Farmacologia. Definizione, Storia e Sviluppo dei Farmaci

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1 Farmacologia Definizione, Storia e Sviluppo dei Farmaci

2 Farmaco può essere definita qualunque sostanza che eserciti un azione biologica nell organismo Farmaco, medicamento, medicina sono i termini per lo più usati in senso positivo: sostanze benefiche usate per la terapia delle varie patologie (prevenzione?) Veleno, tossico, xenobiotico sono invece i termini legati a sostanze dagli effetti negativi. Ma bisogna ricordare che: è la dose che fa il veleno (Paracelso)

3 USO CORRETTO DEI FARMACI Le medicine sono come delle armi che possiamo impiegare per combattere i malanni. Possono così difenderci dalle malattie, ma c èc il rischio che ci si possa far male se non si impara a usarle bene.

4 Abuso dei farmaci Il termine si applica a tutti gli impieghi non corretti di una sostanza farmacologicamente attiva, ma è ovvio che questo vale soprattutto per i farmaci assunti senza prescrizione, in modo eccessivo, continuato e quasi sempre per motivi voluttuari. Il problema dell abuso diventa socialmente significativo per gli psicofarmaci in caso di farmaco- o tossicodipendenze,, ma può riguardare anche farmaci di conforto o prodotti di cui si sottovaluta la tossicità (es. lassativi)

5 Per ottenere i risultati ottimali dalla terapia bisogna quindi tenere ben conto del: cosa, come, quando, quanto e perché si assume.

6 Perché? Le medicine si prendono per stare bene, cioè per eliminare un disturbo che c èc già o evitare che ne insorgano: possono essere curativi o sintomatici (es. analgesici, sostanze di conforto). Qualche sostanza farmacologica può essere usata anche per diagnosticare una malattia (es. radiofarmaci per scintigrafie, mezzi di contrasto) Non si deve dimenticare però che i medicamenti possono mostrare la doppia faccia di farmaco o veleno. Devono quindi essere evitate tutte le occasioni prossime di errore, tossicità o effetto collaterale

7 Gli effetti dei farmaci L effetto desiderato è quello terapeutico, principale; all effetto principale atteso si possono associare altri effetti collaterali,, non necessariamente negativi (es. aspirina); Ci si attende comunque che qualunque farmaco possa dare effetti avversi, specialmente in alcune particolari categorie di persone (dalla variabilità biologica possono derivare le controindicazioni per un determinato farmaco)

8 La terapia migliore è sempre quella personalizzata, prescritta dal medico dopo un colloquio approfondito, una visita accurata e una diagnosi precisa; si spera che le recenti ricerche nel campo della farmacogenetica possano presto individuare le medicine o le cure ottimali da scegliere in base al corredo cromosomico, al DNA, del singolo paziente. Di fronte al problema delle malattie genetiche si auspica la possibilità di intervenire direttamente sul corredo genico attraverso la farmacogenomica.

9 Maschio e Femmina L uomo e la donna costituiscono organismi sostanzialmente differenti, non solo per quanto attiene alla sfera sessuale o a quella emotiva. Oggi la medicina si sta accorgendo che per garantire al meglio la difesa della salute si deve attuare una terapia orientata al genere!

10 Medicine al femminile Perché è importante distinguere tra i generi? Innanzi tutto perché le donne sono le più grandi consumatrici di farmaci. Soffrendo più di malattie dolorose, anche per via delle mestruazioni periodiche, consumano più antidolorifici. Un terzo delle donne in età fertile pratica la contraccezione orale, mentre un 20% di quelle in menopausa si sottopone ad una terapia ormonale sostitutiva. Fanno spesso anche largo uso di rimedi botanici a scopo salutistico o cosmetico e corrono più rischi di interazione Il modo di relazionarsi con il medico può risentire maggiormente di pudore o emotività

11 Donne e uomini hanno spesso un diverso atteggiamento In genere sono le donne ad occuparsi più di frequente dell acquisto e della gestione casalinga dei medicamenti casalinga dei medicamenti (dati ISTAT 2005 segnalano le donne come maggiori consumatrici di farmaci rispetto agli uomini: 42.1% contro il 32.2% ). Le donne si rivelano più attente a tenere sotto controllo patologie e fattori di rischio, usufruendo maggiormente, ad esempio, dei servizi di analisi e controllo dello stato di salute (J Gen Intern Med , 21, 47-53). Un maggior numero di segnalazioni di reazioni avverse a farmaci riguardano le donne (ISS)

12 Difficile evidenziare le differenze di genere in medicina A parte le problematiche risultanti da terapie ormonali o legate a gravidanza e allattamento, si ritiene correntemente che sia il genere maschile, l uomol uomo,, a rappresentare le caratteristiche di base della specie. Nonostante siano noto che variabili come peso e altezza, volume di distribuzione e superficie corporea possono essere sensibilmente inferiori nella donna, il termine di paragone utilizzato per lo più negli studi di posologia è l individuo standard di 70 kg. In ogni caso sarebbe fuorviante pensare che la donna debba rappresentare (esattamente come avviene per i bambini) solo una specie di uomo in miniatura.

