CARDIO-ONCOLOGIA 2015

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1 CARDIO-ONCOLOGIA 2015 PROGETTO SPECIALE CARDIO-ONCOLOGIA Associazione Italiana di Oncologia Medica

2 Via Malta 12/B Brescia Tel fax

3 Indice Consiglio direttivo nazionale AIOM Consiglio direttivo ANMCO 6 Consiglio direttivo AICO 7 Consiglio direttivo ICOS 8 1. Introduzione 9 2. Valutazione della cardiotossicità: il danno miocardico 11 2A. Come si classifica 11 2B. Come si valuta Cardiotossicità da radioterapia 33 3A. Radioterapia e cuore: il punto di vista del cardiologo 33 3B. Radioterapia e cuore: il punto di vista del radio-oncologo I fattori di rischio cardiovascolare: obesità, sindrome metabolica e diabete Cardiotossicità da ormonoterapia 105 5A. Cardiotossicità nel carcinoma mammario da inibitori dell aromatasi 105 5B. Cardiotossicità nel carcinoma mammario da LHRH-analoghi 124 5C. Terapia di deprivazione androgenica nel carcinoma della prostata e rischio cardiovascolare La cardiotossicità da farmaci antiemetici usati in oncologia Trombosi e cancro Focus: nuovi farmaci anticoagulanti, le indicazioni nel paziente oncologico News 2015: S1 e raltitrexed. Breaking news in cardio-oncologia Ruolo dell infermiere nella gestione del paziente oncologico prima, durante e dopo trattamenti potenzialmente cardiotossici Cardio-oncologia: dai modelli organizzativi dell ambulatorio cardio-oncologico all espletamento della consulenza cardio-oncologica 213

4 4 Gruppo di lavoro Cardio-Oncologia Stefania Gori U.O.C. Oncologia Medica - Ospedale Sacro Cuore - Don Calabria di Negrar (VR) Enrico Barbieri U.O.C. Oncologia Medica - Ospedale Sacro Cuore - Don Calabria di Negrar (VR) Sandro Barni U.O. Oncologia Medica - A.O. Treviglio-Caravaggio (BG) Lucia Belli DH Oncologia Medica - Azienda USL 12 Viareggio (LU) Mariangela Ciccarese U.O. Oncologia - Ospedale Vito Fazzi di Lecce Cristina Falci U.O. Oncologia Medica 2 - IOV di Padova Jennifer Foglietta S.C. Oncologia Medica - Ospedale S. Maria della Misericordia di Perugia Nicola Maurea S.C. di Cardiologia, Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori, Fondazione Giovanni Pascale - IRCCS di Napoli Giulia Russo Centro Cardiovascolare - AAS1 Triestina Paolo Spallarossa Clinica delle Malattie dell Apparato Cardiovascolare - IRCCS San Martino IST di Genova Luigi Tarantini U.O.C. Cardiologia - AULSS1 - Ospedale San Martino di Belluno La versione PDF del libro è scaricabile dai siti delle società scientifiche. Le diapositive utilizzabili per le presentazioni relative ad ogni capitolo sono scaricabili dal sito

5 5 Consiglio direttivo nazionale AIOM Associazione Italiana di Oncologia Medica Presidente Carmine Pinto Arcispedale S. Maria Nuova - IRCCS di Reggio Emilia Segretario Nazionale Stefania Gori Oncologia Medica - Ospedale Sacro Cuore - Don Calabria di Negrar (VR) Tesoriere Nazionale Fabio Puglisi Oncologia - Azienda Ospedaliero-Universitaria di Udine Consiglieri Nazionali Giuseppe Altavilla Oncologia Medica - A.O.U. Policlinico G. Martino di Messina Giordano Beretta Oncologia Medica - Humanitas Gavazzeni di Bergamo Saverio Cinieri Oncologia - ASL di Brindisi Lucia Del Mastro Oncologia Medica - IRCCS A.O.U. San Martino - IST di Genova Massimo Di Maio Oncologia Medica - A.O.U. San Luigi Gonzaga di Orbassano (TO) Rosa Rita Silva Oncologia Medica - A.V. 2 Fabriano - ASUR Marche Pierosandro Tagliaferri Oncologia Medica - Fondazione Tommaso Campanella - Università degli Studi Magna Graecia di Catanzaro Giuseppe Tonini Oncologia Medica - Università Campus Bio-Medico di Roma

6 6 Consiglio direttivo ANMCO Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri Presidente Michele Massimo Gulizia Ospedale Garibaldi-Nesima - Azienda Rilievo Nazionale e Alta Specializzazione Garibalbi di Catania Vice Presidenti Antonio Francesco Amico Ospedale San Giuseppe da Copertino - Copertino (LE) Furio Colivicchi Ospedale San Filippo Neri di Roma Past President Francesco Maria Bovenzi Nuovo Ospedale San Luca di Lucca Presidente Designato Andrea Di Lenarda Centro Cardiovascolare Azienda per l Assistenza Sanitaria n. 1 Triestina Segretario Generale Federico Nardi Azienda Sanitaria VCO - Ospedale Castelli di Verbania Tesoriere Carmine Riccio Azienda Ospedaliera Sant Anna e San Sebastiano di Caserta Consiglieri Gianfranco Alunni Azienda Ospedaliera Universitaria di Perugia Ospedale Santa Maria della Misericordia di Perugia Roberto Caporale Azienda Ospedaliera di Cosenza Presidio Ospedaliero dell Annunziata di Cosenza Giancarlo Casolo Ospedale Versilia di Lido di Camaiore (LU) Giuseppe Di Tano Azienda Istituti Ospitalieri di Cremona Giovanna Geraci Azienda Ospedali Riuniti Villa Sofia - Cervello Presidio Ospedaliero V. Cervello di Palermo Guerrino Zuin Ospedale dell Angelo di Mestre (VE)

7 7 Consiglio direttivo AICO Associazione Italiana di CardiOncologia Presidente Nicola Maurea Struttura Complessa di Cardiologia, Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori, Fondazione Giovanni Pascale - IRCCS, Napoli Vice-Presidente Sandro Barni Oncologia Medica - A.O. Treviglio-Caravaggio (BG) Segretario Stefano Oliva Cardiologia, IRCCS Istituto Tumori Giovanni Paolo II di Bari Tesoriere Rosario Vincenzo Iaffaioli Struttura Complessa di Oncologia Medica Addominale, Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori, Fondazione Giovanni Pascale - IRCCS, Napoli Consiglieri: Claudio Arra S. S. D. Sperimentazione Animale, Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori, Fondazione Giovanni Pascale - IRCCS, Napoli Carmela Coppola Struttura Complessa di Cardiologia, Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori, Fondazione Giovanni Pascale - IRCCS, Napoli Michelino De Laurentiis U.O. C. Oncologia Medica Senologica, Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori, Fondazione Giovanni Pascale - IRCCS, Napoli Claudia De Lorenzo Dipartimento di Medicina molecolare e Biotecnologie mediche, Università degli Studi di Napoli Federico II Attilio Guarini U.O.C. Ematologia, IRCCS Istituto Tumori Giovanni Paolo II di Bari Chiara Lestuzzi Cardiologia, CRO di Aviano (PN) Vincenzo Montemurro Cardiologia, Presidio Scillesi d America di Scilla (RC) Luigi Padeletti Università degli Studi di Firenze, Dipartimento di Medicina Sperimentale e Clinica di Firenze Pasquale Perrone Filardi Università degli Studi di Napoli Federico II, Dipartimento di Scienze biomediche avanzate

