PIANO ANNUALE 2009 Preliminare

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3 Consiglio Nazionale delle Ricerche PIANO ANNUALE 2009 Preliminare Medicina Elenco dei Progetti: Malattie Cardiopolmonari Neuroscienze: basi molecolari ed applicazioni chimiche Oncologia: meccanismi e tecnologie applicate Immunologia e infettivologia Medicina molecolare Innovazione-integrazione tecnologica in medicina Epidemiologia e ricerca sui servizi sanitari

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5 Malattie Cardiopolmonari Piano annuale 2009 Progetto 1

6 Progetto 1 - Commesse Imaging Funzionale delle Patologie dell Apparato Cardiovascolare e Caratterizzazione Prognostica della Cardiopatia Ischemica Dati generali Progetto: Tipologia di ricerca: Sede principale svolgimento: Dip. di prevista afferenza: Responsabile indicato: Malattie Cardiopolmonari Progetti relativi a linee tematiche a carattere strategico Istituto di biostrutture e bioimmagini Medicina ALBERTO CUOCOLO Temi Tematiche di ricerca Le attività da svolgere prevedono l'utilizzo di procedure innovative d'elaborazione delle immagini per ottenere informazioni quantitative sulla stima della riserva di flusso coronarico (in soggetti con coronarie normali ed in pazienti con cardiopatia ischemica documentata), sulla geometria e sulla funzione ventricolare sinistra (in pazienti con infarto acuto del miocardio), sull'estensione e la severità dell'ischemia miocardica in pazienti con diabete mellito. Inoltre, sarà valutato l'impatto di diversi protocolli diagnostici d'imaging cardiaco non invasivo sulla strategia terapeutica e sulla stratificazione prognostica nella cardiopatia ischemica. Stato dell'arte Il progetto si propone da un lato di contribuire ad aumentare le conoscenze sui meccanismi con cui si determinano le malattie dell'apparato cardiovascolare, quali arteriosclerosi, trombosi, cardiopatia ischemica, dall'altro di contribuire alla caratterizzazione funzionale dei pazienti saranno per individuare le terapie più adatte e sviluppare metodologie di diagnostica per immagini in grado di seguire nel tempo delle patologie. In particolare, il ruolo dell'imaging funzionale è stato validato ai fini della diagnosi e dela stratificazione prognostica dei pazienti con cardiopatia ischemica sospetta o nota. Tuttavia, non esistono ancora delle direttive specifiche relative all'appropriatezza nell'utilizzo clinico in confronto con altre metodiche di imaging non invasivo anatomico delle coronarie. Pertanto, appare necessario definire le implicazioni cliniche ed economiche di protocolli diagnostici, mirati ad identificare, i candidati a una più intensa prevenzione con strategie di modificazione del rischio e i soggetti che potrebbero maggiormante beneficiare di procedure di rivascolarizzazione coronarica. Azioni Attività da svolgere Nel corso del proseguimento del progetto saranno valutate e confrontate le diverse metodiche di imaging non invasivo anatomico e funzionale in diverse popolazioni pazienti con cardiopatia ischemica sospetta o nota, in pazienti con diabete mellito ed in pazienti sottoposti a precedenti procedure di rivascolarizzazione coronarica (PCI e CABG). In particolare, sarà valutato il ruolo dell'imaging non invasivo per la stratificazione del rischio cardiovascolare nelle diverse categorie di pazienti. Inoltre, la commessa si propone di verificare la concordanza tra diversi protocolli diagnostici di imaging non invasivo, quali la SPECT o PET da stress, l'angiografia coronarica con TC e l'integrazione delle due metodiche in popolazioni di pazienti asintomatici con elevata probabilità di cardiopatia ischemica o con cardiopatia ischemica paucisintomatica. In particolare, sarà valutata la concordanza tra le diverse metodologie di studio nella stratificazione prognostica e nell'assegnazione dei pazienti ad una specifica classe di rischio cardiovascolare. Sarà inoltre valutato l'effettivo impatto delle diverse metodologie sulla strategia terapeutica. Infine, sarà analizzato il valore incrementale dei diversi approcci utilizzati nel predire eventi cardiovascolari maggiori in un adeguato periodo di follow-up. Punti critici e azioni da svolgere Il recente sviluppo tecnologico e la crescente disponibilità di metodiche di imaging cardiaco non invasivo si associano attualmente a notevole incertezza nell'individuazione del più appropriato protocollo diagnostico per guidare le scelte terapeutiche ed ottimizzare il ricorso alle risorse disponibili nei pazienti con cardiopatia ischemica sospetta o nota. In particolare, in ambito clinico cardiologico non è chiaro se i test disponibili sono del tutto equivalenti e quale test è più appropriato per uno specifico paziente. Inoltre, esistono notevoli controversie su come utilizzare in modo appropriato e costo-efficace i risultati dei diversi test. Nuove tecnologie e nuove strategie diagnostico-terapeutiche dovrebbero infatti essere validate con appropriati studi prospettici che ne dimostrino l'efficacia clinica. Competenze, tecnologie e tecniche di indagine L'attività del gruppo di ricercatori partecipanti alla commessa è documentata da oltre 250 pubblicazioni su riviste censite sull'index Medicus/Pub Med a severo controllo redazionale, da un impact factor totale superiore a 800 e dalle oltre 2000 citazioni nella letteratura scientifica internazionale (Cited Reference Search - ISI Web of Science).