13 Per la donna considerazione a a bikini La medicina fino ad oggi ha tenuto in considerazione le esigenze sanitarie delle donne solo in campi specifici. La senologia e la ginecologia rappresentano i soli settori specialistici che si sono effettivamente sviluppati in modo appropriato per la cura delle donne. Una sorta di bikini terapeutico che non copre però altri importanti aspetti della variabilità biologica tra maschi e femmine.

14 Raccomandazioni per linee guida FDA a partire da revisioni del 1993 I farmaci dovrebbero essere studiati, prima della loro approvazione,, su soggetti che rappresentino l intera l gamma di pazienti previsti per la terapia dopo la commercializzazione. Si devono quindi prevedere opportune sottoanalisi per le differenze prevedibili: genere, effetto di ormoni esogeni, peso corporeo,, età,, etnia di appartenenza, malattie sottostanti, terapie concomitanti. Sono da accettare i dati reperiti sui sottogruppi sulla base di metodi statistici mirati a verificare le eventuali differenze emerse, con particolare riferimento alla farmacocinetica, attuando se è il caso gli opportuni aggiustamenti di dose o metodo.

15 Il nodo della sperimentazione (animali - genere) Nella sperimentazione preclinica dei farmaci è ormai ben chiara la necessità di introdurre sempre sottogruppi di maschi e femmine: meno frequente è la considerazione statistica dell et età degli animali e delle eventuali fasi di ciclo estrale (> variabilità). Nella sperimentazione clinica, fino agli anni 90, non risulta prevista la presenza femminile come richiesta specifica di linee guida metodologiche. ologiche. Ancora oggi le donne sono per lo più rappresentate in percentuali minoritarie negli studi clinici. Negli studi di fase I, tra i volontari sani, è molto più difficile arruolare donne rispetto agli uomini. Non è solo una questione basata su maggiori cautele (es. possibile gravidanza) o amplificazione della variabilit ilità (fasi del ciclo, terapia contraccettiva), ma ciò riflette ancora la minore disponibilità delle donne a partecipare ad attività lontane da casa e a lasciare la famiglia per periodi prolungati, specie se notturni.

16 Solo se si soffre di piccoli disturbi, ben riconoscibili senza correre rischi di una diagnosi tardiva per una malattia grave, è lecito curarsi da sés utilizzando adatti medicamenti o prodotti naturali di libera vendita: OTC (Over The Counter) oppure SOP (Senza Obbligo di Prescrizione);

17 Cosa: Specialità medicinali da prescrizione, di marca e con precise denominazioni commerciali, reperibili in farmacia dietro presentazione di ricetta medica, ripetibile o non ripetibile. Preparazioni galeniche o magistrali, effettuate al momento direttamente dal farmacista su ricetta personalizzata del medico. Medicine di libera vendita, OTC o SOP, con denominazioni e marche specifiche, acquistabili direttamente, meglio se dietro consiglio del farmacista.

18 Farmaci generici,, forniti da varie ditte del settore dopo la scadenza di un brevetto e reperibili in farmacia a un prezzo vantaggioso secondo la denominazione del solo principio attivo; deve essere garantita la bioequivalenza della forma farmaceutica. Medicamenti omeopatici (in contrapposizione alla comuni terapie allopatiche), da non chiamare farmaci per mancanza di una precisa definizione di meccanismo d azione d biologica, acquistabili in farmacia e prescritti secondo le precise regole indicate dal medico omeopata secondo il principio dei simili. Sostanze naturali,, prodotti erboristici, alimenti dietetici, integratori alimentari, acquistabili in farmacia ma anche in altri punti vendita

19 In una medicina in genere non è presente solo la sostanza farmacologicamente attiva, principio attivo, ma anche una serie di altri ingredienti,, di per sés inerti, e definiti: eccipienti. gli eccipienti sono importanti nel definire la forma farmaceutica e possono essere indispensabili per regolare l effetto l dei medicamenti, senza contare che possono anch essi provocare reazioni avverse!