8 8 Consiglio direttivo ICOS International Cardioncology Society President Giuseppe Curigliano Divisione di Sviluppo di Nuovi Farmaci per Terapie Innovative - Istituto Europeo di Oncologia - Milano Past President Carlo Cipolla Divisione di Cardiologia - Istituto Europeo di Oncologia - Milano Vice-President Daniela Cardinale Unità di Cardioncologia - Istituto Europeo di Oncologia - Milano Scientific Secretary Maria Teresa Sandri Divisione di medicina di Laboratorio - Istituto Europeo di Oncologia - Milano Scientific Committee Fabio Ciceri Divisione di Ematoncologia - Ospedale S.Raffaele - Milano Tommaso De Pas Unità di Oncologia Medica dei Sarcomi e Timomi - Istituto Europeo di Oncologia Milano Aaron Goldhirsch Dipartimento di Medicina - Istituto Europeo di Oncologia - Milano Piergiuseppe Pelicci Dipartimento Oncologia Sperimentale - Istituto Europeo di Oncologia - Milano Thomas Suter University Hospital - Bern Education/Guideline Committee Adriana Albini Dipartimento Infrastruttura Ricerca e Statistica - Arcispedale S. Maria Nuova - Reggio Emilia Alessandro Colombo Divisione di Cardiologia - Istituto Europeo di Oncologia - Milano

9 9 1 Introduzione La cardio-oncologia, disciplina finalizzata alla diagnosi, alla prevenzione e/o al trattamento delle complicanze cardiovascolari (aritmie, disfunzioni contrattili, ischemia o disturbi pressori, ma anche di eventi emocoagulativi) delle terapie antitumorali, è in continua espansione in considerazione della disponibilità crescente dei trattamenti antitumorali e dell aumento, anche in Italia, del numero di casi prevalenti (numero di persone vive dopo una diagnosi di tumore), pari a circa 3 milioni stimati per il 2015, con un incremento del 17% rispetto al 2010 (+20% per i maschi e +15% per le femmine) 1. Per tali motivi, il gruppo multidisciplinare di cardio-oncologia, al quale afferiscono le associazioni scientifiche di oncologia e di cardiologia, ha ritenuto necessario continuare la sua attività e affrontare in questo secondo volume altri argomenti rispetto a quelli affrontati nella precedente edizione Cardio-oncologia Sono quindi state prese in esame in questa edizione alcune problematiche, come, ad esempio: i rapporti tra radioterapia e cuore, tenendo conto da un lato dei progressi tecnologici in campo radioterapico e, dall altro, delle interazioni tra radioterapia, terapie sistemiche antitumorali e fattori di rischio cardiovascolari presenti nel paziente al momento del trattamento ed emergenti nel corso degli anni nei lungo-sopravviventi; la cardiotossicità dell ormonoterapia; la cardiotossicità dei farmaci antiemetici. Di particolare interesse sono inoltre la consulenza cardio-oncologia e l organizzazione dell ambulatorio di cardio-oncologia: tali aspetti sono stati affrontati in questo volume, riportando anche un esempio di format della consulenza cardio-oncologica. Ricordiamoci infatti che gli obiettivi della cardio-oncologia sono: comprendere i meccanismi della cardiotossicità, fornire definizioni uniformi e condivise della cardiotossicità, identificare dei percorsi di diagnosi e trattamento del paziente oncologico prima, durante e dopo le terapie antitumorali, proporre modelli organizzativi efficienti e sostenibili.

10 10 Con questo secondo volume, il gruppo multidisciplinare e multisocietario di cardio-oncologia, ha cercato ancora una volta di fornire le risposte più attuali e moderne alle numerose problematiche che di anno in anno stanno emergendo in questo ambito, problematiche legate anche all aumento della sopravvivenza dei pazienti oncologici 2. Bibliografia 1. I numeri del cancro in Italia Cardio-oncologia Intermedia Editore, Brescia.

11 11 2 Valutazione della cardiotossicità: il danno miocardico Laura Massa 1, Alessandro Colombo 2, Maria Teresa Sandri 2, Michela Salvatici 2, Daniela Cardinale 2, Donato Mele 3, Giulia Russo 4 A. Come si classifica È noto da tempo che alcuni farmaci oncologici possono causare un danno al miocardio. Con il termine di cardiotossicità si intende proprio la presenza di un evento cardiaco che avviene in corso di terapia oncologia o correlato alla terapia oncologica. I farmaci maggiormente implicati in un danno miocardico sono le antracicline. La cardiotossicità da antracicline viene classificata in acuta e cronica o a insorgenza tardiva 1. Accanto alla manifestazione clinica della cardiotossicità, che si rivela in genere con uno scompenso cardiaco (SC) numerosi studi hanno evidenziato una cardiotossicità subclinica che è caratterizzata da una disfunzione ventricolare sinistra silente o asintomatica. Con l avvento della terapia con anticorpi monoclonali (per esempio trastuzumab) è stata riscontrata un altra forma di cardiotossicità. Esistono così due tipi di tossicità cardiaca che si distinguono per alcune peculiarità e che considerano i due trattamenti a oggi maggiormente studiati come rappresentativi di tossicità cardiaca: le antracicline da un lato e il trastuzumab dall altro (Tabella 1) Cardiologia, Ospedali Riuniti di Trieste 2. Cardioncologia, Istituto Europeo di Oncologia IEO di Milano 3. Cardiologia, Azienda Ospedaliero- Universitaria Ferrara 4. Centro Cardiovascolare, AAS1 Triestina La società americana di Cardiologia nell ultima revisione delle linee guida sullo scompenso cardiaco ha messo in evidenza, come per la cardiopatia ischemica, la presenza di fattori di rischio stabiliti, la presenza di fasi sintomatiche e fasi asintomatiche e che i trattamenti prescritti a ogni stadio possono ridurne la morbilità e la mortalità. La progressione dello scompenso cardiaco può essere divisa in quattro stadi: stadio A: patologie o condizioni a rischio di sviluppare SC (diabete mellito, ipertensione arteriosa, cardiopatia ischemica, trattamenti chemioterapici, eccetera), in assenza di danno cardiaco strutturale o funzionale (a carico di miocardio, pericardio o strutture valvolari) e di segni e sintomi di scompenso cardiaco; stadio B: danno strutturale miocardico asintomatico (anomalie valvolari, pregresso infarto miocardico, ipertrofia o dilatazione ventricolare, con o senza disfunzione ventricolare sinistra sistolica o diastolica);

