Journal of Clinical Medicine

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1 Journal of Clinical Medicine Anno XII Volume 8 Numero 1 Gennaio 2009 Nuove prospettive del supporto metabolico-nutrizionale nella Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) Maurizio Muscaritoli, Irma Kushta, Valentina Tommasi, Filippo Rossi Fanelli Dipartimento di Medicina Clinica, Sapienza - Università di Roma momento medico

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3 Anno XII Volume 8 Numero 1 Gennaio 2009 Journal of Clinical Medicine 1 Introduzione La Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA), conosciuta anche come morbo di Lou Gehrig, malattia di Charcot o malattia del motoneurone, è una malattia neurodegenerativa progressiva che colpisce i motoneuroni, le cellule nervose encefaliche e del midollo spinale che permettono i movimenti della muscolatura volontaria. Essa è caratterizzata da progressiva paralisi ed insufficienza respiratoria che porta al decesso mediamente dopo 3-5 anni dalla comparsa della sintomatologia (1). I primi segni della malattia compaiono quando la perdita progressiva dei motoneuroni supera la capacità di compenso di quelli superstiti fino ad arrivare ad una progressiva paralisi con compromissione della funzione motoria, ma con risparmio delle funzioni cognitive, sensoriali, sessuali e sfinteriali (vescicali ed intestinali) (Figura1). CERVELLO Schema del primo e del secondo motoneurone Epidemiologia La SLA esordisce in genere tra i 50 ed i 70 anni. L età media di esordio è di circa 45 anni raggiungendo un picco verso i anni, seguito da un rapido declino (2). Il 10% dei casi insorge in pazienti con meno di 30 anni (3). Gli uomini sono maggiormente colpiti rispetto alle donne con un rapporto di 1,4:1 (4, 5). La prevalenza della SLA è attualmente di 5-10 casi/ nella popolazione generale e l incidenza annuale è di 1,5-2,5/ persone per anno (6, 4). Tra la comparsa dei primi sintomi e la diagnosi di SLA passano in media mesi (7, 8). La sopravvivenza a 5 anni varia dal 9 al 40 %, mentre la sopravvivenza a 10 anni varia tra l 8 ed il 16 % (9). La malattia è distribuita uniformemente in tutto il mondo tranne alcune zone del Giappone e l isola di Guam dove è maggiormente diffusa ed associata ad altre malattie degenerative quali il morbo di Parkinson (10). La maggior parte (95%) dei casi di SLA sono sporadici, cioè non ereditari. Solo il 5-10% circa dei casi sono ereditari (11). In questi casi si parla di SLA familiare (fsla) (12). La fsla di tipo 1 si trasmette con modalità autosomica dominante a penetranza dipendente dall età. La fsla di tipo 2 si trasmette con modalità autosomica recessiva. Primo motoneurone Fibre nervose MIDOLLO SPINALE (Sezione trasversa) Secondo motoneurone Corno ventrale Eziologia e patogenesi Nonostante le numerose ipotesi eziologiche formulate nel corso degli anni, le cause della SLA sono ancora oggi sconosciute. La SLA, come altre malattie neurodegenerative, è considerata dal punto di vista eziopatogenetico una malattia multifattoriale (Tabella I). MUSCOLO Stress ossidativo Disfunzione mitocondriale Eccitotossicità (alterato riassorbimento del glutammato) Infezioni virali Fenomeni autoimmuni Degenerazione Neuronale Atrofia Muscolare Figura 1. Schema del decorso delle vie motorie. Dal primo motoneurone (in rosso), localizzato nell area motoria della corteccia cerebrale, origina il fascio piramidale (in rosso) che porta l informazione motoria al secondo motoneurone (in verde), localizzato nelle corna anteriori del midollo spinale. Dal secondo motoneurone originano i nervi periferici, che innervano le fibre muscolari. Tabella I. Meccanismi patogenetici ipotizzati nella SLA.

4 2 Journal of Clinical Medicine Anno XII Volume 8 Numero 1 Gennaio 2009 Diversi elementi (alluminio, mercurio o piombo) o alcuni veleni e certi pesticidi agricoli sono stati indagati (13). Uno studio recente effettuato su 110 pazienti nel New England dimostrerebbe invece che l esposizione al piombo favorirebbe la sopravvivenza nei pazienti affetti da SLA (14). I fertilizzanti potrebbero essere responsabili, oltre ai continui traumatismi (15), dell insorgenza della malattia tra i calciatori. Sono stati studiati retrovirus sia umani (HTLV, Enterovirus) (16, 17) che murini (MuLV) (18) e si è constatato che entrambi possono causare sindromi simil-motoneuronali. Molti progressi nella comprensione dei meccanismi patogenetici della malattia sono stati fatti attraverso la ricerca nelle forme familiari della SLA (fsla), ed in particolare dalla generazione di modelli murini di fsla associati alla mutazione della superossido dismutasi di tipo 1 (SOD1) (19). La SOD1-Cu-Zn, normalmente, svolge una funzione protettiva nelle cellule, eliminando i radicali liberi tossici ed i radicali dell ossigeno (ROS), elementi fortemente reattivi e spiccatamente citotossici (20). Il deficit enzimatico determina l accumulo di ROS che causano il danno ossidativo. Il loro accumulo nelle cellule danneggia il proteasoma ed i mitocondri e causa la morte cellulare per apoptosi (Figura 2 ). Wild-type SOD1 SOD1-fSLA 2 O 2 + 2H + H 2 O 2 + O 2 Danno ossidativo Aggregazione proteica Disfunzione del proteosoma Disfunzione mitocondriale Figura 2. Rappresentazione schematica del meccanismo principale di morte cellulare indotta dalla SOD1-fSLA. M o r t e n e u r o n a l e L alterazione mitocondriale può comunque anche dipendere da stimoli quali l eccitotossicità, l eccessivo influsso di calcio e l aumento di radicali dell ossigeno, con conseguente morte neuronale (21). Il ruolo dello stress ossidativo nella patogenesi della SLA è anche sostenuto da studi sull alterazione del metabolismo del ferro e del suo accumulo a livello cerebrale (22). L insulto tossico è causato da una mutazione genica che produce alterazioni strutturali e funzionali delle proteine coinvolte nel trasporto e nell omeostasi del ferro, della transferrina e suoi recettori (TfR), della ferritina e di proteine responsabili del suo assorbimento intestinale (IRGE1, DCT1) (23) (Figura 3). Sito ricoperto di Clatrina HOLO-TF DCT1 Clatrina Figura 3. Alterazioni del trasporto e del metabolismo del ferro. Il possibile ruolo delle alterazioni del metabolismo del ferro in pazienti affetti da SLA è stato confermato da un recente studio nel quale sono stati documentati elevati livelli sierici di ferritina, non legati ad un concomitante stato infiammatorio, mentre i valori del ferro sierico non risultano significativamente differenti tra pazienti SLA e gruppo controllo (24). Il significato di un tale aumento della ferritina nei pazienti SLA non è ancora chiarito ed ulteriori ricerche sono necessarie per la comprensione di tale fenomeno e del ruolo che lo stato marziale potrebbe avere sulla patogenesi e sulla progressione della malattia. Secondo la teoria infiammatoria della SLA, la progressiva perdita di motoneuroni è con tutta probabilità il risultato di una complessa interazione con le cellule ad essi adiacenti, per lo più astrociti e microglia (25) che rilasciano citochine, GLU, ossido nitrico e TNFα (Figura 4) (26). H + TfR Fe2 + Mitocondri Ferritina Emosiderina Pompa Transferrina protonica H + Endosoma acidificato Apo-TF Cellule non eritroidi

5 Anno XII Volume 8 Numero 1 Gennaio 2009 Journal of Clinical Medicine 3 Cellula della microglia a riposo Cellule della microglia attivate Cellule della microglia completamente attivate Segnali di stress Motoneurone Motoneurone Segnali infiammatori AMBIENTE NORMALE AMBIENTE SLA Figura 4. Danno neuronale da alterata interazione tra neuroni e microglia. A sinistra, comportamento in soggetti sani. A destra, meccanismo ipotizzato nella SLA: attivazione delle cellule della microglia con rilascio nello spazio intercellulare di fattori neurotossici. La mancanza di fattori neurotrofici (27) e l eccesso di anticorpi che attaccano la fibra nervosa rappresenta un altra ipotesi (28-31). Tra le varie ipotesi patogenetiche della SLA sporadica, quella recentemente più accreditata riguarda l accumulo di glutammato (GLU) extracellulare. In condizioni normali, il GLU, il principale neurotrasmettitore eccitatorio, viene rilasciato nello spazio sinaptico dal neurone presinaptico. Dopo la trasmissione dello stimolo al neurone postsinaptico, il GLU viene ricaptato dai trasportatori gliali glutammatergici, denominati GLT1/EAAT2, localizzati negli astrociti. Nella SLA l accumulo extracellulare del GLU sarebbe dovuto alla riduzione del trasportatore gliale EAAT2 (Figura 5) (32). L eccesso di GLU nello spazio extracellulare causerebbe di conseguenza una eccessiva stimolazione dei recettori AMPA localizzati sul neurone postsinaptico. Questa risulterebbe tossica per i neuroni, poiché faciliterebbe l ingresso del Ca 2+ nella cellula tramite i recettori AMPA permeabili al Ca 2+ realizzando così il fenomeno dell eccitotossicità (33). La maggiore permeabilità al Ca 2+ dei recettori AMPA risulterebbe anche dalla alterazione nell editing dell RNA della sua subunità GluR2 che stabilisce la sensibilità al Ca 2+ in questo tipo di recettore (34). REGOLAZIONE DEL GLUTAMMATO IN CELLULE NORMALI REGOLAZIONE DEL GLUTAMMATO IN CELLULE AFFETTE DA SLA Segnale Segnale Glutammato Terminazione 1 motoneurone Nucleo Terminazione 1 motoneurone Nucleo Trasportatore del Glutammato Recettore glutamminergico Spazio sinaptico Spazio sinaptico Terminazione 2 motoneurone Segnale Cellula della glia Terminazione 2 motoneurone Possibile morte cellulare da eccesso di glutammato Cellula della glia Figura 5. Meccanismo dell eccitotossicità mediato dalla riduzione dei recettori gliali del glutammato nella SLA.