20 Evoluzione della Farmacologia

21 Evoluzione della farmacologia Storicamente si sono sviluppate varie fasi della farmacologia, legate allo sviluppo delle conoscenze mediche: Farmacologia magico-religiosa Farmacologia dogmatica Farmacologia empirica Farmacologia Sperimentale e Clinica: Evidence based Medicine, EBM.

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23 Oggi Gli studi farmacologici si articolano su concetti diversi: Farmaceutica Farmacocinetica Farmacodinamica Tossicologia Farmacoterapia Farmacoepidemiologia Farmacovigilanza Farmacoeconomia Farmacogenetica/Farmacogenomica Farmacogenomica

24 Per ogni medicamento può essere indicata una precisa via di somministrazione

25 Le azioni del farmaco somministrato possono essere: Locali o topiche se si svolgono esclusivamente al sito di applicazione Sistemiche quando coinvolgono tutto l organismo Sigle che indicano il numero di somministrazioni giornaliere: Monodose-monosomministrazione Bid (bis in die) Tid (ter in die) ecc. ecc.

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27 Quale via di somministrazione?

28 Storia naturale del farmaco Farmacocinetica: : relazioni dose/tempo o tempo/effetto Farmacodinamica: : relazioni dose/effetto Effetto specifico,, legato a un preciso recettore e sistema di trasduzione intracellulare Effetto aspecifico,, non legato a recettori (ad es. di tipo chimico-fisico) Effetto selettivo,, specificamente orientato ad un preciso tessuto, organo o sistema.

29 I nuovi farmaci Drug design: : si seleziona una nuova molecola sulla base della struttura chimica di un analogo attivo (endogeno, naturale o sintetico) e/o del suo presunto recettore (es. morfinosimili, cimetidina,, COX2 antagonisti). Screening di sostanze naturali (etnobiofarmacia( etnobiofarmacia): : si studiano selettivamente con metodo scientifico molecole di origine naturale già impiegate tradizionalmente o osservate casualmente (es. curaro penicillina). Nutra(i)ceutici ceutici: : alimenti funzionali o principi attivi da loro derivati

30 La sperimentazione dei nuovi farmaci Fase preclinica: : studi in vitro (anche su materiale umano) e in vivo (sperimentazione animale) per determinare in prima istanza attività, tossicità,, dosi e cinetica approssimata, meccanismo d azioned dei farmaci. Fasi cliniche: : studi sull uomo uomo per determinare attività, tollerabilità,, farmacocinetica, posologia, controindicazioni, interazioni del farmaco e/o della forma farmaceutica

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32 FDA

33 Sperimentazione preclinica dei farmaci (si applica a sostanze sintetiche, di drug-design design,, ma anche di origine naturale, etnobiofarmacologia OMS) Sperimentazione clinica dei farmaci(si applica a sperimentazioni sull uomo uomo con diverse metodologie e secondo differenti fasi, si completa senza vincoli temporali nella farmacovigilanza) Ottimizzazione della terapia (si applica in prima istanza attraverso il ruolo del medico, degli Enti preposti al Sistema Sanitario nazionale e internazionale, degli operatori sanitari sul s territorio: farmacisti, paramedici, caregivers,industria farmaceutica, media).

34 II variabilità biologica ed effetto dei farmaci Il risultato della terapia è fortemente condizionato dalla variabilità biologica Esistono variabilità di specie, di popolazione (ceppo, razza) e tra soggetti. La variabilità può essere fisiologica: genetica, stati particolari (es. gravidanza, allattamento) La variabilità può risultare da patologie più o meno importanti: genetiche, personali (es. dispepsia, epatopatie, nefropatie)

35 Fattori di Variabilità biologica Condizionano il risultato della terapia, i farmaci dovrebbero essere indicati per la singola persona (studi farmacogenetici). La Posologia (nel suo rapporto corretto dosi/tempo) dovrebbe essere individualizzata al massimo. Fattori psicologici possono influenzare la risposta: Effetto Placebo Effetto Nocebo

36 Si riconoscono comunque alcune fonti di variabilità che condizionano significativamente la risposta biologica: Variabilità Farmacocinetica Variabilità Farmacodinamica Variabilità che dipendono dal paziente Variabilità che dipendono dal farmaco e dal protocollo di somministrazione

37 Variabilità dovute all et età del paziente Sono più a rischio di effetti negativi i bambini e gli anziani Le variabili sono per lo più di tipo farmacocinetico, ma possono riguardare anche la farmacodinamica, e particolarmente l insorgenza l di Effetti paradosso

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39 Farmacodinamica nel bambino

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41 Diverse terapie per le diverse età della Le dosi e il numero di assunzioni durante il giorno possono variare in relazione all et età: vita di solito sono minori sia nel bambino che nell anziano anziano.