12 12 Tipo I Tipo II Agenti responsabili Doxorubicina Trastuzumab Tipo di decorso e risposta alla terapia cardioprotettrice Dose-effetto Rechallenge Danni ultrastrutturali Tabella 1 Il danno è permanente e irreversibile. C è possibilità di stabilizzazione, ma può recidivare anche a distanza di anni Dose effetto-correlata e cumulativa Alta probabilità di una disfunzione ricorrente, progressiva, che può esitare in un intrattabile scompenso cardiaco e morte Vacuolizzazione, disarrangiamenti e dispersione delle miofibrille; necrosi Con l interruzione del trattamento possibilità di recupero Non dose effetto-correlata Sono necessari dati maggiori per poter valutare la possibilità di rechallenge Non apparenti danni ultrastrutturali stadio C: danno strutturale miocardico associato a sintomi attuali o pregressi (dispnea o ridotta tolleranza allo sforzo); stadio D: pazienti con scompenso cardiaco refrattario (danno strutturale miocardico avanzato con sintomi a riposo) 3 (Figura 1). Anche in campo oncologico esiste una classificazione della tossicità cardiaca: il CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) è uno strumento che fornisce uno standard per la descrizione e lo scambio di informazioni sulla sicurezza dei trattamenti oncologici. Il CTCAE è usato per definire i parametri di un protocollo clinico (come la dose massima tollerata e la tossicità dose-limitante), per fornire la valutazione di eleggibilità e le linee guida per l aggiustamento posologico. Il CTCAE facilita la valutazione di nuove terapie oncologiche, le modalità di trattamento e il confronto tra i profili di tossicità delle varie terapie 4 (Figura 2). Quindi, la cardiotossicità è soprattutto vista come disfunzione ventricolare sinistra e valutata prevalentemente con metodiche non invasive quali l ecocardiografia. La tossicità cardiaca che è stata considerata come evento avverso durante i trial clinici di fase III del trastuzumab trova la seguente definizione: 1. presenza di disfunzione ventricolare sinistra, sia globale che segmentaria, 2. la presenza di nuovi segni e sintomi di scompenso cardiaco, 3. una riduzione della frazione di eiezione (FE) del ventricolo sinistro rispetto al basale del 5% o al di sotto del 55% con segni e sintomi di scompenso, 4. una riduzione della FE del ventricolo sinistro rispetto al basale almeno del 10% o al di sotto del 55% senza segni e sintomi di scompenso. Il controllo della FE è il metodo più semplice per scoprire la presenza di cardiotossicità per cui una riduzione del 10% rispetto al basale o sotto al 50% sono considerati criteri per interrompere la terapia oncologica in atto.

13 13 CARDIO-ONCOLOGIA 2. Valutazione della cardiotossicità: il danno miocardico At Risk for Heart Failure Heart Failure STAGE A STAGE B STAGE C STAGE D At high risk for HF but without structural heart disease or symptoms of HF. Structural heart disease but without signs or symptoms of HF. Structural heart disease with prior or current symptoms of HF. Refractory HF requiring specialized interventions. e.g.: Patients with: -hypertension - atherosclerotic disease -diabetes -obesity - metabolic syndrome or Patients - using cardiotoxins -with FHx CM Structural heart disease e.g.: Patients with: -previous MI - LV remodeling including LVH and low EF - asymptomatic valvular disease Development of symptoms of HF e.g.: Patients with: - known structural heart disease and - shortness of breath and fatigue, reduced exercise tolerance Refractory symptoms of HF at rest e.g.: Patients who have marked symptoms at rest despite maximal medical therapy (e.g., those who are recurrently hospitalized or cannot be safely discharged from the hospital without specialized interventions) figura 1 CTCAE heart failure Grade 1 Asymptomatic (biomarker or imaging evidence of cardiac dysfunction) AHA/ACC heart failure stage B NYHA functional class Grade 2 Symptoms with mild to moderate level of exertion C II Grade 3 Severe symptoms at rest or minimal activity III-IV Grade 4 Life threatening D IV Grade 5 Death I CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events, AHA American Heart Association, ACC American College of Cardiology, NYHA New York Heart Association figura 2

14 14 B. Come si valuta I biomarcatori L utilizzo di biomarcatori cardiospecifici rappresenta un promettente mezzo diagnostico per l identificazione precoce, la valutazione e il monitoraggio della cardiotossicità, mediante un approccio minimamente invasivo, meno costoso delle tecniche di imaging, facilmente ripetibile e con il vantaggio di non esporre il paziente a radiazioni ionizzanti. Inoltre l interpretazione dei risultati non dipende dall esperienza dell operatore, eliminando il problema della variabilità intra- e inter-osservatore tipico delle tecniche ecocardiografiche. Troponina La troponina è un complesso proteico composto da 3 subunità distinte (denominate troponina C, T e I) che partecipa insieme alle molecole di actina e tropomiosina alla formazione del filamento sottile del muscolo striato (Figura 3). Ciascuna subunità ha una funzione specifica nel processo della contrazione mediando l interazione tra actina e miosina. Mentre la troponina C è comune a tutti i tipi di cellula muscolare striata, le troponine I e T hanno una isoforma specifica per la fibrocellula miocardica. Oltre a una specificità tissutale pressoché assoluta, le troponine I e T possiedono una maggiore sensibilità rispetto a biomarcatori come le CPK (creatinfosfochinasi) e l isoenzima CPK-MB nell identificare una necrosi miocardica anche di lieve entità e sono da tempo divenute il gold standard per l identificazione del danno miocardico di qualsiasi eziologia 5. Il ruolo delle troponine nella diagnosi e nella stratificazione prognostica dei pazienti con sindromi coronariche acute è ormai ampiamente consolidato 6. Più recentemente è stata valutata la loro possibile applicazione anche in campo oncologico, per la diagnosi precoce del danno cardiaco indotto dai trattamenti farmacologici antineoplastici e per la stratificazione del rischio cardiaco a breve e a lungo termine dei pazienti oncologici. Troponina - biomarcatore di cardiotossicità indotta da antracicline Il ruolo delle troponina cardiaca quale indicatore precoce di cardiotossicità indotta dalle antracicline (AC) e come fattore predittivo dello sviluppo di una successiva disfunzione cardiaca è stato descritto per la prima volta da Seino et al. 7 in ratti ipertesi spontanei nel Numerosi studi successivi hanno evidenziato l utilità clinica del monitoraggio della troponina per identificare l entità del danno indotto dal trattamento antitumorale. Le prime evidenze cliniche sono state riportate in popolazioni pediatriche trattate con chemioterapia contenente AC 8,9. Studi successivi hanno dimostrato che la troponina I è un marker sensibile e specifico di danno miocardico anche in pazienti adulti trattati con chemioterapia ad alte dosi ed è capace di predire, in fase molto precoce, sia lo sviluppo di

