Elementi di terapia del diabete tipo 2

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1 Elementi di terapia del diabete tipo 2 Dr. Giuseppe Bax UOC Diabetologia Padova Abano 28/3/2009

2 Sommario Premesse Premesse Cenni Cenni di di fisiopatologia fisiopatologia Tipi Tipi di di trattamento trattamento Criticità Criticità Conclusioni Conclusioni

3 Premessa Premessa

4 Diabete mellito di tipo 2 al momento della diagnosi L impatto sul sistema cardiovascolare Precedente anamnesi positiva di ictus1 7% Anomalie all ECG2 18% Ipertensione arteriosa2 35% Claudicatio 4.5% 1 intermittens Assenza dei polsi periferici2 1. Wingard DL et al. Diabetes Care 1993; 16: UKPDS Group. Diabetes Res 1990; 13: %

5 Diabete mellito di tipo 2 L impatto della microangiopatia al momento della diagnosi Retinopatia1 Nefropatia2 Neuropatia1 21% 18% 12% 1. UKPDS Group. Diabetes Res 1990; 13: The Hypertension in Diabetes Study Group. J Hypertens 1993; 11: % Disfunzione Erettile1

6 Studio danese su tutta la popolazione >30 anni Mortalità Schramm TK Circualtion 117 :

7 L impatto economico-sanitario del diabete mellito di tipo 2 Costi Totali (Euro) Costi dovuti all ospedalizzazione (%) Euro (milioni) Incremento dei costi dovuti alla presenza di complicanze rispetto alla loro assenza % % % Assenza di complicanze lliams R et al. Diabetologia 2002; 45: S13 S17. 46% 60% 56% Complicanze Complicanze Complicanze microvascolari macrovascolari micro- e macrovascolari

8 Quando intervenire per avere maggior risultato Periodo rcv DM2 di solo contenimento Periodo dove il rcv nel DM2 è raffreddabile RCV increase Relativo dei fattori di rischio cardio glicemici Possibile una reversione metabolica se intervento precoce HR= Years DM2 RCV decrease

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10 Perchè accettare oggi la sfida al diabete mellito di tipo 2? Un intervento più precoce e tempestivo permette di ridurre le complicanze La riduzione delle complicanze comporterà un significativo risparmio per il sistema sanitario I pazienti potranno avere un aspettativa di vita superiore ed una migliore qualità di vita PREVENZIONE

11 IGT Dopo 10 anni IGT 33% 33% dia be te 33% norm a le

12 Giovan Giovan Battista Battista Drogo, Drogo, tenente tenente di di fresca fresca nomina, nomina, si si ritrova ritrova aa svolgere svolgere ilil servizio servizio militare militare presso presso la la fortezza fortezza Bastiani Bastiani,, baluardo baluardo del del vecchio vecchio impero impero austroungarico, austroungarico, situata situata in in un un luogo luogo fantastico fantastico davanti davanti ad ad un un deserto deserto cosiddetto dei Tartari. cosiddetto dei Tartari. La La lunga lunga attesa attesa del del nemico nemico che, che, secondo secondo le le visioni visioni del del capitano capitano Ortiz Ortiz dovrebbe dovrebbe arrivare arrivare da da un un momento momento all'altro all'altro,, diventa diventa l'unica l'unica ragione ragione di di vita vita dei dei militari. militari. La La vita vita va va avanti avanti tra tra attese attese surreali surreali colorite colorite da da uomini uomini ansiosi ansiosi di di entrare entrare nel nel pantheon pantheon degli degli eroi. eroi. Divenuto Divenuto ormai ormai capitano capitano in in seconda, seconda, Drogo Drogo ha ha sempre sempre più più la la certezza certezza di di un un attacco imminente e della mancanza di un'adeguata difesa della fortezza, attacco imminente e della mancanza di un'adeguata difesa della fortezza, ma ma purtroppo viene colpito da una grave malattia. purtroppo viene colpito da una grave malattia. Questa Questa allegoria allegoria della della vita vita come come ricerca ricerca vana vana di di gloria gloria si si conclude conclude con con la la commovente commovente morte morte di di Drogo Drogo durante durante ilil trasferimento trasferimento in in città, città, prima prima ancora ancora dell'inizio dell'inizio delle delle tanto tanto agognate agognate ostilità. ostilità.