7 Progetto 1 - Commesse Strumentazione Gamma camera multi-testa per tomografia computerizzata ad emissione di fotone singolo, E.CAM, Siemens Medical System. Sistema per tomografia ad emissione di positroni, Advance Discovery LS, General Electric Medical Systems. Ciclotrone Minitrace Ultra Sys, General Electric Medical Systems. Ecocardiografo, Hewlett-Packard Sonos Tomografo spirale, Toshiba Aquilion 64 Slice CT Scanner. Tecniche di indagine Tecnologie Collaborazioni (partner e committenti) Il progetto è svolto in stretta collaborazione con alcuni dipartimenti dell' Università degli Studi di Napoli "Federico II": Dipartimento di Scienze Biomorfologiche e Funzionali, Dipartimento di Medicina Interna, Scienze Cardiovascolari ed Immunologiche, e Dipartimento di Oncologia, Endocrinologia e Chirurgia Generale. Iniziative per l'acquisizione di ulteriori entrate Eventuale partecipazione a progetti di ricerca nazionali ed internazionali attinenti il settore della commessa. Finalità Obiettivi Mettere a punto e validare metodiche per la stima della riserva di flusso coronarico, valutare gli effetti del trattamento farmacologico sulla geometria e sulla funzione ventricolare sinistra in pazienti con infarto del miocardio e di valutare la prevalenza d'ischemia inducibile in pazienti con diabete. Inoltre, sarà verificare la concordanza tra diversi protocolli diagnostici di imaging non invasivo, quali la SPECT o la PET da stress, l'angiografia coronarica con CTA e l'integrazione delle due metodiche in diverse popolazioni di pazienti. In particolare, sarà valutata la concordanza tra le diverse metodologie di studio nella stratificazione prognostica e nell'assegnazione dei pazienti ad una specifica classe di rischio cardiovascolare. Sarà inoltre valutato l'effettivo impatto delle diverse metodologie sulla strategia terapeutica. Infine, sarà analizzato il valore incrementale dei diversi approcci utilizzati nel predire eventi cardiovascolari maggiori in un adeguato periodo di follow-up. Risultati attesi nell'anno Rispettivo valore delle diverse metodiche di imaging non invasivo anatomico e funzionale in diverse popolazioni pazienti con cardiopatia ischemica sospetta o nota, in pazienti con diabete mellito ed in pazienti sottoposti a precedenti procedure di rivascolarizzazione coronarica (PCI e CABG). Ruolo dell'imaging non invasivo per la stratificazione del rischio cardiovascolare nelle diverse categorie di pazienti. Inoltre, altro importante risultato atteso da questa commessa è quello di ottenere un algoritmo di imaging cardiaco non inasivo in grado di ottimizzare l'utilizzazione delle risorse, il percosro diagnostico e le strategie terapeutiche nella popolazione di pazienti asintomatici o paucisintomatici ad elevato rischio di cardiopatia ischemica. Inoltre, i risultati ottenuti contribuiranno a definire i criteri di rimborsabilità delle diverse procedure di imaging cardiaco non inasivo. Infine, essi potranno essere utilizzati per la programmazione sanitaria sia per l'implementazione e la fruibilità di sistemi diagnostici sia per la formazione e l'aggiornamento di figure con diversi profili professionali (quali medici specialisti in imaging cardiovascolare anche di formazione pluri-disciplinare, fisici, tecnici delle professioni sanitarie, personale infermieristico, etc). Potenziale impiego - per processi produttivi Image processing, radiofarmaci, mezzi di contrasto, strumentazione diagnostica. Valutazione non invasiva dell'anatomia coronarica e della riserva di flusso coronarico in pazienti con cardiopatia ischemica nota e in soggetti senza cardiopatia ischemica conclamata ma con fattori di rischio cardiovascolare. - per risposte a bisogni individuali e collettivi Allo scopo di valutare l'efficacia dei modelli utilizzati nel campione studiato (validità interna) e la generalizzabilità dei risultati e la loro trasferibilità in altri campioni (validità esterna), saranno utilizzati rispettivamente due approcci statistici, uno basato sulla tecnica del "bootstrap" e l'altro sulla suddivisione della popolazione studiata in un gruppo cosidetto "learning" ed in un gruppo di "validazione". Ciò consentirà di sviluppare algoritmi razionali per l'utilizzazione di protocolli diagnostico-terapeutici fruibili in modo generalizzato nell'ambito del servizio sanitario nazionale.

8 Progetto 1 - Commesse Moduli Imaging Funzionale delle Patologie dell Apparato Cardiovascolare e Caratterizzazione Prognostica della Cardiopatia Ischemica Istituto di biostrutture e bioimmagini

9 Progetto 1 - Commesse Fattori cardiovascolari e muscolari limitanti l'attività fisica Dati generali Progetto: Tipologia di ricerca: Sede principale svolgimento: Dip. di prevista afferenza: Responsabile indicato: Malattie Cardiopolmonari Progetti relativi a linee tematiche a carattere strategico Istituto di bioimmagini e fisiologia molecolare Medicina CLAUDIO MARCONI Temi Tematiche di ricerca Fattori cardiovascolari e muscolari limitanti l'attività fisica: 1) L'ambiente. La risposta cardiovascolare e metabolica all'esercizio e l'ossigenazione tissutale sono studiati in individui sani: a livello del mare, in ipossia acuta e cronica (alta quota) e iperbaria. 2) Mioglobina/stress ossidativo. Si studia il ruolo delle isoforme di mioglobina quali scavenger sia di ossido nitrico che di radicali liberi, quest'ultimi stimati dai lipidi, proteine e DNA ossidati. 3) Modelli clinici I. Lo stato di ossigenazione tissutale e le risposte metaboliche e cardiovascolari all'esercizio sono studiate in pazienti con mitocondropatie. 4) Modelli clinici II. Sono studiati i fattori limitanti la prestazione fisica nell'obesità e gli effetti di protocolli di esercizio. 5) Bioimmagini. Elaborazione di immagini di RMN a Contrasto di Fase per lo studio del flusso ematico in vivo, e segmentazione e stima volumetrica del tessuto muscolare e adiposo. 6) Imaging multi-modale e bio-markers. Si studia la correlazione tra metodiche di imaging, caratteristiche cliniche individuali e profilo genetico, biochimico, immunologico e proteomico, per identificare markers prognostici della patologia coronarica. Stato dell'arte Per lo stato dell'arte si rimanda alla più dettagliata descrizione offerta nei singoli moduli. In generale, si deve comunque rilevare che tutte le attività proposte sono da considerare altamente competitive sul piano internazionale ed innovative. Azioni Attività da svolgere Fattori cardiovascolari e muscolari limitanti l'attività fisica: 1) L'ambiente: si studieranno gli effetti dell' ipossia sul rendimento della locomozione e sullo stress ossidativo e di varie modalità di immersione sulla formazione di bolle nel sangue e sullo stress ossidativo. 2) Mioglobina/stress ossidativo. Continuerà lo studio funzionale delle isoforme di mioglobina umana, cui si assocerà lo studio dei principali marcatori di stress ossidativo in differenti condizioni ambientali. 3) Modelli clinici I. Si continua la raccolta di dati su pazienti affetti da mitocondropatie. In particolare si valuteranno gli effetti metabolici di un programma di allenamento aerobico protratto. 4) Modelli clinici II. Si intende valutare le caratteristiche cardiovascolari, metaboliche e meccaniche della locomozione in soggetti obesi 5) Bioimmagini. Messa a punto e ottimizzazione di protocolli di acquisizione ed elaborazioni di immagini dei sistemi vascolare e muscolare. 6) Imaging multi-modale e bio-markers. Si incrementerà la casistica per valutare l'adeguatezza dei protocolli di acquisizione proposti per la valutazione coronarica con tecnica MSCT e della perfusione con tecnica SPECT. Punti critici e azioni da svolgere Competenze, tecnologie e tecniche di indagine I partecipanti alla commessa hanno esperienze consolidate nel campo degli adeguamenti cardiorespiratori e metabolici all'esercizio in differenti situazioni fisiologiche e fisiopatologiche, maturate nel corso di attività pluriennale in laboratorio, sul campo e presso laboratori esteri. Cardiologi, fisiologi e biomeccanici contribuiscono allo studio funzionale cardiopolmonare e muscolare. Le competenze di chimica, biochimica e risonanza magnetica vengono applicate allo studio della funzione della mioglobina, svolto in costituendo la base molecolare per l'interpretazione dei risultati ottenuti nell'uomo. Inoltre, competenze altamente specialistiche coprono gli aspetti tecnologici e metodologici delle tecniche di imaging TC, SPECT, PET, di elaborazione delle immagini, dell'analisi proteomica e gli aspetti fisio-patologici e clinici della cardiopatia ischemica.