15 15 CARDIO-ONCOLOGIA 2. Valutazione della cardiotossicità: il danno miocardico una successiva disfunzione cardiaca che della sua severità. In un ampia popolazione seguita per un lungo follow-up l incremento della troponina dopo chemioterapia ad alte dosi è risultata correlata con gli eventi cardiaci avversi e ha consentito di identificare tre differenti livelli di rischio cardiaco, corrispondenti a tre diversi tipi di rilascio del marcatore 10. In questo studio i pazienti che non hanno mostrato un aumento della troponina dopo chemioterapia non sono andati incontro a riduzione significativa della frazione d eiezione ventricolare sinistra (FEVS) e hanno avuto una buona prognosi cardiologica, con una incidenza di eventi cardiaci avversi molto bassa (1%) durante un periodo di osservazione di oltre 3 anni. Al contrario, i pazienti con troponina I positiva hanno avuto un incidenza di eventi avversi significativamente superiore. In particolare, tra i pazienti con troponina positiva, la persistenza dell incremento del marcatore dopo 1 mese dalla fine della chemioterapia è risultata associata a una maggiore severità della disfunzione cardiaca e a una più alta incidenza di eventi clinici avversi rispetto ai pazienti con un incremento solo transitorio del marcatore (84% vs. 37%; p<0.001) (Tabella 2, Figura 4). Considerando l alto valore predittivo negativo della troponina emerso da questo studio (99%), l utilizzo di questo marcatore permette di identificare accuratamente e in fase precoce i pazienti a basso rischio di disfunzione miocardica o di eventi cardiaci avversi (il 70% dei pazienti in questo studio), i quali non necessitano di una sorveglianza cardiologica stretta dopo chemioterapia. Actin Troponin T Troponin I Troponin C Tropomyosin figura 3

16 16 Totale (n=703) TnI neg/neg (n=495) TnI pos/neg (n=145) TnI pos/pos (n=63) Morte improvvisa, n (%) 3 (0,4) 0 (0) 0 (0) 3 (5) Morte cardiaca, n (%) 2 (0,3) 0 (0) 0 (0) 2 (3) Edema polmonare acuto, n (%) 3 (0,4) 0 (0) 1 (0,7) 2 (3) Scompenso cardiaco, n (%) 47 (7) 1 (0,2) 18 (12) 28 (44) Disfunzione VS asintomatica 37 (5) 2 (0,4) 24 (17) 11 (17) Aritmie ipercinetiche, n (%) 17 (2) 2 (0,4) 10 (7) 5 (8) Disturbi di conduzione con necessità di impianto di PM, n (%) 2 (0,3) 0 (0) 0 (0) 2 (3) TOTALE EVENTI, n (%) 111 (16) 5 (1) 53 (37) 53 (84)* Tabella 2. Eventi cardiaci durante un follow-up medio di 3.5 anni in 703 pazienti trattati con chemioterapia stratificati in base ai valori di Troponina I (senza incremento = neg/neg, incremento transitorio = pos/neg e incremento persistente = pos/pos) (Modificata da Cardinale 2004). VS = ventricolare sinistra; PM = pacemaker; TnI = Troponina I. *P <0.001 vs. TnI neg/neg; = p<0.001 vs. TnI pos/neg. FEVS (%) * = p<0.01 vs. TnI-/- = p<0.01 vs. TnI+/- TnI-/- TnI+/- * * * * * * TnI+/+ figura 4 40 * * * mesi Un aumento della troponina I è stato identificato anche in pazienti sottoposti a trattamento con dosi standard di AC. Aurer et al. 11 hanno riportato un aumento di troponina T nel 15% dei pazienti trattati con dosi standard di AC e di mitoxantrone. In questi pazienti una riduzione significativamente maggiore della FEVS è stata osservata durante i successivi 12 mesi di follow-up. Specchia et al. 12 hanno descritto una riduzione si-

17 17 CARDIO-ONCOLOGIA 2. Valutazione della cardiotossicità: il danno miocardico gnificativa di FEVS in pazienti con troponina I positiva trattati con AC per leucemia. Infine, Kilickap et al. 13 hanno osservato un aumento di troponina T nei primi 3-5 giorni dopo la somministrazione di dosi standard di AC nel 34% dei pazienti e tale aumento è risultato predittivo di disfunzione diastolica ventricolare sinistra. Troponina - biomarcatore di cardiotossicità indotta da nuovi farmaci oncologici Più recentemente, la troponina è stata utilizzata anche nell identificazione precoce del danno cardiotossico in pazienti trattati con nuovi farmaci oncologici. In 251 donne con tumore mammario trattate con trastuzumab la troponina I è stata in grado di identificare le pazienti a rischio di sviluppare disfunzione cardiaca e in particolare quelle in cui il recupero della funzione cardiaca era meno probabile, nonostante una terapia anti-scompenso ottimale. In questo studio durante terapia con trastuzumab è stato documentato lo sviluppo di disfunzione cardiaca nel 62% delle pazienti con troponina positiva e solo nel 5% delle pazienti con valori di troponina sempre nella norma (p<0,001). Inoltre nelle pazienti con aumento della troponina I durante trastuzumab è stato riscontrato un rischio 3 volte più alto di non recuperare la funzione cardiaca anche dopo la sospensione del farmaco antineoplastico e una più alta incidenza di eventi cardiaci avversi 14. Questa informazione può risultare utile non solo al cardiologo ma anche all oncologo nel decidere se ricominciare il trastuzumab, particolarmente nella terapia adiuvante. Più di recente, Morris et al. 15 hanno dimostrato un frequente incremento della troponina I in pazienti trattate sia con trastuzumab che con lapatinib, seguiti da chemioterapia con AC: l incremento della troponina I precedeva la riduzione massima della FEVS. In uno studio prospettico, Schmidinger et al. 16 hanno identificato un aumento della troponina T nel 10% dei pazienti con tumore renale metastatico trattato con sunitinib o sorafenib. Il 90% di questi pazienti sono andati incontro una riduzione della FEVS sotto il limite della normalità o alterazioni della contrattilità regionale del ventricolo sinistro. Questi dati nel loro complesso suggeriscono che la troponina può rappresentare un mezzo utile nella valutazione della cardiotossicità in pazienti trattati sia con agenti antitumorali tradizionali che di nuova generazione: probabilmente il rilascio di troponina rappresenta l evento finale comune di diversi meccanismi di danno cardiotossico. Troponina ad alta sensibilità L evoluzione tecnologica recente ha portato allo sviluppo di metodi di misurazione della troponine definiti ad alta sensibilità, in grado di misurare in modo affidabile quantità molto basse di troponina non evidenziabili con altri metodi di dosaggio. Questi nuovi metodi di dosaggio sono di particolare interesse nel campo della cardiotossicità, che è caratterizzata da piccoli incrementi del biomarcatore rispetto agli aumenti più cospicui che possiamo osservare nelle sindromi coronariche acute. Con queste basse concentrazioni di troponina è di massima importanza usare sistemi che posseggano alta precisione anche a livelli molto bassi.