6 4 Journal of Clinical Medicine Anno XII Volume 8 Numero 1 Gennaio 2009 Sintomatologia e prognosi La SLA è una patologia che procede gradualmente e solitamente non presenta esacerbazioni improvvise. I sintomi iniziali variano da persona a persona e sono talmente impercettibili che spesso sono ignorati; comune è la progressiva perdita di forza che può interessare tutti i movimenti volontari (35). La presentazione clinica dipende dal tipo di SLA: 1. Lesione del motoneurone periferico (secondo motoneurone): causa paresi (paralisi) ed atrofia muscolare. Colpisce in prevalenza i muscoli delle mani (mano ad artiglio) (Figura 6) per poi diffondersi agli avambracci fino a completo coinvolgimento degli arti superiori ed inferiori. La lesione dei nervi cranici produce disturbi trofici e paretici della faccia, della lingua, paralisi labio-glosso-faringea con conseguente disturbo della masticazione e della deglutizione e ridotta capacità ventilatoria. Figura 6. Mano ad artiglio in un paziente con SLA. 2. Lesione del motoneurone centrale (primo motoneurone): è caratterizzata dall accentuazione dei riflessi propriocettivi (senso di posizione e movimento) e da spasticità, nonché da lesione dei nervi cranici con disturbi trofici e paretici labio-glosso-faringei con disturbo della masticazione e della deglutizione. 3. Paresi bulbare progressiva: inizialmente difficoltà a pronunciare fonemi consonantici che con il tempo evolve con la totale impossibilità alla protrusione della lingua con riduzione della mobilità del velo palatino, cui consegue una sempre maggiore difficoltà alla deglutizione dei solidi e dei liquidi. L esordio della SLA è sempre insidioso e, nella maggior parte dei casi, si manifesta ad un arto, che viene avvertito più debole dell altro (ad esempio, il paziente trova difficoltà nell afferrare e sollevare oggetti, nell esecuzione di movimenti fini delle dita oppure nel compiere i passi e nel salire i gradini). A questi sintomi ben presto si affianca la scoperta di una ipotrofia muscolare, più frequente nelle estremità (ad esempio, i muscoli della mano appaiono meno evidenti, perdono di volume e di tono, come se la mano fosse dimagrita, sino ad assumere la conformazione della cosiddetta mano scheletrica ). Dopo questa sintomatologia di esordio all arto superiore, abitualmente interviene una sintomatologia deficitaria anche all arto inferiore, in assenza - il più delle volte - di sintomi a carico delle sensibilità. Subito dopo questi eventi (ma, talora, anche prima di essi) il paziente può avvertire la presenza di fastidiosi crampi e di piccoli guizzi a carico di alcune fibre del ventre muscolare (fascicolazioni), ben visibili sotto la pelle, che riguardando solo poche fibre muscolari non determinano alcun esito motorio. All esame obiettivo di solito si osserva una condizione di ipotrofia e di ipotonia muscolare a carico dell arto interessato ed ivi i riflessi osteo-tendinei appaiono spenti. In un numero meno cospicuo di casi (circa il 30 %) la malattia, invece, ha un esordio che viene definito bulbare, poiché la sintomatologia riguarda muscoli che ricevono innervazione originante dal bulbo. In questo caso, il paziente comincerà ad avvertire disartria (disturbo del linguaggio caratterizzato dall incapacità di articolare le parole in maniera adeguata), disfagia (disturbo del normale processo di deglutizione), fascicolazioni ben evidenti a carico della lingua, mentre si evidenzia la presenza di riflessi osteotendinei vivaci; se si stimola la pianta del piede facendovi scorrere un oggetto appuntito, si assiste ad una patologica estensione dorsale dell alluce, al posto della normale flessione (segno di Babinski) e, contemporaneamente, si possono evocare altri riflessi patologici. Con l avanzare della sintomatologia, alla difficoltà di parlare e di deglutire si affianca un progressivo deficit dei movimenti respiratori e la non rara insorgenza di processi broncopneumonici (le cosiddette broncopolmoniti ab ingestis), dovute al fatto che la glottide non svolge correttamente il proprio compito e il materiale alimentare - invece di proseguire nel suo fisiologico transito esofageo - imbocca erroneamente le vie aeree. Tutte le alterazioni caratteristiche della forma ad esordio bulbare esitano in una maggiore velocità di progressione della malattia verso gli ultimi stadi, minore sopravvivenza legata non solo alla maggiore compromissione della funzione respiratoria ma anche alla più rapida perdita di massa muscolare ed alla malnutrizione conseguente alla ipofagia (36). Man mano che la malattia evolve, i sintomi a carico degli arti e quelli di origine bulbare finiscono per fondersi,

7 Anno XII Volume 8 Numero 1 Gennaio 2009 Journal of Clinical Medicine 5 dando luogo a quella che si definisce sindrome combinata di I e II neurone di moto, ove coesistono, cioè, i segni di danno del motoneurone centrale (deficit di forza, spasticità con accentuazione dei riflessi, presenza del segno di Babinski, ecc.) e del motoneurone periferico (ipotrofia muscolare, ipotonia, fascicolazioni, ecc.). Le funzioni corticali superiori restano sostanzialmente integre, per cui il paziente rimane sempre lucido e cosciente, consapevole della gravità della malattia che lo affligge (anche se, in un esiguo numero di casi, sono state descritte forme in cui compariva una franca evoluzione demenziale)(37). La prognosi della SLA, indipendentemente dal tipo di esordio è infausta. La sopravvivenza solo in una piccola percentuale di casi supera i 3-5 anni. La principale causa dell exitus è l insufficienza respiratoria instauratasi per l atrofia della muscolatura respiratoria che impedisce le escursioni della gabbia toracica, per le frequenti infezioni, dovute anche alle polmoniti ab ingestis, per il coinvolgimento dei centri bulbari del respiro (38). Terapie farmacologiche attuali Al momento attuale, non sono disponibili efficaci strumenti preventivi e terapeutici per la SLA. Il riluzolo è sinora l unico farmaco che ha dimostrato un modesto ma significativo effetto nel prolungare la sopravvivenza dei pazienti (39). Il riluzolo (benzotiazolo) agisce riducendo l eccitotossicità del GLU attraverso 3 meccanismi: 1) inibendo il rilascio dell aminoacido eccitatorio GLU; 2) inibendo gli eventi che seguono la stimolazione del recettore post-sinaptico da parte del GLU; 3) stabilizzando lo stato inattivo dei canali del sodio voltaggio-dipendenti che causano la depolarizzazione della membrana con trasmissione dell impulso nervoso (40). Altri tentativi terapeutici per la SLA, molti dei quali ancora in fase di sperimentazione, sono stati effettuati con sostanze neurotrofiche, insulin-like growth factor-1 (IGF- 1), vascular endotelial growth factor (VEGF), vitamina E (alfa-tocoferolo), coenzima Q10, creatina, modulatori degli astrociti e la pentossifillina, un farmaco anti-infiammtorio, ma nessuno di questi ha mostrato un effetto terapeutico clinicamente significativo (41-47). Risultati incoraggianti sembrerebbero quelli ottenibili con il litio, farmaco usato per il disturbo bipolare. È stato dimostrato come il litio possa rallentare la progressione della sclerosi laterale amiotrofica (SLA) (48). In dose giornaliera (150 mg x 2, con una litiemia di 0,4-0,8 meq/l), il litio ha notevolmente attenuato la progressione della SLA rispetto a pazienti trattati solo con la terapia standard (riluzolo) (49): il farmaco avrebbe effetti neuroprotettivi ed indurrebbe la nascita di nuovi neuroni. Il litio determina l iperespressione di geni codificanti per proteine anti-apoptotiche (Bcl- 2), diminuisce l espressione di geni pro-apoptotici (p53 e Bax), induce l espressione di fattori neurotrofici (BDNF) e stimola la proliferazione di neuroblasti in colture primarie di neuroni del sistema nervoso centrale. Inoltre antagonizza il blocco autofagico e facilita la rimozione dei mitocondri alterati favorendo la neo-mitocondriogenesi (50). Ulteriori studi sono comunque necessari per confermare l efficacia e la sicurezza di impiego del litio nella SLA. È stato postulato che alcuni antibiotici potrebbero essere di qualche efficacia nei pazienti con malattia di Lou Gehrig. La somministrazione per via iniettiva a modelli animali del ceftriaxone, un antibiotico cefalosporinico (51), ha migliorato la sopravvivenza e ha ridotto i sintomi della malattia. L antibiotico accende il gene di trascrizione del trasportatore GLT1/EAAT2 che è ipoespresso negli astrociti causando l accumulo del GLU nello spazio extracellulare (52). Altri studi clinici effettuati sia in America che in Europa hanno riguardato la minociclina, un antibiotico tetraciclinico già usato nell uomo, che passa la barriera ematoencefalica ed ha dimostrato avere effetti neuroprotettivi ed antiapoptotici sulle cellule nervose (53). L effetto protettivo della minociclina è dovuto alla sua capacità di inibire l attivazione della microglia, di sopprimere la produzione di agenti ossidanti, di ridurre la produzione delle cellule T e delle metallo proteinasi della matrice, di diminuire la produzione delle citochine infiammatorie e la concentrazione del Ca 2+ citoplasmatico (54-57). Sulla base di questi risultati sono stati effettuati diversi trial clinici con risultati talvolta incoraggianti (57). Tuttavia, in uno studio di 412 pazienti con SLA, Gordon ed al. (2007) hanno rilevato che i pazienti trattati con la minociclina avevano un più rapido peggioramento di malattia rispetto a quelli trattati con il placebo. Mentre non esistono dati convincenti su di un possible ruolo della dieta nel modificare il rischio di SLA, per quanto riguarda l ipotesi eccitotossica glutammatergica va riconosciuto che la dieta risulta essere la maggior fonte di esposizione all aminoacido eccitatorio GLU. Studi recenti hanno dimostrato che il GLU assunto con la dieta è correlato positivamente con il rischio di SLA, un rischio che aumenta per assunzioni di questo aminoacido intorno al quartile (58). Una nota di cautela va quindi posta sulle quantità di GLU da somministrare a pazienti con SLA attraverso l alimentazione naturale o la nutrizione artificiale. Ulteriori studi sono necessari a questo riguardo per stabilire se un eccessiva assunzione

8 6 Journal of Clinical Medicine Anno XII Volume 8 Numero 1 Gennaio 2009 di GLU possa interferire con la terapia farmacologica e/o con la velocità di progressione della malattia. Infine, il trapianto di cellule staminali ha dimostrato possibilità di recupero dei motoneuroni in modelli animali (59). Recentemente, uno studio preliminare su un piccolo numero di pazienti con SLA, a cui sono state impiantate direttamente nel midollo spinale delle cellule staminali mesenchimali (MSC), provenienti dal loro stesso midollo osseo (60) ha dimostrato che le MSC potrebbero rappresentare una nuova prospettiva per il trattamento della SLA e che l iniezione intraspinale delle MSC è sicura anche a lungo termine. Malnutrizione e SLA Prevalenza e impatto Come in altre malattie ad andamento cronico, anche nella SLA la malnutrizione proteico-calorica (MPC) è un evento piuttosto frequente. La prevalenza della MPC nei pazienti con SLA varia tra il 16% ed il 53%, a seconda delle casistiche (61). Il 53% dei pazienti al momento della presentazione presso lo specialista in nutrizione presenta un BMI <20 kg/m² ed il 55% ha una perdita di peso >15% rispetto al proprio peso abituale (62). La perdita di peso corporeo >10% del peso abituale o un indice di massa corporea (BMI)<18,5 sono indici importanti di malnutrizione e predittivi di sopravvivenza (61). Diversi studi confermano la relazione tra la riduzione del BMI e riduzione della sopravvivenza (63-65). La presenza di MPC è un fattore prognostico indipendente di sopravvivenza (66). Il rischio relativo di morte subisce un aumento di 7,7 volte per i pazienti malnutriti (66). Lo stato nutrizionale del paziente con SLA può essere valutato mediante procedure che comprendono le valutazioni antropometriche (peso, BMI, plica tricipitale, circonferenza del braccio), misurazione della bioimpedenza (BIA) e calorimetria indiretta (64). Il monitoraggio dello stato nutrizionale durante il decorso della malattia è molto importante per ottimizzare il tempo di intervento (67). Un aspetto cruciale nel percorso di assistenza metabolico-nutrizionale nella SLA è la precoce presa in carico del paziente con periodiche valutazioni dello stato nutrizionale e metabolico e della disfagia. La presa in carico, unita alle cure ed alle periodiche valutazioni neurologiche e degli altri specialisti, aiuta i pazienti affetti da SLA a migliorare il loro performance status e facilita lo svolgimento delle attività quotidiane (67, 68). Un nostro studio osservazionale effettuato su 27 pazienti (10 F, 17 M) inviati al nostro ambulatorio specialistico di nutrizione clinica per le cure ed il follow-up nutrizionale ha confermato infatti che i pazienti che venivano inviati al consulto entro i primi tre mesi dalla diagnosi di malattia (n=13) avevano una perdita di peso corporeo inferiore rispetto ai pazienti (n=14) che venivano inviati alla prima visita nutrizionale dopo tre mesi dalla diagnosi (3.8%±0.07 vs 7.2%±0.07, p<0.001). La perdita di peso (kg) è stata significativamente maggiore nelle femmine rispetto ai maschi (7.0±0.09, vs 4.72±0.06, p<0.001). La percentuale media di perdita di peso rispetto al peso abituale alla prima visita era del 5.5±0.7% (Tabella 2). Questi dati suggeriscono quindi la necessità