10 Progetto 1 - Commesse Strumentazione Sistema metabolico per la determinazione degli scambi gassosi alla bocca. Sistema impedenziometrico per la determinazione non invasiva della gettata cardiaca. Spettroscopia nel vicino infrarosso per lo studio dello stato diossigenazione tissutale durante esercizio. Ergometri (a nastro e a manovella) per la standardizzazione del carico di lavoro. Spettrometro a risonanza magnetica, TC 64 strati, LightSpeed VCT (GE Medical Systems): studio anatomico non invasivo delle coronarie. SPECT: Infinia Hawkeye 4 (GE Medical Systems): studio funzionale non invasivo della per fusione miocardica. PET/TC: DSTE (GE Medical Systems): studio funzionale non invasivo dell'attività metabolica del miocardio. Advantage Workstations (GE Medical Systems): elaborazione immagini biomediche multi-modali. Tecniche di indagine Il consumo di ossigeno è determinato con metabolimetro. La gettata sistolica è stimata con impedenziometria. Lo stato di ossigenazione tissutale è valutato in modo incruento con spettrometria nel vicino infrarosso. Lo studio dei marcatori di danno da radicali liberi (TBARS, proteine carbonilate, DNA danneggiato e capacità antiossidante totale) avviene con metodo ELISA. La formazione di bolle nel cuore è valutata con ecocardiografia doppler. Clonazione del gene della mioglobina (Mb) mediante tecniche di DNA ricombinante, identificazione delle funzioni delle diverse isoforme della Mb, quantificazione del ruolo di scavenger di NO. Tecniche di imaging biomedico: Tomografia assiale computerizzata (TC) multistrato, per lo studio dell'anatomia coronarica. SPECT/TC, per lo studio della perfusione miocardica. PET/TC, per lo studio funzionale e metabolico del miocardio.tecniche di elaborazione delle immagini biomediche per l'estrazione di parametri anatomici e funzionali del miocardio e delle coronarie. Bioimpedenziometria e DEXA per la determinazione della composizione corporea. TC e risonanza magnetica per lo studio delle masse corporee e della composizione tissutale. Tecnologie Collaborazioni (partner e committenti) Istituto Scientifico H San Raffaele, Milano Università Vita-Salute S. Raffaele, Milano Università di Milano-Bicocca Università degli Studi di Milano Università degli Studi di Cagliari Lo studio degli adattamenti cardiocircolatori e metabolici all'immersione in apnea è condotto in collaborazione con il Prof. Guido Feretti del Department of Basic Neuroscience, University Medical Centre, Ginevra (Svizzera). Le prove in camera iperbarica verranno condotte presso l'u.o. Anestesia Rianimazione e Terapia Iperbarica, Presidio Ospedaliero "B. Nagar" ASL 9 Pantelleria, Trapani (Responsabile Dr. S. Vasta). La valutazione ecocardiografica verrà condotta dalla Dr. Michela Averna (Presidio Ospedaliero "B. Nagar" ASL 9 Pantelleria). - Istituto per lo studio delle macromolecole (CNR - Milano) Nell'ambito della ricerca il Laboratorio di Risonanza Magnetica Nucleare fornisce l'apparecchiatura ed il supporto tecnico allo svolgimento delle misure effettuate con tecnica di Spettroscopia a Risonanza Magnetica Nucleare. - Sezione di Fisiologia Umana, Dipartimento di Scienze e Tecnologie Biomediche, Università degli Studi di Udine. - Institute for Biomedical Research into Human Movement and Health, Manchester Metropolitan University (UK). - U.O. di Malattie Metaboliche e U.O. Riabilitazione Osteoarticolare, Ospedale S. Giuseppe (VB), Istituto Auxologico Italaino IRCCS. - Laboratorio Sperimentale di Ricerche Auxo-Endocrinologiche (MI), Istituto Auxologico Italaino IRCCS. Iniziative per l'acquisizione di ulteriori entrate