18 18 Il possibile utilizzo della troponina ad alta sensibilità in campo oncologico è stato proposto per la prima volta da Sawaya et al. 17 in uno studio multicentrico nel quale, durante terapia con AC, taxani e trastuzumab, sono stati valutati a 3, 6, 9, 12 e 15 mesi troponina ad alta sensibilità e BNP (Brain Natriuretic Peptide) insieme a parametri di funzione cardiaca globale e regionale, utilizzando sia l ecocardiografia tradizionale che le nuove metodiche di Doppler tissutale e strain rate imaging per lo studio della deformazione miocardica. Una riduzione nello strain longitudinale di picco e un incremento della troponina ad alta sensibilità sono risultati predittivi di successiva disfunzione ventricolare sinistra. Al contrario, variazioni della FEVS, dei parametri di funzione diastolica e dell N-terminal pro B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) valutati con gli stessi intervalli temporali non hanno mostrato valore predittivo. Più recentemente Ky et al. 18 hanno valutato l associazione tra le variazioni di multipli biomarcatori durante terapia oncologica e lo sviluppo di disfunzione cardiaca successiva in una popolazione di 78 pazienti con tumore mammario trattati con lo stesso schema di trattamento oncologico. In questo studio variazioni precoci di troponina I e di mieloperossidasi (un marcatore di stress ossidativo) sono risultate associate a successivo sviluppo di cardiotossicità. Tuttavia il rischio di cardiotossicità è risultato maggiore nelle pazienti con un aumento dei livelli di troponina al termine del trattamento con AC. Questo studio conferma l associazione tra positività della troponina ad alta sensibilità e lo sviluppo di cardiotossicità e sottolinea l importanza del monitoraggio di questo marcatore nelle pazienti trattate con AC e trastuzumab. Ruolo della troponina nella prevenzione della cardiotossicità La possibilità di identificare i pazienti ad alto rischio di cardiotossicità mediante l uso della troponina fornisce il razionale per strategie farmacologiche preventive in pazienti selezionati. In particolare l utilità di un approccio di questo tipo è stata analizzata in uno studio randomizzato in cui 114 pazienti trattati con alte dosi di AC e con incremento precoce della troponina I sono stati randomizzati a un trattamento con l ACE-inibitore enalapril o a nessun trattamento 19. L enalapril è stato iniziato 1 mese dopo la fine della chemioterapia, aumentato in ogni paziente sino alla massima dose tollerata e continuato per 12 mesi. Durante il follow-up (12 mesi), è stata osservata una significativa riduzione della FEVS - riduzione > 10 punti percentuali, associata a una riduzione al di sotto del limite della normalità (50%) - nel 43% dei pazienti non trattati e in nessuno dei pazienti trattati con enalapril (p < 0,001) (Figura 5). Inoltre l incidenza di eventi cardiaci durante il follow-up è stata significativamente più elevata nei pazienti non trattati (52% vs 2%; p < 0,001) (Tabella 3). L utilità del monitoraggio della troponina è stata inoltre dimostrata in pazienti trattati con le più recenti terapie a bersaglio molecolare. In uno studio di fase I, Ederhy et al. 20 hanno osservato un incremento dei valori di troponina rispetto al basale durante trattamento con anticorpi monoclonali anti-vegf e inibitori delle tirosin-chinasi in pazienti con tumori

19 19 CARDIO-ONCOLOGIA 2. Valutazione della cardiotossicità: il danno miocardico Pazienti trattati Pazienti non trattati 4 3 B R 3 mesi 6 mesi 12 mesi FigURA 5. LVEF nei pazienti trattati e non trattati con enalapril al basale (B), alla randomizzazione (R), a 3, 6 e a 12 mesi Gruppo ACEI (n = 56) Controlli (n = 58) P Morte improvvisa 0 (0%) 0 (0%) NS Morte cardiaca 0 (0%) 2 (3%) NS Edema polmonare acuto 0 (0%) 4 (7%) NS Scompenso cardiaco 0 (0%) 14 (24%) < 0,001 Aritmie ipercinetiche 1 (2%) 10 (17%) 0,01 TOTALE EVENTI 1 (2%) 30 (52%) < 0,001 Tabella 3. Eventi cardiaci durante il follow-up nei pazienti trattati con enalapril (Gruppo ACEI) e nei controlli (Modificata da Cardinale D ) solidi metastatici. Tutti i pazienti con incremento del marcatore sono stati sottoposti a ecocardiogramma, risonanza magnetica cardiaca, TAC coronarica e coronarografia che hanno consentito di escludere altre possibili cause di incremento della troponina. La normalizzazione dei valori di troponina è stata ottenuta mediante trattamento con beta-bloccanti e acido acetilsalicilico. Dopo la normalizzazione del marcatore tutti i pazienti sono stati sottoposti a re-challenge con il farmaco antineoplastico oggetto di studio. In nessuno dei pazienti si è verificato un ulteriore aumento della troponina e non sono stati rilevati eventi cardiaci durante il follow-up. Il dato importante fornito dallo studio è che la troponina può essere utilizzata per identificare pazienti a maggior rischio di cardiotossicità anche nel contesto degli studi clinici di fase I. Implicazioni cliniche degli studi sulla Troponina Da queste osservazioni si possono trarre rilevanti implicazioni cliniche. Poiché la troponina I è in grado di rilevare la presenza e la persisten-