di interventi precoci di monitoraggio e correzione dello stato di nutrizione nei pazienti con SLA. Pazienti 27 (17 M, 10 F) Età, anni (m±ds) 66±23 Età alla diagnosi, anni (m±ds) 67±18 Tempo intercorso tra diagnosi e 1 a visita nutrizionale, giorni (m±ds) 274±492 Perdita di peso rispetto a peso pre-malattia, % (m±ds) 5.57±0.07 Pazienti inviati alla 1 a visita entro 3 mesi dalla diagnosi (E) 13 (8 M, 5 F) Perdita di peso rispetto a peso pre-malattia, % (m±ds) 3.8±0.07 Pazienti inviati alla 1 a visita oltre 3 mesi dalla diagnosi (O) 14 (9 M, 5 F) Perdita di peso rispetto a peso pre-malattia, % (m±ds) 7.2±0.07* * p<0.001 vs (E) Tabella 2. Caratteristiche di 27 pazienti con SLA inviati presso l ambulatorio di nutrizione clinica per valutazione nutrizionale. Patogenesi della malnutrizione nella SLA I meccanismi patogenetici della malnutrizione nella SLA possono essere così schematizzati: 1) Atrofia muscolare ed ipofagia secondaria alla difficoltà nell alimentazione naturale; 2) disfagia; 3) ipermetabolismo (67). Danno neuronale e atrofia muscolare I motoneuroni sono noti per esercitare un effetto trofico sul muscolo scheletrico, e in assenza di attività neurale, la massa muscolare diminuisce, insieme al diametro della fi-

9 Anno XII Volume 8 Numero 1 Gennaio 2009 Journal of Clinical Medicine 7 bra, al numero delle fibre muscolari e alla forza (69, 70). La perdita dei motoneuroni, l alterazione delle giunzioni neuromuscolari e l inibizione del signaling neuronale si verifica in molte malattie neuromuscolari, tra cui la SLA. In seguito a denervazione il muscolo subisce alterazioni di molte delle sue caratteristiche morfologiche, strutturali ed ultrastrutturali che esitano in disgregazione sarcomerica e distruzione miofibrillare, cambiamenti nel numero dei ribosomi e nel numero e nella grandezza dei mitocondri, e cambiamenti nella morfologia del reticolo sarcoplasmatico (71). Il muscolo denervato presenta un attività spontanea e scoordinata che rappresenta uno dei più facili e tipici segni di denervazione ed inoltre presenta tipici cambiamenti nella struttura delle miofibrille (71). Diverse sono le ipotesi patogenetiche per spiegare l atrofia muscolare nella SLA. Una di queste è la mancanza di fattori trofici che potrebbe avere un impatto negativo sulla funzione mitocondriale muscolare (72). Un altro potenziale fattore di collegamento tra alterata funzione mitocondriale e la denervazione potrebbe essere l alterazione del contenuto di calcio. La denervazione, infatti, altera la capacità di ritenzione del calcio nei mitocondri, risultando in un aumento del contenuto di calcio muscolare (73). Il calcio è un elemento induttore della permeabilità dei pori di transizione e regola la morte cellulare mediata dai mitocondri; pertanto, modificazioni dei livelli del calcio conseguenti a denervazione potrebbero portare ad atrofia (74, 75). Crescenti evidenze suggeriscono che lo stress ossidativo possa agire come un importante regolatore delle vie che conducono ad atrofia muscolare (76-78). L aumento della generazione di specie reattive dell ossigeno (ROS) derivante dal danno mitocondriale ed il conseguente danno ossidativo possono produrre un feedback positivo del danno ossidativo in grado, a sua volta, di produrre ulteriore danno neuronale o alle giunzioni neuromuscolari, sostenendo la generazione dei ROS nel muscolo e dunque perpetuando il danno atrofico (72). È inoltre possibile che l aumento di ROS direttamente o indirettamente danneggi le proteine, aumentando il loro turnover, e critici enzimi, come ad esempio quelli coinvolti nel metabolismo energetico (79, 80). Inoltre i mitocondri sono noti svolgere un ruolo centrale nella via intrinseca dell apoptosi, e la generazione dei ROS da parte dei mitocondri e l atrofia muscolare potrebbero anche essere collegati attraverso l apoptosi (81-83). È stato anche dimostrato che i ROS mitocondriali portano ad una maggiore espressione della ubiquitina ligasi e potrebbero quindi contribuire all atrofia tramite una maggiore degradazione delle proteine da parte del sistema proteolitico del proteasoma (72). In effetti, il ruolo giuocato dal sistema proteolitico della ubiquitina/proteasoma ATPdipendente nella accelerata degradazione proteica muscolare è stato largamente documentato (84). La deplezione della massa muscolare nei pazienti SLA è la conseguenza di una ridotta sintesi proteica e soprattutto di un aumentato catabolismo proteico (85). Con il progredire della malattia la perdita di massa muscolare si estende a tutti i distretti corporei con conseguente difficoltà nel mantenere la stazione eretta, la posizione seduta e confinando il paziente a letto (86, 87). Non essendo più in grado di mantenere la posizione seduta ed il capo in posizione verticale, l alimentazione, sia autonoma che assistita diviene progressivamente difficoltosa. La ingravescente atrofia muscolare su base neurogena è aggravata dalla malnutrizione da inadeguato introito di cibo e dalle frequenti complicanze respiratorie (polmoniti ab ingestis) che aumentano la spesa energetica e promuovono l ipercatabolismo. Si realizza così un circolo vizioso in grado di perpetuare l atrofia muscolare (64). Disfagia ed ipofagia I disturbi della deglutizione con esito in disfagia sono una caratteristica comune e frequente nei pazienti affetti da SLA e rappresentano una causa maggiore di deterioramento nutrizionale (88). Nelle forme ad esordio bulbare la disfagia rappresenta il sintomo di presentazione nel 45% dei casi mentre durante il decorso della malattia fino alla morte rappresenta l 81% della sintomatologia principale (89) e solitamente segue un andamento paradosso. Nell esordio bulbare di malattia la disfagia è dovuta all interessamento dei nervi cranici (90). In questa forma la lingua e le labbra sono le prime interessate causando compromissione della prima fase della deglutizione, la fase orale. I gruppi di muscoli successivamente interessati sono quelli dei muscoli del palato molle, della mandibola e del faringe. In seguito vengono implicati nel processo patologico tutti i muscoli facciali e della parte superiore del tronco. Come risultato, la disfagia risulta essere uno dei sintomi più precoci ancorché frequentemente misconosciuto (91). La lingua è debole, interferendo con la formazione del bolo e con la deglutizione dei liquidi (92). Anche il palato molle è debole e non è quindi in grado di chiudere l istmo faringeo durante la deglutizione, provocando lo scappamento dell aria attraverso il naso (93). La debolezza dei muscoli del faringe porta a mancato coordinamento di questo, a spasmi cricofaringei, ostruzione al passaggio del bolo alimentare e sua fuoriuscita nel laringe (91) (Figura 7).