11 Progetto 1 - Commesse Finalità Obiettivi 1) Determinare: a) la capacità lavorativa in ipossia cronica, normobarica e ipobarica; b) le risposte cardiovascolari, respiratorie e metaboliche all'esercizio a carico costante effettuato con le gambe e/o le braccia; c) la prestazione cardiaca e muscolare in individui anziani sedentari ed allenati e d) in pazienti con differente grado di scompenso cardiaco e/o con patologie caratterizzate da alterata utilizzazione periferica di ossigeno; d) il ruolo delle isoforme della mioglobina come scavenger dell'ossido nitrico. 2) Contribuire ad ampliare la conoscenza sugli adattamenti dell'organismo all'immersione con auto respiratore e/in apnea, al fine di migliorare i livelli di sicurezza dei praticanti queste discipline. 3) Studiare il valore diagnostico e prognostico cardiovascolare derivante dall'integrazione di metodiche di imaging non invasivo quali, l'angiografia coronarica mediante TC multistrato (MSTC, che fornisce informazioni riguardanti la presenza e l'estensione di aterosclerosi coronarica, la quantificazione e la composizione delle singole lesioni), la SPECT e PET miocardica (che permettono di stabilire il significato funzionale della patologia coronarica). Risultati attesi nell'anno In generale, l'attività principale dei 6 moduli in cui si articola la commessa sarà quella di continuare la raccolta dei dati sperimentali, elaborare i risultati, organizzarli in forma di tabelle e grafici per il loro miglior utilizzo in pubblicazioni scientifiche. La validazione dei protocolli di indagine, dei software di raccolta ed analisi delle bioimmagini e dei più significativi indicatori di stress ossidativo o di scompenso cardiaco, potrà consentirne una più larga applicazione in campo clinico. Potenziale impiego - per processi produttivi Database di immagini. - per risposte a bisogni individuali e collettivi 1) Programmi di riabilitazione volti a migliorare la capacità lavorativa di pz affetti da ipossia tissutale (cardiopatici, pneumopatici) o patologie dismetaboliche. La determinazione dell'efficienza metabolica durante un test sottomassimale standardizzato può rappresentare un nuovo metodo di valutazione funzionale di facile esecuzione e basso rischio cardiovascolare. La definizione di funzioni innovative della mioglobina potrebbe avere applicazione nel campo delle miocardiopatie. 2) Definizione di linee-guida per una corretta immersione con autorespiratore, con lo scopo di minimizzare il rischio della malattia da decompressione, riducendone le complicazioni ed il bisogno di ricorrere alla camera iperbarica. Identificazione dei criteri oggettivabili per la determinazione di durata e intensità delle immersioni con autorespiratore ed in apnea. 3) Sviluppo di percorsi diagnostici individuali per il miglioramento della capacità diagnostica delle singole metodiche non invasive mediante imaging. Identificazione di parametri anatomici e funzionali derivati dalla diagnostica non invasiva, al fine di incrementare la capacità di predizione di eventi coronarici nella cardiopatia ischemica. Moduli Fattori cardiovascolari e muscolari limitanti l esercizio: ambienti estremi Istituto di bioimmagini e fisiologia molecolare Valutazione integrata del rischio coronarico mediante imaging multimodale e bio-markers Istituto di bioimmagini e fisiologia molecolare Elaborazione di immagini mediche nello studio del sistema cardiovascolare e respiratorio Istituto di bioimmagini e fisiologia molecolare Fattori cardiovascolari e muscolari limitanti l esercizio: funzionalità motoria dell individuo obeso Istituto di bioimmagini e fisiologia molecolare Fattori cardiovascolari e muscolari limitanti l esercizio: mioglobina - stress ossidativo Istituto di bioimmagini e fisiologia molecolare

12 Progetto 1 - Commesse

13 Progetto 1 - Commesse Biologia e Fisiopatologia Neuromuscolare Dati generali Progetto: Tipologia di ricerca: Sede principale svolgimento: Dip. di prevista afferenza: Responsabile indicato: Malattie Cardiopolmonari Progetti relativi a linee tematiche a carattere strategico Istituto di neuroscienze Sede di Padova Medicina STEFANO SCHIAFFINO Temi Tematiche di ricerca Le attività comprendono lo studio della regolazione della contrazione muscolare, dei segnali extra e intracellulari che controllano la specificazione dei tipi di fibre e la crescita muscolare da parte dell'attività nervosa, la rigenerazione muscolare, con particolare riferimento alle cellule staminali, l'identificazione dei geni implicati nell'atrofia e ipertrofia muscolare, anche mediante analisi sistematica dei profili di espressione genica nei tessuti normali e patologici. Stato dell'arte L'interazione pluriennale tra CNR e Università di Padova ha permesso lo sviluppo di competenze specializzate in campo muscolare e la loro trasmissione a nuove generazioni di ricercatori. Recentemente lo staff dei ricercatori universitari è stato ampliato e potenziato con l'inserimento di altri gruppi di ricerca e le competenze esistenti in campo morfologico, biochimico e di biologia molecolare sono state integrate con nuove competenze in fisiologia, genetica e genomica funzionale. Azioni Attività da svolgere Caratterizzazione di topi con knockout inducibile di Akt/PKB nel muscolo cardiaco. Analisi del ruolo del fattore di trascrizione FoxO3 nell'attivazione del programma autofagico nel muscolo atrofico. Azione trofica della sfingosina-1-fosfato nel muscolo rigenerante. Studio della patogenesi della tachicardia ventricolare parossistica catecolaminergica (CPVT), dalla mutazione al fenotipo patologico, comprensione delle diversità patogenetiche nelle sei mutazioni finora osservate, e valutazione sperimentale di nuovi approcci terapeutici basati sull'identificazione di specifici bersagli molecolari. Ricerca di nuovi loci e geni responsabili dell'epilessia del lobo temporale familiare. Basi molecolari della ridotta funzione contrattile del muscolo rigenerante. Meccanismi d'azione del gene Pitx2 nel miocardio mediante modelli knockout. Induzione di Grp94 mediante trattamenti farmacologici in modelli di atrofia muscolare da disuso e studio degli effetti sulla protezione anti-ossidante. Ruolo della risposta allo stress del reticolo endoplasmico nella protezione anti-ossidante delle cellule muscolari. Identificazione di marcatori tessuto-specifici in cellule interstiziali cardiache. Selezione di inibitori del proteasoma per trattamento distrofie muscolari. Trial RISE-2-Italy: Estensioni dei risultati RISE ai più numerosi paraplegici con lesioni periferiche incomplete Adattamenti molecolari nel muscolo scheletrico umano in corso di bed-rest. Traffico intracellulare di proteine del sarcolemma mutate nelle distrofie muscolari. Analisi del meccanismo dell'atrofia muscolare in ambiente di microgravità Punti critici e azioni da svolgere Messa a punto di colture di fibre muscolari da muscolo adulto in condizioni di ridotto apporto di ossigeno. Sviluppo di tecniche di protein array. Messa a punto di microbiopsie muscolari. Validazione in cellule muscolari umane dell'azione degli inibitori del proteasoma. Sviluppo di nuovi elettrodi endovascolari nella riabilitazione motoria in paraplegia. Competenze, tecnologie e tecniche di indagine Strumentazione Tecniche di indagine