20 20 za di un danno cardiaco subclinico dopo chemioterapia, ci consente di discriminare tra pazienti a più alto rischio di sviluppare cardiotossicità e pazienti con una buona prognosi cardiologica. L alto valore predittivo negativo della troponina I (99%) permette, infatti, di identificare con sicurezza i pazienti a basso rischio, che rappresentano la maggior parte dei soggetti sottoposti a chemioterapia (70%), consentendoci di riservare le risorse necessarie per una stretta sorveglianza cardiologica ai soli pazienti positivi. Inoltre, dato che queste informazioni prognostiche vengono fornite in uno stadio estremamente precoce, molto prima cioè del manifestarsi del danno funzionale e/o dei sintomi, è possibile mettere in atto strategie terapeutiche in una fase in cui la cardiotossicità è ancora potenzialmente prevenibile. Infine, la troponina I potrebbe essere utilizzata per testare l efficacia e la sicurezza di nuovi farmaci antineoplastici o cardioprotettivi. È verosimile che terapie in grado di limitare o prevenire un incremento di troponina I dopo chemioterapia, così pure trattamenti cardiologici che possano favorirne la rapida normalizzazione, possano migliorare la prognosi cardiaca di questi pazienti. A oggi non esiste ancora una chiara e robusta raccomandazione per l utilizzo routinario della troponina come marker di cardiotossicità e il limite principale è rappresentato dal fatto che in base alla letteratura disponibile non è noto il momento in cui la troponina raggiunga il massimo valore in termini di sensibilità e specificità. In effetti, nella maggior parte dei protocolli utilizzati negli studi sulla troponina, è stata necessaria l esecuzione di un notevole numero di prelievi per documentarne un incremento, soprattutto perché la tempistica di questo dipende dallo schema di trattamento antineoplastico utilizzato. Tuttavia la misurazione dei livelli di troponina immediatamente prima e dopo ogni ciclo di trattamento sembra essere sufficientemente efficace ed è ragionevolmente trasferibile dalla ricerca clinica alla pratica quotidiana. Ancora, il costo-efficacia dei prelievi multipli, il fatto che per adesso non vi siano studi di coorti multiple, la necessità di considerare il valore predittivo indipendente di tali biomarcatori e controllare le variabili confondenti fanno sì che ancora oggi si renda difficile la sua applicazione in campo clinico. La Figura 6 illustra l algoritmo proposto dalla European Society for Medical Oncology per la gestione della cardiotossicità in pazienti trattati con AC 21. Sebbene non ancora validato in studi clinici prospettici di grandi dimensioni, include il ruolo della troponina nell identificare i pazienti con cardiotossicità subclinica e il trattamento di questi con ACE-inibitore al fine di prevenire lo sviluppo di una successiva disfunzione ventricolare sinistra. I Peptidi Natriuretici Cardiaci come indicatori di cardiotossicità I peptidi natriuretici cardiaci (PNC) sono ormoni prodotti dal miocardio coinvolti in numerose funzioni per il mantenimento dell omeostasi corporea e del rimodellamento cardiovascolare. Vengono rilasciati in seguito a una espansione del volume liquido circolante e al sovraccarico

21 21 CARDIO-ONCOLOGIA 2. Valutazione della cardiotossicità: il danno miocardico Valutazione cardiologica basale, ECO Chemioterapia (CT) Valutazione TnI dopo ogni ciclo di CT TnI non valutata durante CT TnI POS TnI NEG ECO 1 mese dopo CT No DVS DVS ECO 3 mesi Enalapril per 1 anno Non necessità di ulteriori valutazioni cardiologiche No DVS ECO 6 mesi No DVS ACEI + BB ECO 9 mesi No DVS ECO 12 mesi ECO 12 mesi Follow-up clinico No DVS ECO annuale di pressione a cui viene sottoposto il cuore e, mediante complesse interazioni con il sistema ormonale e nervoso, intervengono nei processi di regolazione della pressione arteriosa, del volume ematico e dell equilibrio idro-salino. I PNC, che includono l Atrial Natriuretic Peptide (ANP), il Brain Natriuretic Peptide (BNP) e le loro controparti inattive N-terminali (NT-proANP e NT-proBNP), sono un complesso di peptidi strutturalmente correlati con analoghe vie di degradazione ed effetti fisiologici. Lo sviluppo delle conoscenze riguardanti il significato fisiopatologico dei PNC, e la scoperta che l insufficienza cardiaca e la disfunzione ventricolare sono legati a cambiamenti di una varietà di sostanze neuro-ormonali, hanno portato a ipotizzare che tali mediatori potessero essere degli utili biomarker nella gestione di molte patologie cardiovascolari e, in particolar modo, nello scompenso cardiaco 22. Il miglioramento progressivo dei metodi di determinazione di queste molecole, ora misurabili rapidamente e con elevate prestazioni analitiche su numerosi analizzatori automatici, e numerosi studi che ne hanno indagata la potenziale utilità clinica hanno determinato un notevole interesse nella comunità scientifica per la possibile applicazione dei PNC quali marcatori di riferimento nella diagnosi e nel monitoraggio dei pazienti con insufficienza cardiaca 23,24. In partifigura 6

22 22 colare, la misura del BNP è divenuta uno strumento indispensabile nella gestione del paziente con scompenso cardiaco, tanto da essere inserita nelle ultime linee guida per la diagnosi e trattamento dello scompenso cardiaco cronico 3. Poiché nella forma cronica di cardiotossicità si sviluppa una cardiomiopatia dilatativa con alterazione della funzione miocardica, il passo successivo è stato quello di verificare se questi ormoni potessero essere impiegati come marcatori precoci di danno cardiaco indotto da chemioterapia. Il primo studio che ha indagato l informazione fornita dal BNP nella cardiotossictà indotta dal trattamento con antracicline risale al Condotto su un campione di 27 pazienti con tumori ematologici, questo studio ha mostrato che livelli persistentemente elevati di BNP sono associati a una ridotta tolleranza cardiaca agli agenti cardiotossici. Lo studio, suggerendo un possibile utilizzo dei livelli di BNP nella valutazione dello stato cardiaco dei pazienti con patologia ematologica dopo la somministrazione di antracicline, ha aperto la strada a una moltitudine di pubblicazioni sull argomento Tali studi riguardanti l analisi delle informazioni fornite dalla misurazione dei PNC nella rilevazione e, meno frequentemente, nella identificazione predittiva e stratificazione del rischio di cardiotossicità tardiva indotta da farmaci antitumorali, hanno evidenziato, se pur con qualche eccezione 9,10, che variazioni dei valori plasmatici di BNP e/o NT-proBNP sono associate con gli indici ecocardiografici di disfunzione miocardica 26, I primi dati che hanno documentato il ruolo predittivo dell NT-proBNP derivano da uno studio retrospettivo, condotto su 52 pazienti affetti da tumori sia solidi che ematologici trattati con chemioterapia ad alte dosi 32. I pazienti sono stati sottoposti a un regolare monitoraggio della funzione diastolica e sistolica mediante ecocardiografia (prima del trattamento, a 4 mesi e a circa 1 anno dalla fine della chemioterapia), e alla misurazione delle concentrazioni di NT-proBNP in 6 diversi tempi di campionamento durante e dopo la somministrazione della chemoterapia (al basale, al termine dell infusione e 12, 24, 36, 72 ore dopo la fine di ogni ciclo di trattamento). L NT-proBNP misurato è risultato in grado di individuare, a seconda del rilascio in circolo e dei valori plasmatici raggiunti da tale molecola negli intervalli di tempo considerati, due gruppi di pazienti: pazienti senza variazioni significative dei livelli plasmatici di NT-proBNP o con solo un rialzo transitorio con tendenza a normalizzarsi poi alla 72 a ora e pazienti con livelli persistentemente elevati di NT-proBNP (NT-proBNP elevato alla 72 a ora). Quando non si è avuta alcuna variazione o si è verificato solo un rialzo transitorio dei valori dell NT-proBNP, non è stata osservata nel follow-up alcuna variazione degli indici sistolici e diastolici misurati; al contrario, i pazienti con elevati valori di NT-proBNP fino alla 72 a ora, hanno mostrato una riduzione significativa della FEVS e degli indici diastolici di disfunzione ventricolare considerati. Lo studio si conclude con l ipotesi che una valutazione della cinetica di rilascio del marcatore possa essere di aiuto nella valutazione predittiva dello sviluppo di una disfunzione cardiaca tardiva. Questi risultati trovano conferma in uno studio più recente 33 che ha valu-