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14 Diabete mellito: quando effettuare i test di screening? Criteri di valutazione in soggetti adulti asintomatici 1 I test di valutazione del diabete dovrebbero essere eseguiti per tutti i soggetti dai 45 anni in poi e, se normali, dovrebbero essere ripetuti ogni 3 anni 2 Le indagini dovrebbero essere prese in considerazione più precocemente o eseguite con maggiore frequenza in soggetti che: Siano sovrappeso (BMI 25 kg/m2) Abbiano un parente di primo grado con diabete Appartengano a gruppi etnici ad alto rischio (ad esempio afro-americani, ispanici, nativi d America, americani di origine asiatica, abitanti delle isole del Pacifico) Abbiano partorito un neonato dal peso >4 kg o abbiano ricevuto diagnosi di diabete gestazionale Siano ipertesi ( 140/90 mmhg) Abbiano un livello di colesterolo HDL 35 mg/dl (0,90 mmol/l) e/o un livello di trigliceridi 250 mg/dl (2,82 mmol/l) Abbiano evidenziato in occasione di indagini precedenti una IGT o una IFG Siano portatori di altre condizioni cliniche associate a insulino-resistenza (ad es. PCOS o acantosi nigricans) ADA, Diabetes Care 2002; Societa Italiana di Diabetologia 2000

15 Distribuzione d età dei 2511 pazienti Marzo >80 anni anni anni anni anni anni anni anni numerosità

16 Distribuzione BMI nella popolazione di diabetici tipo 2 che assumono ipoglicemizzanti 650 bmi > bmi < bmi >25<30

17 Cenni Cenni di di fisiopatologia fisiopatologia

18 LA BETA CELLULA

19 ALTERAZIONI CHE CAUSANO IL DIABETE

20 Eziopatogenesi del Diabete Tipo 2 Fattori di Progressione Suscettibilità Genetica Obesità ( FFA, Adipochine) Insulto b-cellulare ( glucosio/ffa) Dieta Età / Sedentarietà Insulino-Resistenza Secrezione Insulinica Capacità b-cellulare Obesità 1555 geni up regolati e 450 geni down regolati rispetto ai controlli Diabete Tipo 2 NGT Complicanze vascolari Sintomi clinici Alterazioni biologiche Background genetico

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22 >30% <27% <51% Weyer C:The natural history of insulin secretory dysfunction and insulin resistance in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus J. Clin Invest, 1999: 104, 6,

23 Declino della funzione beta cellulare nel diabetico

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26 Prevalenza di IGT e della IFG in rapporto all età (Harris: Diab. Care, 1998) Età (anni) Prevalenza (%) IFG IGT , ,1 11, ,0 14, ,7 > 75 14,1-9,7 15,6 TOTALE

27 Linee Guida ADA/EASD Percorso terapeutico nel diabete di tipo 2 ADA: American Diabetes Association - EASD: European Association for the Study of Diabetes

28 Ipoglicemizzanti Orali

29 Cenni Storici Herba Herba Superna Superna èè bona bona ad ad tutte tutte le le infermità infermità secundo secundo lo lo male male così così lo lo adopera, adopera, sel sel male male èè in in corpo, corpo, et et tu tu la la magna: magna: se se èè sordo sordo ponila ponila in in la la orecchia, orecchia, et et così così la la opera opera dove dove èè di di bisogno: bisogno: nasce nasce in in montagna montagna dove dove escie escie lo lo marmo. marmo. Et Et èè provato provato La GALEGA OFFICINALIS (o erba capraia) era universalmente celebrata come " bona at tutte le infermità : proprietà ipoglicemizzanti, antidiabetiche

30 Cenni Storici 1957 FDA (USA) Avvio ricerche su Primi 900 BIGUANIDI Presto abbandonate Galega officinalis dopo scoperta GUANADINA INSULINA TOLBUTAMIDE Prima sulfanilurea Notata azione ipoglicemizzante EUROPA dei sulfamidici METFORMINA (Janbon et al.) Prima biguanide (in USA FENFORMINA ritirata)

31 Cenni Storici 1995 ACARBOSIO Inibitore α-glucosidasi 1997 REPAGLINIDE TIAZOLIDINDIONI USA TROGLITAZONE Approvato l uso di (poi ritirato ) metformina (necrosi epatica) 2002 ROSIGLITAZONE PIOGLITAZONE

32 Bersagli Fegato Muscolo Ts. adiposo Biguanidi Biguanidi Biguanidi TZD TZD TZD Pancreas Sulfaniluree Tratto GI Biguanidi Inibitori αglucosidasi Meglitinidi

33 Effetti Clinici Pancreas SECRETAGOGHI PANCREAS secrezione insulina cellula β azione lunga azione rapida

34 Effetti Clinici Cellula β del pancreas - deve essere attiva Bloccano un canale del K+ ATP-sensibile modificazione potenziale di membrana ingresso Ca2+ secrezione di INSULINA

35 Effetti Clinici Glucosio KATP Metabolismo K+ Sito per le solfaniluree VDCC Ca2+ β-cellula pancreatica ATP ADP Proinsulina Innesco Insulina K=potassium; ATP=adenosine triphosphate; ADP=adenosine phosphate; VDCC=voltage-dependent Ca2+ channel Adapted from Siconolfi-Baez L et al Diabetes Care 1990;13(suppl 3):2 8.