14 Progetto 1 - Commesse Tecnologie Collaborazioni (partner e committenti) Sono in atto collaborazioni con istituzioni italiane e straniere, tra cui due progetti europei del VI Programma Quadro con inizio il 1 Gennaio 2005: un Network of Excellence (MYORES, Multi-organismic Approach to Study Normal and Aberrant Muscle Development, Function and Repair) e un Integrated Project (EXGENESIS, Health benefits of exercise: identification of genes and signalling pathways involved in effects of exercise on insulin resistance, obesity and the metabolic syndrome) Iniziative per l'acquisizione di ulteriori entrate Progetti Europei in atto (MYORES, EXGENESIS, HeartRepair). Programmi europei FP7 (invecchiamento, riabilitazione in pazienti con paralisi flaccida e spastica). Progetti Association Francaise contre les Myopathies. Progetti Telethon. Progetti Agenzia Spaziale Italiana. Contratti di ricerca con ditte farmaceutiche. Programmi di ricerca Regione Veneto. Progetti di Ateneo (Università di Padova). Finalità Obiettivi L'obiettivo generale del gruppo è la piena comprensione dei meccanismi che mediano l'effetto dell'attività nervosa sul muscolo scheletrico in condizioni normali e patologiche. Esistono attualmente nell'ambito del gruppo molteplici competenze, particolarmente in biochimica, biologia cellulare, biologia molecolare e bioinformatica, biologia del signaling e fisiologia. Risultati attesi nell'anno Identificazione di marcatori tessuto-specifici in cellule interstiziali cardiache. Generazione di topi con knockout inducibile di Akt/PKB nel muscolo cardiaco. Caratterizzazione di modelli di knockout condizionale del gene Pitx2. Generazione di knockout muscolo-specifico del gene dell'autofagia Atg7. Dimostrazione del ruolo di diverse isoforme dei fattori NFAT nel controllo della specificazione dei tipi di fibre nel muscolo scheletrico. Comprensione del meccanismo di accentuata degradazione proteica della calsequestrina mutata R33Q nel topo transgenico knock-in per R33Q Arruolamento dei primi 20 soggetti nel Trail RISE-2-Italy Verifica della presenza di stress ossidativo in pazienti con scompenso cardiaco. Caratterizzazione delle proteine dello stress coinvolte nella difesa antiossidante delle cellule muscolari scheletriche: studi in vivo (modelli di atrofia muscolare da disuso) e in vitro (esposizione a perossido di idrogeno). Nuovi loci associati a epilessia temporale familiare. Validazione di nuovi inibitori del proteasoma per trattamento di distrofie muscolari murine e umane. Identificazione di trattamenti farmacologici per indurre sovraespressione di Grp94 in cellule muscolari e loro effetto sulla protezione anti-ossidante. Analisi di enzimi ossidanti e anti-ossidanti nel muscolo scheletrico umano in corso di bed-rest. Identificazione di target molecolari per trattamenti farmacologici delle distrofie muscolari Potenziale impiego - per processi produttivi - per risposte a bisogni individuali e collettivi Moduli Biologia e Fisiopatologia Neuromuscolare Istituto di neuroscienze Sede di Padova

15 Progetto 1 - Commesse FISIOPATOLOGIA CARDIOPOLMONARE E METABOLICA Dati generali Progetto: Tipologia di ricerca: Sede principale svolgimento: Dip. di prevista afferenza: Responsabile indicato: Malattie Cardiopolmonari Progetti relativi a linee tematiche a carattere strategico Istituto di Fisiologia Clinica Medicina ANTONIO L'ABBATE Temi Tematiche di ricerca Le tematiche di ricerca specifiche della Commessa sono: Malattie Cardiovascolari, Malattie Polmonari e Malattie Metaboliche di interesse cardiovascolare. Queste sono strettamente correlate con le linee sviluppate nelle altre Commesse del PdGp. La ricerca ha prevalentemente carattere fisiopatologico e metodologico, indaga nuovi approcci diagnostici, terapeutici e preventivi, valuta la dimensione epidemiologica del problema clinico e il costo/beneficio delle soluzioni proposte. I meccanismi di malattia vengono studiati nelle loro componenti molecolari, anatomiche e funzionali ricercando la trasversalità di meccanismi comuni a malattie diverse, come la disfunzione endoteliale, l'infiammazione e lo stress ossidativo. La trasversalità è affidata inoltre alla Virtual Physiology e Virtual Pathology con la descrizione di modelli multi-livello e simulazioni, in grado di integrare le informazioni multiparametriche provenienti da sorgenti eterogenee, predire l'evoluzione della malattia nel singolo paziente e fornire un supporto alla personalizzazione del trattamento. Stato dell'arte La ricerca degli ultimi decenni ha individuato per le malattie cardiopolmonari una serie di fattori di rischio legati allo stile di vita e all'ambiente. Tuttavia, è oggi chiaro che questa conoscenza, che non ha trovato soluzioni compiute in raccomandazioni di tipo preventivo, debba essere tradotta in conoscenze specifiche sui meccanismi che legano l'ambiente all'infinitamente piccolo dell'organismo vivente. Questa aspettativa risulta ragionevole sulla base degli enormi progressi registrati da un lato dalla biologia molecolare, dalla genetica, proteomica ecc, e dall'altro, nel campo tecnologico, dalle apparecchiature di imaging clinico che permettono di ottenere informazioni e misure non possibili sino ad oggi. La medicina clinica, dopo un percorso di frammentazione in aree sempre più specialistiche, richiede oggi che vengano ricondotti alla clinica i molteplici processi di controllo e d'integrazione scaturiti dalla ricerca di base. D'altro canto è sempre più sentita la necessità di integrare le molteplici informazioni originate da sorgenti eterogenee con importanti contributi da parte delle tecnologie informatiche. Azioni Attività da svolgere Punti critici e azioni da svolgere Competenze, tecnologie e tecniche di indagine Storicamente, il personale di ricerca dell'ifc ha una composizione multidisciplinare tale da permettere di disegnare e di eseguire interamente al suo interno un progetto di ricerca che richieda la partecipazione e l'integrazione di professionalità e competenze diverse. Oltre a quelle mediche sono infatti disponibili in IFC competenze biologiche, informatiche, ingegneristiche, chimiche, fisiche, matematiche. La collaborazione tra ricercatori di diversa formazione garantisce alla ricerca clinica l'originalità dell'approccio e la possibilità di confrontarsi con l'ambito sperimentale e biologico così come con quello modellistico e tecnologico. Strumentazione I progetti inclusi nella Commessa utilizzano numerosi strumenti e tecnologie di ultima generazione. La stretta interdipendenza tra assistenza e ricerca clinica fa sì che la ricerca possa disporre dell'intera strumentazione utilizzata per l'assistenza, dalle terapie intensive, alle sale chirurgiche, ai laboratori di emodinamica, alle grandi apparecchiature che abbracciano a tutto campo l'imaging non invasivo (SPECT, PET, NMR, MDTC, PET-TAC). A questa strumentazione va aggiunta quella propria dei laboratori di chimica clinica e di biologia, inclusi i laboratori di genetica e quello di proteomica, così come i laboratori sperimentali. Va infine ricordata la strumentazione di tipo informatico, da un lato essenziale per l'acquisizione, l'analisi e l'elaborazione di segnali ed immagini, dall'altro elemento indispensabile per la raccolta, archiviazione ed analisi dei dati clinici e strumentali della popolazione dei pazienti afferenti alle strutture sanitarie dell'istituto. La strumentazione a disposizione della Commessa è descritta con ulteriore dettaglio nelle altre Commesse IFC.