10 8 Journal of Clinical Medicine Anno XII Volume 8 Numero 1 Gennaio 2009 Bocca Faringe Esofago Figura 7. Transito del bolo alimentare. Bolo alimentare Laringe Trachea I pazienti con esordio bulbare lamentano disfagia, tosse e paura dello strozzamento, condizioni che con il progredire della malattia si vengono a stabilire in quasi tutti i pazienti affetti da SLA. A causa della quasi globale debolezza della muscolatura faringo-esofaga si osserva un aumentato rischio di polmonite ab ingestis (94). Nella SLA ad esordio periferico invece, la disfagia si viene a stabilire più tardivamente rispetto all esordio bulbare di malattia e con minore progressione verso la totale compromissione della deglutizione. In questa varietà di SLA infatti si osserva una maggiore compromissione della muscolatura assiale rispetto a quella tronco-facciale e di conseguenza l insorgenza della disfagia è relativamente tardiva mentre si osserva più frequentemente esordio con comparsa di disartria (95). In conseguenza della disfagia, l introito di cibo e di fluidi si riduce progressivamente anche per la paura della tosse e del soffocamento e perché il tempo necessario per i pasti diviene insostenibilmente lungo (66) (Figura 8). Ipermetabolismo Circa il 60% dei pazienti con SLA presenta un aumento di circa il 10% della spesa energetica a riposo (61, 96). Le cause dell aumento della spesa energetica a riposo non sono del tutto chiare. Studi effettuati in modelli sperimentali di fsla suggeriscono che esso non è legato ad aumento della termogenesi (97). Poiché gli ormoni tiroidei sono un altra causa di aumento della spesa energetica, sono stati valutati i livelli plasmatici di T3 ma si è osservato che il livello di tale ormone risulta essere normale o diminuito nei pazienti con SLA (97). Altre ipotesi riguardano la maggiore fatica per compiere gli atti respiratori dovuta all atrofia dei muscoli respiratori, squilibri funzionali del mitocondrio con diminuita produzione energetica, attivazione del sistema nervoso autonomo, fascicolazioni muscolari, aumentata produzione leucocitaria di citochine che possono causare uno stato di ipercatabolismo (98). Una delle ipotesi recentemente più accreditate è che l ipermetabolismo sia dovuto ad una maggiore richiesta di nutrienti da parte del muscolo, il che ha stimolato la ricerca di forme di terapia nutrizionale specifiche per la SLA (99). Le possibili cause dell ipermetabolismo nella SLA sono riassunte nella Figura 9. Fascicolazioni muscolari Maggiore necessità di energia legata alla fatica respiratoria Disfunzione mitocondriale Aumentata produzione e rilascio di citochine pro-infiammatorie AUMENTO DELLA SPESA ENERGETICA A RIPOSO Modificazioni spontanee del pasto Difficoltà di deglutizione di solidi e/o liquidi Tosse o soffocamento nel corso della deglutizione dei liquidi Ridotta capacità di masticare Perdita di liquidi o di cibo dalla bocca Rallentamento del processo di masticazione e deglutizione Aumento della produzione di saliva Aumento della densità della saliva Congestione postnasale DISFAGIA Malnutrizione proteico-calorica (MPC) Figura 8. Indicatori precoci di disfagia. Tutti questi sintomi possono concorrere ad innescare ipofagia e malnutrizione. Figura 9. Possibili cause dell ipermetabolismo nella SLA. Atrofia muscolare ed insufficienza respiratoria L interessamento della muscolatura respiratoria, l insufficienza del mantice toraco-diaframmatico e la conseguente ipoventilazione alveolare hanno un ruolo assai rilevante nella prognosi dei pazienti con SLA (100,101). L insufficienza

11 Anno XII Volume 8 Numero 1 Gennaio 2009 Journal of Clinical Medicine 9 respiratoria, infatti, ne rappresenta la principale causa di morte ed un intervento terapeutico precoce può aiutare a rallentarne la progressione (102). L entità dell insufficienza respiratoria può essere valutata mediante esami funzionali come la spirometria, MIP (massima pressione inspiratoria) MEP (massima pressione espiratoria), l emogasanalisi e la SaO 2 notturna per svelare precocemente ipossiemia ed ipercapnia ( ). In particolare, MIP e MEP sono utili per quantificare la forza dei muscoli respiratori. L insorgenza di insufficienza ventilatoria in corso di SLA non è prevedibile; essa dipende dalle modalità di esordio e di evoluzione della malattia; accompagna (non segue) il deficit degli altri distretti muscolari. L esordio dell insufficienza ventilatoria da SLA può costituire il primo segno della malattia; può essere precoce, quando la disabilità motoria è minima; può instaurarsi tardivamente, lentamente, progressivamente (101). L insufficienza ventilatoria affiora sul piano clinico con dispnea e tosse insufficiente con rischio di insorgenza di polmonite. Tale ultima complicanza va contrastata con caute, frequenti aspirazioni delle secrezioni oro-faringee, FKT respiratoria personalizzata (respiro e tosse assistita, rieducazione del pattern respiratorio, etc.) (104) e cicli di terapia chemioantibiotica mirata, in base ai risultati di un esame batteriologico e colturale delle secrezioni bronchiali e soprattutto riducendo il rischio di aspirazione di cibo nelle vie aeree. Le indicazioni alla ventilazione meccanica assistita sono fornite dagli indici funzionali e clinici: FVC<50%; MIP<60 cm di H 2 O; riduzione della SaO 2 notturna; dispnea a riposo (101). Se il paziente non rientra in questo quadro di gravità è necessario un controllo periodico almeno ogni tre mesi o all insorgenza di nuovi sintomi e segni respiratori. La ventilazione non invasiva (NIV), tecnica impiegata nelle fasi iniziali dell insufficienza respiratoria, generalmente viene realizzata mediante la ventilazione a pressione positiva intermittente a doppio livello (BiPAP). Coloro che sopportano la BiPAP per 4 ore o più al giorno sopravvivono una media di 7 mesi fino a 14 mesi più a lungo di quelli che sopportano tale tipo di ventilazione per meno di 4 ore al giorno (105, 106). Tale supporto solitamente viene impiegato durante le ore notturne, ma può essere usato anche durante le ore diurne. La terapia con ossigeno deve essere cauta in quanto una sua gestione incongrua può deprimere il centro del respiro ed aggravare l ipercapnia (107). Nelle fasi avanzate di malattia il protocollo assistenziale si impernia sulla tracheostomia e sulla ventilazione assistita invasiva. I vantaggi della tracheostomia sono costituiti dalla riduzione dello spazio morto, dalla prevenzione di eventuali danni da stenosi secondari a intubazione prolungata, da una più agevole nursing delle vie aeree (100). La presenza di insufficienza respiratoria rappresenta un altro fattore da tenere in considerazione nella realizzazione di un adeguato percorso metabolico-nutrizionale nel paziente con SLA. Un qualsiasi evento che aumenti la produzione di CO 2 può infatti determinare, nel paziente affetto da SLA, uno stress ventilatorio che può aggravare la già ridotta funzionalità respiratoria (108). Per questo motivo sembrerebbe opportuna la prescrizione di regimi nutrizionali ad alto contenuto lipidico e basso contenuto di carboidrati. Supporto metabolico nutrizionale nei pazienti affetti da SLA L estrema variabilità di esordio e di evoluzione che differenzia i singoli casi di SLA, rende necessaria una sorveglianza dello stato metabolico-nutrizionale di questi pazienti a partire dal momento della diagnosi di malattia e non dal momento della comparsa dei segni di malnutrizione (109), come già proposto per il paziente affetto da patologia neoplastica (110). Fondamentale, in questa valutazione, l approccio multidisciplinare che stabilisce l iter di supporto metabolico-nutrizionale di volta in volta più adeguato (111). Per valutare lo stato nutrizionale del paziente è importante il periodico follow-up nutrizionale e la valutazione della disfagia. In base alle condizioni dello stato nutrizionale e alla presenza/gravità della disfagia, il paziente potrà ricevere la prescrizione di una dieta adeguata che potrà essere: 1) dieta naturale per os; 2) dieta per os modificata con supplementi nutrizionali, modulari o completi e/o con addensanti per aumentare la consistenza dei cibi, e bevande gelificate; 3) nutrizione enterale domiciliare (NED) (112). La dieta naturale per os viene proposta al paziente dopo la valutazione del suo stato clinico e solo se la disfagia non è ancora comparsa o non è di tale gravità da impedire la alimentazione naturale, senza impiego di mezzi di supporto. La dieta sarà commisurata alle esigenze nutrizionali ed alle preferenze del paziente. La dieta per os modificata, si prescrive a quei pazienti che hanno un esordio disfagico lieve-moderato della malattia, per aiutarli nel processo della deglutizione. Tale dieta, consiste nell integrazione della alimentazione naturale del paziente con supplementi nutrizionali orali per ottimizzare gli apporti di macronutrienti, di addensanti per alimenti ed acque gelificate per favorire la deglutizione e quindi un più facile transito degli alimenti attraverso l esofago, sfruttando la maggiore densità di cui sono composti, a dispetto della mancata propulsione dovuta all atrofia della muscolatura esofagea, causante la disfagia (113).