36 Effetti Clinici Glucosio KATP Metabolismo K+ Sito per le benzamidi VDCC Ca2+ β-cellula pancreatica ATP ADP Proinsulina Innesco Insulina K=potassium; ATP=adenosine triphosphate; ADP=adenosine phosphate; VDCC=voltage-dependent Ca2+ channel Adapted from Siconolfi-Baez L et al Diabetes Care 1990;13(suppl 3):2 8.

37 Effetti Clinici glicemia (anche a digiuno!) Problemi con le solfaniluree (azione lunga) EFFETTI COLLATERALI RISCHI PRINCIPALI SOLFANILUREE MEGLITINIDI AUMENTO DI PESO DOLORI ADDOMINALI IPOGLICEMIA

38 Effetti Clinici Fegato Muscolo Ts. adiposo Tratto GI Sensibilizzano in vario modo i bersagli all insulina gluconeogenesi glicogenolisi FEGATO MUSCOLI velocità assorbimento glucosio trasporto glucosio nelle cellule livelli di Col-Tot, C-LDL, Trigliceridi INTESTINO MUSCOLO ADIPE FEGATO

39 Effetti Clinici MECCANISMO ESATTO SCONOSCIUTO glicemia basale glicemia POSTPRANDIALE

40 Effetti Clinici Metformina Ridotta produzione di glucosio nel fegato Aumentata captazione di glucosio nel muscolo Ridotta concentrazione plasmatica di glucosio Adapted from DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131: ; Kirpichnikov D et al Ann Intern Med 2002;137(1):25 33; Williams G, Pickup JC, eds. Handbook of Diabetes. 3rd ed. Malden, MA: Blackwell Publishing, 2004; Hundal RS et al Diabetes 2000;49(12):

41 Effetti Clinici METFORMINA EFFETTI COLLATERALI NAUSEA VOMITO DOLORI ADDOMINALI La tollerabilità migliora titolando lentamente la dose RISCHI PRINCIPALI ACIDOSI LATTICA

42 Acidosi Lattica Grave innalzamento dei livelli di ACIDO LATTICO sistemico Ipossia tessutale generalizzata anoressia, nausea, febbre, vomito, crampi muscolari, aumento dell'ampiezza e della frequenza del respiro, malessere, dolori addominali, diarrea, eventuale obnubilamento o perdita della coscienza

43 Effetti Clinici Tratto GI ANTI-IPERGLICEMIZZANTE POST-PRANDIALE digestione INTESTINO disaccaridi amido destrina

44 Effetti Clinici Oligosaccaride di origine microbica Orletto a spazzola intestinale Inibisce l α-glucosidasi rallenta la digestione di: DISACCARIDI (es. saccarosio) AMIDO DESTRINA

45 Effetti Clinici Bersaglio: α-glucosidasi Carboidrati I carboidrati vengono idrolizzati dall enzima Glucosio Inibitore Orletto a spazzola L acarbosio inibisce l enzima rallenta l assorbimento del glucosio

46 Effetti Clinici Rallenta assorbimento carboidrati Appiattisce il picco glicemico postprandiale Efficace anche nel DM 1 Effetti marcati su HbA1C solo in iperglicemia grave In iperglicemia lieve-moderata efficacia = 30-50% degli altri antidiabetici orali Utile soprattutto in anziani e in iperglicemia postprandiale

47 Effetti Clinici ACARBOSIO EFFETTI COLLATERALI DISTURBI G.I. GRAVI Flatulenza Borborigmi Distensione addominale RISCHI PRINCIPALI FERMENTAZIONE DI ZUCCHERI NEL COLON

48 Effetti Clinici INSULINO-SENSIBILIZZATORI trasporto glucosio nei tessuti gluconeogenesi; glicolisi MUSC. ADIPE FEG. FEGATO lipolisi (produzione acidi grassi liberi) TS. ADIPOSO

49 Effetti Clinici Tessuto adiposo - effetti diretti Muscolo Fegato - effetti indiretti? Agonisti di un recettore nucleare (PPARγ) Attivano geni insulino-responsivi Effetti sul metabolismo di lipidi e carboidrati