16 Progetto 1 - Commesse Tecniche di indagine Le tecniche impiegate sono molteplici e, anche se in modo artificioso, classificabili in: tecniche diagnostiche, terapeutiche, analitiche di laboratorio e informatiche. Quelle diagnostiche comprendono tutte le tecniche, invasive e non, semplici e complesse, oggi disponibili per la diagnosi delle patologie che afferiscono ai protocolli di ricerca della Commessa. Le tecniche terapeutiche includono quelle chirurgiche (cardiochirurgia pediatrica e dell'adulto) così come quelle interventistiche (angioplastica, ablazione). Le tecniche analitiche sono quelle di pertinenza della diagnostica di laboratorio, ivi inclusa la biologia molecolare, la genetica e la proteomica mentre quelle informatiche si riferiscono alle tecniche di acquisizione, elaborazione ed analisi di segnali fisiologici e di immagini. Tecnologie Le tecnologie di pertinenza clinica sono quelle utilizzate nell'attività assistenziale di IFC e sono descritte nella Commessa Tecnologie Biomediche. Collaborazioni (partner e committenti) Scuola Superiore Sant'Anna, Pisa Scuola Normale Superiore, Pisa Università di Pisa: Dipartimento di Endocrinologia, Dipartimento Cardio-Toracico e Vascolare -U.O. di Fisiopatologia Respiratoria-, Centro Coordinamento Trapianti di Fegato, Dipartimento di Patologia Sperimentale, Dipartimento di Medicina Interna. Azienda O-U Pisana : U.O. di Chirurgia Generale IV, Divisione di Epatologia, Divisione di Chirurgia. Università di Firenze: Dipartimento dell'area Critica. Ospedale S. Maria Nuova, Firenze. Ospedale Niguarda Cà Granda, Milano. Università Cattolica, Roma. Università di Ancona: Istituto di Anatomia. Istituto Auxologico Italiano. Centro Cardiologico Monzino IRCCS, Milano. Ospedale Polichirurgico- UO Scompenso, Piacenza. Libera Università "Vita Salute S.Raffaele" Milano. DiaSorin SpA, Saluggia (VC). CNR Istituto Tecnologie Biomediche, Milano. Università di Città del Messico. Division of Diabetes, University of Texas, Health Science Center, San Antonio, Texas. Department of Cardiac Surgery, Medical University, Innsbruck. St. Mary's Hospital, Int. Center for Circulatory Health, London. Iniziative per l'acquisizione di ulteriori entrate Progetti Europei in atto (MYORES, EXGENESIS, HeartRepair). Programmi europei FP7 (invecchiamento, riabilitazione in pazienti con paralisi flaccida e spastica). Progetti Association Francaise contre les Myopathies. Progetti Telethon. Progetti Agenzia Spaziale Italiana. Contratti di ricerca con ditte farmaceutiche. Programmi di ricerca Regione Veneto. Progetti di Ateneo (Università di Padova). Finalità Obiettivi Ricerca di nuovi approcci a diagnosi, trattamento e prevenzione delle malattie cardiopolmonari, centrata su un approccio meccanicistico, nella convinzione che l'avanzamento delle conoscenze sul piano fisiopatologico costituisca il presupposto per un avanzamento concreto sul piano operativo della clinica e della prevenzione. In particolare l'attenzione si concentra sulla fisiopatologia della microcircolazione e dei grandi sistemi di controllo dell'omeostasi corporea (neuro-endocrino, antiinfiammatorio, immunitario, metabolico) e sul loro ruolo nella genesi e nella progressione di malattia. Obiettivo principale é lo studio sia di meccanismi cellulari e subcellulari che legano i fattori di rischio ambientali e biologici alla malattia sub-clinica e clinica, sia di nuovi biomarker di rischio e/o di malattia. Enfasi particolare viene data agli studi su GSH, gamma-gt, lipoproteine HDL, insulino resistenza, danno ossidativo al DNA e polimorfismo di geni che controllano la regolazione endotelio-mediata del tono vascolare, quali marker putativi di rischio cardiovascolare. Il nuovo laboratorio di proteomica con tecnologia MALDI TOF è inteso al raggiungimento di tale obiettivo. Risultati attesi nell'anno

17 Progetto 1 - Commesse Potenziale impiego - per processi produttivi I risultati del progetto sono di interesse sia per l'industria farmaceutica che per quella biomedica nazionale e internazionale. La prima è particolarmente interessata ai meccanismi di malattia, ai risultati a breve e a lungo termine del trattamento medico e chirurgico, alle dimensioni epidemiologiche e all'evoluzione dei processi morbosi oggetto della ricerca afferente alla Commessa. La seconda ha sempre trovato in IFC le competenze e la vocazione per la ricerca applicata e quindi l'ambiente idoneo alla messa a punto e alla verifica sul campo di nuove tecnologie di indagine. - per risposte a bisogni individuali e collettivi La tipologia delle patologie indagate ed il loro vasto impatto sociale rappresentano di per sé il presupposto per una risposta operativa alla domanda di salute che proviene dal singolo e dalla collettività. L'obiettivo di identificare nuovi biomarcatori e nuovi indici di rischio rientra nell'ottica più generale di esaltare il momento preventivo rispetto a quello curativo nel controllo della salute. Sul piano individuale, la personalizzazione delle cure, basata sulla capacità di identificare i caratteri specifici dell'individuo, rappresenta uno degli obiettivi più ambiziosi della ricerca. Moduli FISIOPATOLOGIA CARDIOPOLMONARE E METABOLICA Istituto di Fisiologia Clinica

