Università di Pisa. Dipartimento di Farmacia. Corso di Basi biochimiche dell azione dei farmaci

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1 Università di Pisa Dipartimento di Farmacia Corso di Basi biochimiche dell azione dei farmaci A.A. 2014/2015 Applicazioni terapeutiche delle cellule staminali mesenchimali alla SLA Borsò Marco

2 Sclerosi Laterale Amiotrofica La SLA ( Sclerosi Laterale Amiotrofica) o ALS ( Amyotrophic Lateral Sclerosis) è una malattia neurodegenerativa caratterizzata dalla progressiva perdita di attività dei motoneuroni sia cerebrali che periferici.

3 Sclerosi Laterale Amiotrofica Progressione della malattia: Iniziale debolezza ed intorpidimento muscolare Atrofia Paralisi Insufficienza respiratoria Morte

4 Cause della SLA 10% Familiare 90% Sporadico

5 Cause della SLA sporadica Stress ossidativo Tossicità glutammatergica Tossicità cellulare e danni al midollo spinale Microglia, astrociti e oligodendrociti Citossicità da glutammato, alterazione del microambiente e del normale metabolismo neuronale Neuroinfiammazione Alterata risposta immunitaria periferica

6 Cause della SLA familiare Gene che codifica per la proteina SOD1 Cu 2+ /Zn 2+ Cu 2+ -SOD + O 2 Cu + -SOD + O 2 Cu + -SOD + O 2 + 2H + Cu 2+ -SOD + H 2 O 2 Gene che codifica per la proteina TDP-43 Gene che codifica per la proteina C9orf72

7 La SLA in Italia Circa 5000 malati, 6-8 malati ogni abitanti Media di 3 nuovi casi di SLA al giorno Incidenza omogenea, lieve preponderanza sesso maschile Età prevalente tra i 40 e i 70 anni

8 Terapia della SLA Ad oggi l unico farmaco approvato dalla FDA è il Riluzolo. Azione antiglutammatergica per blocco dei canali del Na voltaggio dipendenti presinaptici eccitabilità dei motoneuroni Aumento della sopravvivenza dei pazienti di circa 2-3 mesi. Necessità di trovare ulteriori terapie

9 Terapia a base di cellule staminali Obiettivi della terapia: Rimpiazzo delle cellule danneggiate Neuroprotezione Combinazione dei due

10 Cellule staminali Cellule capaci di differenziarsi nei vari tipi di cellule dell organismo Riparazione e Rimpiazzo dellle cellule danneggiate

11 Cellule staminali mesenchimali MSCs Prelevate principalmente dal midollo spinale, anche se rappresentano una ridotta percentuale delle cellule totali Capaci di differenziarsi in vari tipi di cellule adulte: ossa, cartilagine,legamenti, tendini e cellule adipose. Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato la capacità di differenziarsi in cellule neuronali

12 Possibili strategie di trattamento della SLA Christina M Lewis and Masatoshi Suzuki Therapeutic applications of mesenchymal stem cells for amyotrophic lateral sclerosis Stem Cell Res Ther. 2014;5(2):32 Cell replacement Trophic/Growth factor delivery Immunomodulation Combinazione delle tre

13 Cell replacement Obiettivi: Rimpiazzo diretto dei motoneuroni danneggiati con altri nuovi e funzionanti Studio somministrazione MSCs-Ngn1 in topi SOD1 Permettere un corretto apporto di cellule gliali che proteggano e supportino i motoneuroni Studio di astrociti e oligodendrociti da tessuti con mutazione SOD1

14 Trophic /growth factor delivery GDNF (Glial cell line-derived Neurotrophic Factor) VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) IGF-1 (Insuline Like Growth Factor 1) Esempi di fattori di crescita Trasporto mediante vettore virale Studi su hmscs che sovraesprimono VEGF e/o GDNF

15 Immunomodulation Microglia Effetto protettivo Effetto tossico Meccanismi non ancora chiari Ruolo delle MSCs nella regolazione immunitaria proliferazione e attivazione delle cellule T, B e natural killer produzione di anticorpi dalle cellule B secrezione di citochine infiammatorie dalle natural killer attivazione della microglia e della astrogliosi

16 Modalità di somministrazione Autotrapianto Riduce le reazioni immunitarie Evita problemi di tipo etico e morale SNC ( midollo spinale, cervello, intratecale) EV Intramuscolo

17 Trial clinici in corso Valutare la sicurezza dell agente terapeutico Determinare il migliore metodo di somministrazione Informazioni raccolte permetteranno di determinare il metodo di trattamento più efficace che potrà essere ottimizzato Necessità di ulteriori studi e di una continua ricerca sulle cellule staminali

18 Ice Bucket Challenge Since July 29, 2014, The ALS Association has received $115 million in donations!

19 Bibliografia Christina M Lewis and Masatoshi Suzuki Therapeutic applications of mesenchymal stem cells for amyotrophic lateral sclerosis Stem Cell Res Ther. 2014;5(2):32 J.Simon Lunn, Stacey A. Sakowski, Eva L.Feldman Concise Review: Stem Cell Therapies for Amyotrophic Lateral Sclerosis: Recent Advances and Prospects for the future Stem Cells May;32(5): Jemeen Sreedharan and Robert H. Brown Jr Amyotrophic Lateral Sclerosis: Problems and Prospects Ann Neurol Sep;74(3): Pietro Fratta, James M. Polke Screening a UK amyotrophic lateral sclerosis cohort provides evidence of multiple origins of the C9orf72 expansion Neurobiol Aging Aug 1. S (14)

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