23 23 CARDIO-ONCOLOGIA 2. Valutazione della cardiotossicità: il danno miocardico tato su donne con tumore della mammella trattate con dose standard di antracicline l informazione fornita dalle determinazioni di NT-proBNP. Il 38% di queste pazienti ha mostrato, nel periodo di monitoraggio, livelli persistentemente elevati del marcatore associati a un significativo decremento della LVEF a un anno. Contrariamente, in un analisi condotta su 100 adulti trattati con antracicline e monitorati per un periodo superiore a un anno 28, non è stata osservata, nei 15 pazienti che hanno sviluppato un evento cardiaco, alcuna variazione dei livelli sierici di NT-proBNP, nè un precoce innalzamento dei livelli di NT-proBNP si è associato allo sviluppo di alcuna disfunzione sistolica. Meno definita è l informazione dei PNC nella cardiotossicità indotta da nuovi farmaci (anticorpi monoclonali, anti-angiogenetici e inibitori delle tirosin-chinasi). Pochi studi, su piccole popolazioni, principalmente pazienti con carcinoma mammario trattate con trastuzumab, hanno prodotto risultati contrastanti Infatti, se alcuni hanno definito il dosaggio dell NT-proBNP un promettente strumento nella gestione del paziente trattato con le nuove terapie 34,35, altri studi non hanno confermato alcun ruolo predittivo dell NT-proBNP 36,37. Ulteriori studi, prospettici e su popolazioni più ampie, consentiranno di definire meglio se il dosaggio del BNP possa essere una strategia proseguibile nella identificazione predittiva e precoce del danno cardiaco causato dalle nuove terapie. Tuttavia, quello che risulta evidente è che l informazione fornita dalle misurazioni del BNP e NT-proBNP nella valutazione della cardiotossicità indotta da chemioterapia può risultare, in alcuni casi, di difficile interpretazione. La disomogeneità dai dati presenti in letteratura, la diversa tempistica di raccolta del campione, la dimensione del campione insufficiente, l eterogeneità della popolazione studiata (gli studi sono stati rivolti sia a pazienti affetti da patologie ematologiche che da neoplasie solide, adulti ma anche bambini), la variabilità dei trattamenti e degli schemi adottati, la differente valutazione cardiologica (la valutazione degli indici cardiaci effettuata in maniera non standardizzata, con analisi talvolta di dati diastolici, altre volte di dati sistolici o, raramente, di entrambe) e la mancanza di un adeguato e dichiarato follow-up cardiologico rendono il confronto dei risultati dei diversi studi piuttosto complesso. A ciò dobbiamo aggiungere, inoltre, importanti aspetti metodologici legati ai test diagnostici disponibili. Anche se BNP e NT-proBNP provengono da un precursore comune (probnp), queste due molecole mostrano notevole diversità di struttura biochimica, peso molecolare, attività biologica e vie di degradazione, rendendo impossibile la commutabilità delle informazioni cliniche fornite. Inoltre, tra i metodi di dosaggio di BNP, ci sono differenze sistematiche e ampie e i metodi non sono intercambiabili 39. Questo mette in evidenza che deve essere adottata cautela quando i PNC sono determinati con dosaggi diversi nei pazienti durante il follow-up. Il BNP o NT-proBNP possono essere utili nel momento in cui la cardiotossicità si è purtroppo manifestata, cioè possono essere utili come marker per lo scompenso cardiaco.

24 24 Le tecniche di imaging Le metodiche di imaging cardiaco sono ampiamente utilizzate nei pazienti da sottoporre o sottoposti a terapie oncologiche (chemioterapie, radioterapia mediastinica o su emitorace sinistro) allo scopo di evidenziare la cardiotossicità indotta da tali trattamenti. Tuttavia non ci sono studi controllati e randomizzati su ampie popolazioni che abbiano permesso di redigere linee-guida relative all impiego di tali metodiche nel setting dei pazienti oncologici trattati né di chiarire il loro significato prognostico. Pertanto, al momento attuale, le considerazioni e i suggerimenti sull impiego delle metodiche di imaging nella valutazione dei pazienti da sottoporre o sottoposti a trattamenti antitumorali sono basati su consensi di esperti e studi su popolazioni non ampie di pazienti. Poiché le manifestazioni di tossicità cardiaca possono essere differenti a seconda del tipo di terapia antitumorale utilizzata, non tutte le metodiche di imaging cardiaco potranno rilevare lo specifico danno miocardico indotto da una determinata terapia. È fondamentale, pertanto, conoscere le possibili alterazioni che una specifica terapia antitumorale può causare, allo scopo di scegliere la metodica di imaging che permetta di rilevarne l eventuale cardiotossicità. A questo scopo sono disponibili soprattutto l ecocardiografia, le tecniche di cardiologia nucleare e la risonanza magnetica. La FE del ventricolo sinistro è stata il primo parametro preso in considerazione per evidenziare lo sviluppo di cardiotossicità da trattamenti chemioterapici. Il riscontro di una ridotta FE può essere associato alla presenza di sintomi e/o segni di scompenso cardiaco e in questo caso si tratta di una cardiotossicità clinicamente manifesta. Tuttavia la cardiotossicità da trattamenti antitumorali può manifestarsi anche in modo subclinico e, in questo setting, ha assunto un ruolo la valutazione degli indici di deformazione miocardica (strain, strain rate) ottenibili mediante ecocardiografia speckle-tracking 40,41. In genere, l utilizzo delle tecniche di cardiologia nucleare e della risonanza magnetica per il calcolo della FE dovrebbe essere riservato ai casi in cui le immagini ecocardiografiche non consentano di ottenere un dato quantitativo affidabile. Ecocardiografia L ecocardiografia rappresenta oggi l esame di prima scelta per la valutazione basale e il monitoraggio della cardiotossicità indotta da chemioterapici. Questa preferenza è dovuta all ampia disponibilità della metodica, alla sua facilità di esecuzione e ripetibilità, all assenza di utilizzo di radiazioni ionizzanti, alla sicurezza di impiego anche nei pazienti con insufficienza renale. In un passato non troppo lontano, la valutazione della FE del ventricolo sinistro mediante ecocardiografia bidimensionale (2D) era l unico parametro considerato per evidenziare se un paziente avesse sviluppato tossicità cardiaca 42. Successivamente, è stato evidenziato che anche altri parametri come la FE valutata mediante ecocardiografia tridimensiona-