50 Effetti Clinici lipolisi (produzione di acidi grassi) sensibilità all insulina trasporto cellulare di glucosio gluconeogenesi epatica acidi grassi liberi glicemia Effetto massimo raggiunto in 6-12 settimane

51 Effetti Clinici PPARγ Agonisti Modificano l espressione genica negli adipociti livelli di FFA Adiposità viscerale (piccoli adipociti insulino-sensibili) Espressione/azione di fattori di resistenza all insulina (resistina/tnf) Azione dell insulina PPARγ = Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma Adapted from Moller DE Nature 2001;414: lipolisi e recupero di FFA fattori di sensibilizzazione all insulina (adiponectina)

52 Controindicazioni Ipersensibilità Ipersensibilità Insufficienza Insufficienza cardiaca cardiaca Insufficienza Insufficienza respiratoria respiratoria Infarto Infarto miocardico miocardico recente recente Shock Shock Insufficienza Insufficienza epatica epatica

53 Controindicazioni Alcoolismo Alcoolismo -- intossicazione intossicazione acuta acuta da da alcool alcool Chetoaciosi Chetoaciosi diabetica diabetica oo pre-coma pre-coma diabetico diabetico Insufficienza/disfunzione Insufficienza/disfunzione renale renale Creatininemia Creatininemia > > μμmol/l mol/l -- uomini uomini Creatininemia Creatininemia > > μμmol/l mol/l -- donne donne Clearance Clearance creatinina creatinina < < ml/min ml/min Disidratazione Disidratazione

54 Controindicazioni Infezione Infezione grave grave Agenti Agenti di di contrasto contrasto iodati iodati Allattamento Allattamento Uso Uso concomitante concomitante di di insulina insulina

55 Bersagli Fegato Muscolo Ts. adiposo Biguanidi Biguanidi Biguanidi TZD TZD TZD Pancreas Sulfaniluree Tratto GI Biguanidi Inibitori αglucosidasi Meglitinidi

56 Effetti Clinici HbA1c SOLFANILUREE REPAGLINIDE BIGUANIDI ~1,5 ~1-1,5 ~1 Pro Contro Esperienza Aumento di peso Economiche Ipoglicemia No eliminazione renale Dosaggio TID Minore ipoglicemia Costosa Esperienza Acidosi lattica Economiche Clearance renale No ipoglicemia TZD ~0,8 No ipoglicemia Edema Rischi cardiovascolari? Insuff. Caridaca Costosi Inibitori αglucosidasi 0,5 No ipoglicemia Effetti GI Costosa

57 Ingestion of food GI tract DPP-4 Inhibitor Sitagliptin Vildagliptin Saxagliptin Insulin from beta cells (GLP-1 and GIP) Glucose dependent Release of Pancrea incretin gut s hormones Beta cells Alpha cells Active GLP-1 and GIP X DPP-4 enzym e GLP-1 and GIP metabolites Glucagon from alpha cells (GLP1) Glucose dependent Glucose uptake and storage in muscles and adipose tissue More stable glucose control Glucose release into the bloodstream by liver Brubaker PL et al. Endocrinology. Endocrinology. 2004;145: ; Ahrén B. Curr Diab Rep. Rep. 2003;3: ; Drucker DJ. Expert Opin Investig Drugs. Drugs. 2003;12:87 100; Zander M et al. Lancet. Lancet. 2002;359: ; Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. Rev. 2002;18: ; Holz GG et al. Curr Med Chem. Chem. 2003;10: ; Creutzfeldt WOC et al. Diabetes Care. Care. 1996;19: ; Drucker DJ. Diabetes Care. Care. 2003;26:

58 Diagnosis Step 1 Lifestyle Intervention + Metformin A1C 1C 7% No Step 2 Add Basal Insulin# (most effective) Add Sulfonylurea (least expensive) No A1C 1C 7% Step 3 Intensify Insulin## No Yes* Yes* A1C 1C 7% No Add Glitazone A1C 1C 7% Yes* Add Glitazone (no hypoglycemia) Yes* A1C 1C 7% No Yes* Add Basal Insulin## Add Sulfonylurea No A1C 1C 7% Yes* Add Basal or Intensify Insulin## Intensive Insulin + Metformin ± Glitazone Nathan DM et al, Diabetes Care, 2006

59 Analisi glicate su 2511 pazienti farmaco n hba1c Dieta 97 6,4+0,9 metformina 666 7,1+1 tiazolidinedioni 48 7,4+1 Sul/met 433 7,4+1 glinidi 94 7,2+1.3 sulfaniluree 317 7,2+1 insulina 678 7,9+1,3