42 Dosi fisse o variabili? Non si deve pensare di dover prendere sempre dosi più elevate di un farmaco perché si è grassi, o dosi sempre più limitate perché si è magri; ma è possibile che alcuni disturbi possano creare la necessità di dosi più alte o più basse della norma: ad esempio disturbi gastrointestinali, malattie del fegato e dei reni

43 Pesare bene la dose Ci possono essere schemi di somministrazione diversi se si vuole curare una malattia acuta (tipo una infezione che presto si può superare) o una cronica (tipo il diabete che una volta insorto si deve tenere sotto controllo per tutta la vita): nel primo caso sarà forse opportuno partire con una dose forte (di attacco) e proseguire con dosi più basse, di mantenimento, continuando la cura anche oltre la scomparsa dei sintomi (es. febbre), nel secondo caso è meglio fare una titolazione della terapia, cominciando con dosi basse e aumentandole fino ad avere apprezzabili risultati.

44 Farmaci a colpo d occhiod Molto spesso ci sono più dosaggi possibili per uno stesso medicinale, le confezioni hanno allora aspetto diverso per: dimensione, forma, colore.

45 Farmacocinetica e biodisponibilità Le varie sostanze presenti nei medicamenti hanno spesso, nelle diverse persone, diversi tempi di assimilazione, distribuzione, metabolizzazione e eliminazione, per cui si devono seguire con precisione le indicazioni per il numero delle dosi e i tempi di assunzione nell arco della giornata.

46 Visto che la dose di farmaco che funziona non è tanto quella che si introduce, ma piuttosto quella che in ogni singola persona passa per il sangue e arriva all organo bersaglio Per alcuni farmaci dal dosaggio critico è utile fare un periodo di monitoraggio,, ambulatoriale o durante un ricovero ospedaliero, per verificare il mantenimento di un giusto livello del medicinale nel sangue: ad esempio per antiepilettici, litio, antiasmatici.

47 La tecnologia farmaceutica migliora la vita Oggi sono state ideate molte forme ritardo di medicinali per consentire di effettuare una sola (monosomministrazione)) o poche somministrazioni al giorno, o persino alla settimana, o al mese. Questo aiuta a non dimenticare di prendere la propria dose continuativa attraverso: cerotti transdermici, microincapsulazioni ecc.

48 Farmaci: non per tutti Alcune medicine non sono tollerate, anche a basse dosi,, da persone particolari: idiosincrasie, allergie, intolleranze, gravidanza, allattamento.

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50 Tipi di allergia

51 Una questione di tempo Le cure lunghe (croniche) possono avere bisogno di riadattamenti periodici della qualità e quantità di farmaci prescritti a causa di: tolleranza, resistenza, associazione con altri farmaci.

52 TOLLERANZA Adattamento dell organismo alla somministrazione ripetuta dei farmaci. Si registra diminuzione o scomparsa dell effetto effetto voluto dopo un periodo più o meno lungo di trattamento terapeutico. In genere si pensa che la tolleranza o l adattamento si configurino esclusivamente nella necessità di dosi più elevate del farmaco per ottenere il medesimo effetto desiderato. Ciò non è sempre vero!

53 Esistono a grandi linee 3 meccanismi diversi alla base del fenomeno di tolleranza - Tolleranza Metabolica.. Variazioni di tipo farmacocinetico: < assorbimento o > metabolismo/escrezione. Varia la concentrazione del farmaco al sito d azione,si d può intervenire aumentando la dose del farmaco. Tolleranza Funzionale.. Vengono attivati altri meccanismi fisiologici che si oppongono all effetto del farmaco:si ha per intervento di molteplici meccanismi di regolazione del parametro considerato. E necessario amplificare il controllo su altri meccanismi fisiopatologici, si può intervenire più efficacemente con associazioni di farmaci. Tolleranza cellulare. Si assiste ad un adattamento della cellula bersaglio con riarrangiamento molecolare dei siti di interazione (recettori, carriers, canali). Il meccanismo d azione d è impedito per desensibilizzazione, si riduce la disponibilità numerica o l affinitl affinità dei recettori, si deve cambiare terapia (wash-out?).