18 Progetto 1 - Commesse ATEROSCLEROSI Dati generali Progetto: Tipologia di ricerca: Sede principale svolgimento: Dip. di prevista afferenza: Responsabile indicato: Malattie Cardiopolmonari Progetti relativi a linee tematiche a carattere strategico Istituto di Fisiologia Clinica Medicina OBERDAN PARODI Temi Tematiche di ricerca Le principali tematiche riguardano lo studio della genomica e proteomica volte alla costruzione di una banca dati per la caratterizzazione del rischio individuale della malattia cardiovascolare. Inoltre, questo approccio è applicato anche ad una modellistica in grado di predire la progressione della placca e la sua instabilizzazione. Analisi biochimiche, molecolari e nell'animale indagano i meccanismi alla base della vulnerabilità della placca. Studi clinici con biomarcatori di imaging integreranno queste informazioni in percorsi diagnostico-prognostici sostenibili. Stato dell'arte Le principali manifestazioni della cardiopatia ischemica (angina, infarto miocardico, morte improvvisa, insufficienza cardiaca) sono attribuite agli effetti delle lesioni epicardiche coronariche. Le arterie coronarie stenotiche od occluse alterano il flusso coronarico, riducono la perfusione miocardica e inducono una disfunzione contrattile. Questo approccio meccanicistico è, per molti aspetti, largamente insufficiente. Ci sono aspetti di caratterizzazione tra di loro complementari che sono soltanto parzialmente definiti: dalla definizione dei biomarcatori che possono essere riconosciuti ed implicati nella instabilizzazione della placca alla oggettivazione dell'ischemia miocardica con tecniche di imaging, fino alle complesse relazioni durante l'ischemia miocardica tra cuore e polmone. La medicina clinica, dopo un percorso di frammentazione in aree sempre più specialistiche, richiede oggi che vengano ricondotti alla clinica i molteplici processi di controllo e d'integrazione scaturiti dalla ricerca di base. È infatti, necessario integrare le molteplici informazioni originate da fonti eterogenee con importanti contributi offerti dalle tecnologie informatiche. Azioni Attività da svolgere La commessa è costituita da una complessa struttura nella quale diversi approcci per identificare la vulnerabilità di placca, del sangue, metabolica e biologica convergono ad identificare in maniera oggettiva e con tecniche di imaging la vulnerabilità clinica del singolo paziente. Le principali attività da svolgere sono relative ad un ottimale coordinamento delle varie fasi della ricerca nella quale competenze trasversali si uniranno a chiarire i meccanismi comuni di patogenesi e terapia della malattia aterosclerotica. Profili metabolici, genetici e bioumorali verranno costruiti per identificare un data set ottimale nella terapia dei pazienti. La medicina virtuale sarà, uno dei supporti fondamentali a questo scopo. Punti critici e azioni da svolgere I rischi inerenti a questa commessa sono molteplici e dovuti alla complessità ed alla tipologia della ricerca. L'Istituto di Fisiologia Clinica nasce e si struttura negli anni come istituzione multidisciplinare all'interno della quale competenze che vanno dalla medicina molecolare alle tecnologie di immagine più avanzate convivono per cercare di migliorare la cura del paziente. L'esperienza solida non è condizione sufficiente a garantire il successo della ricerca ma ne è condizione necessaria. Insufficiente arruolamento dei pazienti; disomogeneità nei dati raccolti. Competenze, tecnologie e tecniche di indagine Il progetto proposto si inserisce in una ampia attività di ricerca già largamente consolidata all'interno dell'istituto di Fisiologia Clinica come dimostrata dalla letteratura pubblicata. Questa solida base di tecniche, tecnologie e competenze disponibili rende questa istituzione il milieu ideale per conseguire gli scopi della commessa. La biologia molecolare inserita in un contesto clinico nel quale il paziente con aterosclerosi coronarica viene valutato in un sistema integrato tra imaging e biomarcatori, a loro volta pesati nel loro impatto prognostico in studi di follow-up. Strumentazione Ultrasuoni: ie33 Philips; GE Vivid 7. Piattaforma Imaging avanzato: MRI cardiaca, Macchina GEMS CVi, 1.5T; PET, Macchina Siemens HR+, sistema tomografico PET e CT-PET GE con CT a 64 strati; SPET: Gamma camera Siemens E-Cam doppia testa; Unità Ciclotrone e Chimica Radiofarmaceutica. Piattaforma per l'analisi di polimorfismi genici: genotipizzazione "high throughput" Real-Time PCR Applied Biosystems 7900 HT. Piattaforma per l'analisi di espressione genica: tecnologia Amersham Biosciences-Codelink Human Whole Genome Bioarray and Softwares. Piattaforma per Proteomica: Strumentazione per 2-D gel electrophoresis (IPG PHOR, Amersham Biosciences; Criterion Dodeca cells, Bio-Rad), sistema di cromatografia liquida multi-dimensionale (Series 2000

19 Progetto 1 - Commesse LCSystem, Perkin Elmer), Spettrometria di Massa mediante MALDI-TOF/TOF (4700 Proteomics Discovery System) interfacciato a rete di database (Celera Discovery System). Bioreattore per lo studio delle espressioni geniche endoteliali. Strumentazione per biologia molecolare e biochimica marker circolanti e tessuto. Tecniche invasive: IVUS, Doppler intracoronarico. Tecniche di indagine Ultrasuoni: 2D-3D e Doppler, 2D strain. RM: analisi di volume, funzione regionale (tagging) e globale. Analisi tissutale. Perfusione miocardica a riposo e da stress. Protocolli per la valutazione del grasso ectopico nei vari distretti tramite MRI-MRS. CT a 64 strati per angio-coronarica, calcium score, analisi di placca, analisi di funzione ventricolare. SPECT: perfusione miocardica, analisi semiquantitativa e analisi quantitativa della funzione ventricolare. PET-TC: flusso miocardico a riposo e durante stress, analisi quantitativa di flusso e funzione ventricolare. IVUS: ecografia intracoronarica per morfologia e composizione di placca. Doppler intracoronarico: per misura di velocità di flusso e riserva coronarica. Proteomica con Maldi TOF/TOF e stazione automatizzata per frazionamento-digestione delle proteine. Tecniche di biologia cellulare e molecolare: EIA, citometria a flusso, immunoistochimica, PCR, Western blots, Northern blots, immunoprecipitazione, EMSA. Tecniche di isolamento e coltura cellulare. Tecniche biochimiche: ELISA, IRMA, RIA, Saggi enzimatici. Modelli animali (topi apoe-/-, LDLR-/-) per studio dell'infiammazione e aterosclerosi anche associata all'obesità. Tecnologie Collaborazioni (partner e committenti) Fondazione Gabriele Monasterio (FGM), Pisa, Italy SORIN BIOMEDICA CARDIO Srl. Italy Centro di Ricerche Interdipartimentale "E.Piaggio", Italy THE CHANCELLOR, MASTERS AND SCHOLARS OF THE UNIVERSITY OF CAMBRIDGE United Kingdom AGFA Healthcare N.V. Belgium Università degli Studi di Parma, Vascular Surgery Dept. of Parma Italy Foundation for Research & Technology Hellas/ Biomedical Research Institute Greece UNIVERSITE DE PARIS 5 RENE DESCARTES/ Laboratoire de Neuro-Physique Cellulare (LNPC EA 3817) UFR Biomedicale - France Università di Firenze, Napoli, Magnae Grecia A.O. Careggi - Firenze Ospedale Civile Mirano IRCCS Multimedica - Milano, IRCCS S.Raffaele Milano Università del Texas, Health Science Center, San Antonio, Texas, USA Committenti : European Commission, Ministero della Salute, MIUR Iniziative per l'acquisizione di ulteriori entrate Partecipazione ai bandi nazionali per la ricerca. Partecipazione ai bandi FP-7 della Comunità Europea. Finalità Obiettivi Valutare l'accuratezza delle tecniche non-invasive "anatomo-funzionali" per la diagnosi di cardiopatia ischemica; Costruire percorsi diagnostico prognostici costo-efficaci per la diagnosi e la caratterizzazione della coronaropatia; Identificare la terapia farmacologica appropriata o gli interventi invasivi basati sul profilo del paziente, sulla caratteristica della placca e su modelli di evoluzione della placca; Studiare modelli animali di induzione e progressione di aterosclerosi; Sviluppare e valutare nuove tecnologie diagnostiche, che si avvalgano delle conoscenze dei correlati genomici alla base della patogenesi e della evoluzione della cardiopatia ischemica. Stabilire l'impatto prognostico a lungo termine della reattività piastrinica residua dopo l'inizio della terapia antiaggregante ottimale in una coorte di pazienti con sindrome coronarica acuta sottoposti a procedure interventistiche. Risultati attesi nell'anno Si prevede che i singoli progetti raggiungano nel 2009 gli obiettivi secondo le specifiche indicate. Gli studi clinici (progetto di genetica cardiovascolare FIRB GENOCOR ed il progetto EVINCI) sono di maggior impegno in termini di numero di ricercatori, complessità esecutiva, grandezza della popolazione arruolata ed analisi dei dati. Gli studi a maggior impronta fisiopatologica (ARTreat, APICE) impegneranno in maniera multidisciplinare ricercatori IFC con differenti competenze professionali. Ci si attende da queste collaborazioni una maggior integrazione tra ricerca di base e clinica, e tra i differenti laboratori dell'istituto. Risultati di interesse sono attesi nel campo dei fattori di rischio, per quanto riguarda l'obesità e le caratteristiche biologiche del grasso viscerale.