25 25 CARDIO-ONCOLOGIA 2. Valutazione della cardiotossicità: il danno miocardico ECOCARDIOGRAMMA TRANSTORACICO STANDARD Acquisizione di immagini 2D strain (sec. LG ASE/EAE e IAC-Echo) Immagini da approccio apicale 3, 4, e 2 camere (acquisire 3 cicli cardiaci) Immagini simultanee mantenendo lo stesso 2D frame rate e la stessa profondità (frame rate tra 40 e 90 frames/ sec o 40% della FC) VTI aortico (tempo di eiezione aortico) Analisi di immagini 2D strain Quantificare strain segmentale e globale (GLS) Acquisire le curve di strain segmentale da approccio apicale Acquisire il grafico del globale strain Acquisizione 3D Full volume da approccio apicale 4 camere per valutare il volume ventricolare sinistro e calcolare FEVS Ottimizzare la risoluzione spaziale e temporale di battiti singoli e multipli Report Data dell esecuzione dell ecocardiogramma PA e FC FEVS 3D e/o FEVS con metodo Simpson biplano GLS (indicare marca ecocardiografo, software e versione utilizzati) MAPSE e s mediale e laterale (se non eseguibile GLS) TAPSE, s e FAC del ventricolo destro 2D: bidimensionale; 3D: tridimensionale; PA: pressione arteriosa; FAC: frazione di accorciamento aree; FC: frequenza cardiaca; IAC-Echo: Intersocietal Accreditation Commission Echocardiography; MAPSE: escursione sistolica del piano valvolare mitralico; TAPSE: escursione sistolica del piano valvolare tricuspidale; VTI: integrale velocità-tempo TABELLA 4 le (3D), la funzione diastolica, la funzione del ventricolo destro, delle valvole cardiache e del pericardio possono contribuire a evidenziare danni subclinici legati all uso di chemio e radioterapia nei pazienti oncologici. Pertanto un adeguato e corretto studio ecocardiografico deve prevedere la valutazione di più parametri ecocardiografici secondo un protocollo ben definito (Tabella 4) 43. La FE ventricolare sinistra dovrebbe essere valutata sempre prima di iniziare un trattamento antineoplastico, soprattutto in quei pazienti che: presentano molteplici fattori di rischio cardiovascolare (ipertensione arteriosa, dislipidemia, diabete mellito, fumo, obesità, familiarità per cardiomiopatia); hanno alterazioni elettrocardiografiche che potrebbero sottendere una cardiopatia sottostante (blocco fascicolare, blocco di branca sinistra, ipertrofia ventricolare sinistra, onde Q patologiche);

26 26 hanno una storia di cardiopatia con disfunzione ventricolare sinistra nota o pregressa; hanno segni e/o sintomi suggestivi di scompenso cardiaco. I volumi e la FE devono essere accuratamente misurati utilizzando il metodo Simpson biplano 44. Registrare una riduzione della FE <50-53% (secondo i vari studi 45,46 ) o una riduzione di 10 punti percentuali rispetto al valore di base indica che il danno miocardico si è già verificato. In tali casi la FE andrebbe ricontrollata a distanza. Il danno, infatti, può essere completamente reversibile (con maggiore probabilità se la diagnosi è stata precoce), parzialmente reversibile o irreversibile (Tabella 5). Nel follow-up è sempre consigliabile confrontare le immagini acquisite con quelle dell esame precedente in modo da verificare se le variazioni osservate di FE sono significative. Ciò consente anche di ridurre la variabilità legata alle diverse osservazioni. Nel caso in cui la qualità delle immagini non permetta il calcolo affidabile della FE (ad esempio, per pregressa mastectomia, presenza di espansore mammario, pregressa irradiazione toracica), va considerato l uso di un mezzo di contrasto ecocardiografico, che, adeguatamente utilizzato, permette di definire meglio il bordo endocardico e calcolare adeguatamente la FE 47. Studi recenti hanno messo in evidenza che l ecocardiografia 3D potrebbe rappresentare la metodica da preferire per il monitoraggio della FE nei pazienti sottoposti a trattamenti antitumorali 48. Infatti l eco 3D ha dimostrato una riproducibilità nel tempo migliore rispetto a quella dell eco 2D (5,6% vs 9,8%) 49. La superiorità dell eco 3D nella valutazione della FE è spiegata dalla ridotta variabilità nell acquisizione delle immagini tra i diversi cicli e dalla possibilità di evitare tagli corti del ventricolo sinistro, caratteristiche che riducono le differenze inter e intra-osservatore e permettono un confronto più adeguato tra l esame precedente e il successivo Tuttavia la tecnica 3D, allo stato attuale, ha alcuni limiti non trascurabili, legati principalmente alla necessità di ottenere immagini di buona qualità e al costo della metodica, per cui l eco 3D non è al momento molto diffusa. Reversibilità cardiotossicità Reversibile Parzialmente reversibile Irreversibile Miglioramento della FEVS entro 5 punti percentuali rispetto al valore di base Miglioramento della FEVS 10 punti percentuali dal valor più basso raggiunto, rimanendo comunque >5 punti percentuali inferiore rispetto al valore di base Miglioramento della FEVS <10 punti percentuali dal valor più basso raggiunto, rimanendo comunque >5 punti percentuali inferiore rispetto al valore di base TABELLA 5