54 TACHIFILASSI = Tolleranza rapida. Si sviluppa in breve tempo e può riguardare anche risposte in vitro. In genere è un fenomeno legato ad un effetto indiretto del farmaco: farmaco deposito di neurotrasmettitore Una volta svuotate le riserve del mediatore si blocca l azione. l Si possono verificare anche rapide desensibilizzazioni (down regulation) Tra le variabilità della risposta farmacologica va però anche considerata la possibilità di sovrasensibilizzazione (up regulation)

55 In relazione alla tolleranza viene spesso messo in relazione il fenomeno della FARMACODIPENDENZA TOSSICODIPENDENZA In realtà queste non sono necessariamente connesse con una diminuzione dell effetto effetto desiderato del farmaco, ma si possono definire meglio come: comportamenti compulsivi, su base fisica o psichica, di ricerca e necessità della sostanza farmacologicamente attiva ABUSO DI FARMACI Non è esclusivamente connesso con la tossicodipendenza di sostanze psicotrope (dette appunto da abuso). E invece da estendere al concetto generale di uso non terapeutico o non corretto di farmaci. Ciò può avvenire più facilmente per uso non appropriato dei farmaci di automedicazione. Tra le sostanze più abusate si annoverano i lassativi,, gli analgesici,, i dimagranti,, i tranquillanti.

56 Dipendenza fisica: si basa sull insorgenza di alterazioni fisiologiche e biochimiche sostanziali e durature Sindrome di astinenza. Dipendenza psichica: si basa prevalentemente sulla manifestazione di sindromi emozionali Comportamenti psicosomatici. Recupero dalle Tossico/Farmacodipendenze Approccio psicologico si sospende qualunque accesso alla sostanza da abuso e si garantisce sostegno sociale psicologico: Comunità di recupero, terapia di gruppo (alcolisti anonimi), psicoterapia individuale Approccio farmacologico trattamento di supporto (metadone, nicotina), trattamento a scalare (oppiacei, metadone, nicotina), disassuefazione lenta (ansiolitici, naloxone, disulfiram-antabuse antabuse), disassuefazione rapida (anestetici, antagonisti, ricovero), antidepressivi-psicostimolanti psicostimolanti (sibutramina). L impiego di farmaci attivi contro le sindromi ossessivo compulsive (antidepressivi, sibutramina) ) trova impiego anche come terapia di sostegno contro le dipendenze psicologiche: gioco, bulimia.

57 RESISTENZA Il termine si applica quasi esclusivamente al settore della Chemioterapia e si riferisce al mancato effetto della terapia contro un agente infettante, infestante o tumorale. Una resistenza innata denota insensibilità dell agente patogeno al farmaco, cioè mancanza o scarsa rilevanza dei meccanismi di azione del farmaco per la biochimica del patogeno. La resistenza acquisita si ha quando il patogeno in origine sensibile alla terapia effettua una mutazione genetica e ha la possibilità di dare origine a ulteriori ceppi resistenti.

58 Meccanismi alla base della resistenza modificazione del sito di attacco del farmaco (< affinità,, impossibilità di legame su recettore o enzima) duplicazione del bersaglio dell azione (induzione di isoenzimi a minore affinità o attività) attivazione di vie metaboliche alternative (acquisizione di un prodotto già sintetizzato per superare blocco) drastiche modificazioni dell ingresso e fuoriuscita del farmaco dalle cellule (Carriers per l ingresso l o per l estrusione di farmaci, MDR) inattivazione del farmaco (enzimi litici: beta- lattamasi)

59 Meccanismi alla base della diffusione della resistenza Avvengono con l ingresso l di un gene di resistenza nella cellula sprovvista per : trasformazione (residui cromosomiali ed extracromosomiali dall esterno), trasduzione (batteriofagi) e coniugazione (contatto pili citoplasmatici ingresso ingresso di plasmidi).

60 Il naturale è sempre sicuro?

61 Farmaci da soli, oppure in Il cibo o altri medicamenti, presi insieme o in prossimità di tempo, possono alterare l efficacia o il risultato della cura attraverso le cosiddette interazioni farmacologiche. associazione?

62 Quando si comincia a seguire una nuova cura, o se si stanno seguendo da tempo terapie croniche è importante segnalare al medico, ogni importante variazione dello stile di vita, come pure ogni sostanza attiva assunta (comprese quelle di diete, integratori, erbe o cure naturali) ) che potrebbe poi interferire con i farmaci da prescrizione o con quelli di libera vendita.

63 Perché la medicina non funziona bene?