20 Progetto 1 - Commesse Potenziale impiego - per processi produttivi La complessa interazione fra clinica, scienze di base e cardiologia sperimentale consentirà di costruire percorsi diagnostico-prognostici con potenziale impatto sulla sanità pubblica, con riduzione delle procedure inappropriate e dei rischi inerenti. Allo stesso tempo sarà possibile, attraverso algoritmi che includano biomarcatori genetici, umorali e di imaging individualizzare il rischio di eventi per il singolo paziente. - per risposte a bisogni individuali e collettivi Moduli Vulnerabilità clinica: identificazione con bioimaging e biomarcatori Istituto di Fisiologia Clinica Vulnerabilità nel sangue Istituto di Fisiologia Clinica Vulnerabilità metabolica Istituto di Fisiologia Clinica Vulnerabilità prognostica: identificazione genomica, proteomica clinica Istituto di Fisiologia Clinica Vulnerabilità biologica Istituto di Fisiologia Clinica Sede di Lecce

21 Progetto 1 - Commesse SCOMPENSO CARDIO-POLMONARE Dati generali Progetto: Tipologia di ricerca: Sede principale svolgimento: Dip. di prevista afferenza: Responsabile indicato: Malattie Cardiopolmonari Progetti relativi a linee tematiche a carattere strategico Istituto di Fisiologia Clinica Medicina ROSA SICARI Temi Tematiche di ricerca Le tematiche vanno dalla definizione dei biomarcatori umorali coinvolti nello scompenso cardiaco, allo studio delle interazioni cuore polmone, alla identificazione di biomarcatori di imaging nella disfunzione ischemica, fino alla identificazione di nuovi percorsi diagnostico-prognostici che pesino in maniera relativa tutti questi aspetti in una modellistica capace di identificare il paziente a maggior rischio di eventi. La personalizzazione della terapia medica o di trattamenti alternativi è l'obiettivo finale. Stato dell'arte Lo scompenso cardiaco ha raggiunto le caratteristiche di una vera e propria epidemia nel mondo occidentale. Diversi fattori e co-fattori ne giustificano l'aumento ma il grande numero di biomarcatori (genetici, di imaging) non ha ancora trovato una sintesi che consenta di individuare i pazienti a rischio di sviluppare la disfunzione ventricolare sinistra, di predire il recupero funzionale in diverse condizioni (miocarditi; cardiopatia ischemica conica); e di personalizzare i trattamenti. I numerosi biomarcatori entrati nella pratica clinica funzionano efficacemente soltanto in determinate condizioni, su popolazioni selezionate di pazienti ma non sono sufficienti a predire il rischio di eventi. L'integrazione con biomarcatori di imaging e l'ausilio di una modellistica virtuale potrebbero consentire una migliore stratificazione e terapia del singolo paziente. Azioni Attività da svolgere La commessa è costituita da una complessa struttura nella quale diversi approcci per identificare la vulnerabilità miocardica biologica, neuro-endocrina ed infiammatoria, molecolare e cellulare per identificare in maniera oggettiva e con tecniche di imaging la vulnerabilità clinica del singolo paziente. Le principali attività da svolgere sono relative ad un ottimale coordinamento delle varie fasi della ricerca nella quale competenze trasversali si uniranno a chiarire i meccanismi comuni di patogenesi e terapia della malattia aterosclerotica. Profili metabolici, genetici e bioumorali verranno costruiti per identificare un data set ottimale nella terapia dei pazienti. La medicina virtuale, sarà, uno dei supporti fondamentali a questo scopo. Punti critici e azioni da svolgere I rischi inerenti a questa commessa sono molteplici e dovuti alla complessità ed alla tipologia della ricerca. L'Istituto di Fisiologia Clinica nasce e si struttura negli anni come istituzione multidisciplinare all'interno della quale competenze che vanno dalla medicina molecolare alle tecnologie di immagine più avanzate convivono per cercare di migliorare la cura del paziente. L'esperienza solida non è condizione sufficiente a garantire il successo della ricerca ma ne è condizione necessaria. Insufficiente arruolamento dei pazienti; disomogeneità nei dati raccolti; approvazione dei progetti clinici da parte dei Comitati Etici nei tempi previsti nei milestones dei progetti comunitari (DOPPLER- CIP e VPH2). Competenze, tecnologie e tecniche di indagine Il progetto proposto si inserisce in una ampia attività di ricerca già largamente consolidata all'interno dell'istituto di Fisiologia Clinica come dimostrata dalla letteratura pubblicata. Questa solida base di tecniche, tecnologie e competenze disponibili rende questa istituzione il milieu ideale per conseguire gli scopi della commessa. Biologia molecolare inserita in un contesto clinico nel quale il paziente con scompenso cardiaco viene valutato in un sistema integrato tra imaging, biomarcatori a loro volta pesati in studi di follow-up. Strumentazione Tecniche di indagine Tecnologie

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