrasto [Leesar 2003]. In uno studio americano del 2005 [Wongpraparut, 2005] su 167 pazienti affetti da CAD multivasale, la PCI è stata effettuata in 57 pazienti nel gruppo FFR-guidato e in 80 nel gruppo convenzionale; il numero di stent per paziente sottoposto a PCI era maggiore ed il costo della procedura notevolmente maggiore (2,27 ± 0,50 vs 1,12 ±0,30 e $3.167±1.194 vs $.572± 934, rispettivamente; p<0,001). La stima della 1 QALY: quality-adjusted life years, anno di vita aggiustato per la Qualità della Vita

20 Data di redazione: ottobre 2013 aggiornamento luglio sopravvivenza sulle curve Kaplan-Meier a 30 mesi era significativamente maggiore nel gruppo FFR rispetto al gruppo convenzionale (89% vs 59%, p <0,01). Mediante un modello di Markov, è stato stimato il rapporto costo-efficacia, a breve e a lungo termine, di FFR nella guida alla PCI (strategia FFR) vs PCI (strategia UNIVERSAL), nella prospettiva del sistema sanitario tedesco, in pazienti con malattia a singolo vaso senza documentata ischemia miocardica [Siebert, 2008]. Il modello è stato popolato con dati di letteratura: in particolare, i dati di prevalenza e a breve termine sono stati ricavati dagli RCT con follow-up a due anni; i costi dai database nazionali. La strategia FFR risulta migliorare l attesa di vita aggiustata per la qualità di 5,0 QALD 2 nel paziente del basecase (uomo di 60 anni) ad un costo aggiuntivo di 214/paziente. L ICUR 3 per strategia FFR vs UNIVERSAL è di circa /QALY guadagnato. L analisi di sensibilità per genere non ha evidenziato variazioni, mentre quella per sottogruppi di età ha registrato i seguenti risultati: per la popolazione dello studio DEFER (71% uomini, 29% donne), l ICUR aumenta con l età ( /QALY per i 60enni, /QALY per i 50enni, /QALY per i 40enni e /QALY per i 30enni); la strategia FFR era dominante per i 70enni. L analisi di sensibilità sul rischio di ristenosi nella lesione target, sulla mortalità peri-procedurale correlata alla PCI, sugli effetti della PCI sulla sopravvivenza a lungo termine, sul rischio di mortalità relativo per la stenosi funzionale vs quella non funzionale, sul prezzo dello stent coronarico indicano la robustezza del modello. L ICER dipende significativamente dal prezzo degli stent (basecase $555): se il prezzo si dimezza, la strategia FFR diventa dominante e viceversa. I parametri che influenzano maggiormente il risultato sono: 1) la riduzione della mortalità relativa a lungo termine dopo PCI in pazienti affetti da stenosi non funzionale e 2) la prevalenza della stenosi funzionale: se la probabilità è minore del 17%, FFR è dominante, mentre se tale probabilità è maggiore del 68%, l ICUR di FFR è maggiore di /QALY. Nell ipotesi in cui PCI non ha alcun beneficio sulla mortalità della stenosi non funzionale, l ICUR per la strategia FFR è di 7.300/QALY; se invece la riduzione della mortalità correlata alla PCI è del 14,3% o più nelle stenosi non funzionali, la strategia UNIVERSAL diventa invece dominante [Siebert, 2008]. La valutazione economica dello studio FAME ha riportato che, per quanto riguarda il consumo di risorse, per i pazienti per i quali la strategia di trattamento è stata guidata da FFR, è stato utilizzato un minor numero di stent (2,7 ± 1,2 e 1,9 ± 1,3, rispettivamente; p<0,001). Ad un anno, l'end-point primario composito (eventi avversi cardiaci maggiori, quali decesso, infarto miocardico non fatale, rivascolarizzazione ripetuta) è risultato inferiore nel gruppo FFR vs il gruppo di controllo (13,2% vs 18,3%; p=0,02). Il 78% dei pazienti nel gruppo angiografia era libero da angina ad 1 anno vs l 81% dei pazienti nel gruppo FFR (p=0,20). Per quanto riguarda gli end-point secondari, l'uso della tecnologia FFR non ha aumentato i tempi medi di procedura (circa 70 minuti in entrambi i gruppi; p=0,51); il periodo di degenza del gruppo FFR è stato leggermente più breve (3,4±3,3 vs 3,7±3,5 giorni; p=0,05) e le spese procedurali inferiori ($5.332±3.261 vs $6.007±2.819; p<0,01) [Tonino, 2009]. Lo studio FAME è stato completato da un analisi di costo-utilità [Fearon, 2010] su un orizzonte temporale di un anno nella prospettiva del sistema sanitario americano. La QdV è stata calcolata con l utilizzo delle utilità determinate dalle dimensioni dall Euroqol. I costi sanitari diretti inclusi nell analisi comprendevano quelli della procedura indice, quelli di ospedalizzazione e i costi per eventi avversi cardiaci maggiori avvenuti nel periodo di follow-up. Gli intervalli di confidenza, sia per i QALYs che per i costi, sono stati stimati per percentile attraverso analisi di bootstrap (5.000 replicazioni). I risultati clinici sono quelli dello studio FAME; le utilità medie erano 0,808, 0,895 e 0,896 al baseline, ad 1 mese e ad 1 anno nel gruppo angiografia, rispettivamente; i corrispondenti nel gruppo FFR erano 0,808, 0,887 e 0,887 (p>0,05 tra i gruppi, in tutti i punti). I QALY medi sono risultati leggermente maggiori nel gruppo con PCI FFR-guidata (0,853 contro 0,838; p=0,2). Il costo medio della procedura e di ricovero di FFR-guidato era significativamente minore rispetto alla sola angiografia ($13.182±9.667 vs $14.878±9.509; p<0,0001). I costi medi complessivi a 1 anno sono risultati significativamente inferiori nel braccio FFR ($ ± contro $16.700±11.868; p <0,0001). La simulazione di bootstrap ha indicato che la strategia della PCI FFR-guidata determina un risparmio nel 90,74% dei casi ed è costo-efficace ad un 2 QALD: quality-adjusted life days, giorno di vita aggiustato per la Qualità della Vita 3 ICUR: incremental cost-utility ratios, costo-utilità incrementale