12 10 Journal of Clinical Medicine Anno XII Volume 8 Numero 1 Gennaio 2009 Nel caso in cui tali supporti non siano sufficienti a coprire i fabbisogni di fluidi e di nutrienti del paziente, si configura l indicazione per un trattamento di nutrizione artificiale di tipo enterale (NE) che sarà somministrata a domicilio del paziente (NED) o in residenze assistenziali o strutture tipo hospice (61). La NE nella SLA si configura, da subito, come un trattamento a lungo termine, per il quale è necessario istituire un accesso enterale adeguato (114). La gastrostomia, in particolare quella eseguita per via endoscopica (percutaneous endoscopic gastrostomy, PEG), è l accesso enterale più comunemente utilizzato per trattamenti a medio e lungo termine. La digiunostomia (PEJ) è indicata quando la gastrostomia non è consigliabile per possibile reflusso gastroesofageo e polmoniti ab-ingestis, o quando lo stomaco non sia accessibile od utilizzabile (115). Una valida alternativa alla PEG è rappresentata dalla gastrostomia radiologica o RIG (radiologically-inserted gastrostomy) introdotta nel 1983 (116, 117). La RIG viene eseguita tramite accesso percutaneo con una guida fluoroscopica ed anestesia locale ed è associata ad un basso grado di complicanze e ad alto grado di successo di tecnica (118). Il maggiore vantaggio della RIG è la possibilità di posizionarla anche nei pazienti SLA che abbiano un significativo grado di compromissione respiratoria (119). Gli svantaggi della RIG sono quelli della chiusura del lume del tubo di nutrizione, dato il suo piccolo diametro interno e la dislocazione della stomia (120). Thorne et al (121) hanno comparato l efficacia di questa tecnica di nutrizione rispetto alla PEG e nonostante un successo tecnico maggiore della RIG, non hanno trovato differenze per quanto riguarda le complicanze od il tasso di sopravvivenza dei pazienti tra le due tecniche. Una accurata valutazione della funzione respiratoria è indispensabile prima di programmare il posizionamento della PEG, che risulta sconsigliabile in pazienti con capacità vitale (CV)<50% (122, 123). I benefici derivanti dalla istituzione di un trattamento di NE tramite PEG sono condizionati dal tempo intercorso tra diagnosi di SLA e posizionamento della PEG ed, in larga parte, soprattutto dalla sintomatologia d esordio e dalla modalità di evoluzione della malattia (67, 124). Nei pazienti che posizionano la PEG precocemente rispetto al peggioramento dello stato nutrizionale l attesa di sopravvivenza aumenta di 6-24 mesi (67, 124). Tuttavia, la sopravvivenza media risulta significativamente minore nei pazienti con esordio bulbare rispetto a quelli con un esordio periferico di malattia (125). Inoltre, il tempo trascorso dall esordio sintomatico della malattia all inizio della nutrizione artificiale è inferiore nei pazienti con esordio bulbare rispetto a quelli con esordio periferico o pseudobulbare (36). Analogamente, la prognosi peggiore dei pazienti ad esordio bulbare si riflette sulla minore sopravvivenza dopo l inizio della nutrizione artificiale (67). Tali risultati sono stati confermati anche in un nostro studio effettuato su 61 pazienti (27 M, 34 F) inviati alla nostra unità per effettuare trattamenti di nutrizione enterale domiciliare (NED) tramite PEG. Lo studio ha rilevato una più lunga sopravvivenza (1087±638 vs 554±253 giorni, p<0.001) nei pazienti che posizionavano la PEG dopo un anno dalla diagnosi, rispetto a coloro che la posizionavano entro un anno dalla diagnosi (Tabella 3). Pazienti 61 (27 M, 34 F) Età, anni (m±ds) 62±10 Mediana di età alla diagnosi, anni 63 Posizionamento PEG dalla diagnosi, giorni (m±ds) 701±589 Durata del trattamento di NED, giorni (m±ds) 204±246 Sopravvivenza dalla diagnosi, giorni (m±ds) 932±658 Pazienti con PEG posizionata entro 1 anno dalla diagnosi (E) 23 (11M, 12 F) Sopravvivenza dalla diagnosi, giorni (m±ds) 554±253 Pazienti con PEG posizionata oltre 1 anno dalla diagnosi (O) 38 (23 M, 15 F) Sopravvivenza dalla diagnosi, giorni (m±ds) 1087±638* * p<0.001 vs (E) Tabella 3. Effetto del timing di inizio della NED sulla sopravvivenza in 61 pazienti con SLA trattati presso il nostro centro dal 2002 al Dalla analisi dei dati a nostra disposizione, è stato possibile rilevare che molti dei pazienti giunti alla NED entro un anno dalla diagnosi, risultavano essere già in fase avanzata di malattia, con sintomatologia disfagica grave ed in ventilazione assistita non invasiva (NIV). In altre parole, è la maggiore velocità di progressione di alcune forme di SLA che condiziona la precocità di posizionamento della PEG. In tali forme, l exitus avviene più precocemente, nonostante il supporto nutrizionale adeguato. Ciò suggerisce che nelle forme a rapida evoluzione il ricorso alla NED non riesce, a tutt oggi, in alcun modo a condizionare positivamente l attesa di sopravvivenza. Questo assunto potrebbe invece non essere vero per le forme a più lenta evoluzione, nelle quali il ricorso tempestivo ed appropriato alla NED

13 Anno XII Volume 8 Numero 1 Gennaio 2009 Journal of Clinical Medicine 11 potrebbe condizionare favorevolmente la qualità di vita, la morbilità e l attesa di sopravvivenza. È auspicabile che in un prossimo futuro, l impiego combinato di farmaci più efficaci e terapie nutrizionali personalizzate possano modificare questa situazione. Diete-formula per nutrizione enterale e SLA Nonostante l ampia disponibilità di diete-formula enterali specifiche per patologia, a tutt oggi, non esiste una dieta-formula specifica per i pazienti affetti da SLA. Inoltre, non esistono linee guida specifiche per il trattamento nutrizionale della SLA. Pertanto la NED viene attualmente praticata utilizzando diete-formula polimeriche standard o arricchite con fibre nei casi, non infrequenti, in cui il paziente lamenti stipsi e difficoltà nella evacuazione (126). Tutto ciò è piuttosto sorprendente quando si considerino le complesse peculiarità metaboliche del paziente affetto da SLA, descritte nelle pagine precedenti e riassunte nella tabella (Tabella 4). Aumentato stress ossidativo Disfunzione mitocondriale Accentuata proteolisi muscolare Ipermetabolismo Frequente aumento dello stato infiammatorio sistemico Tendenza alla ipossiemia ed ipercapnia per insufficienza respiratoria Alterazioni del metabolismo del ferro Tabella 4. Alterazioni metaboliche nella SLA. In quest ottica appare ragionevole ritenere che le diete formula enterali standard (126) possano non essere del tutto adeguate alle esigenze metabolico-nutrizionali dei pazienti con SLA. Le caratteristiche di una dieta-formula enterale SLA-specifica potrebbero comprendere: 1) elevata densità calorica per supplire all ipermetabolismo; 2) elevato contenuto di lipidi e ridotto contenuto di carboidrati onde ridurre la produzione di CO 2 ; 3) adeguato rapporto omega-6, omega-3 (non superiore a 2:1) per contenere l infiammazione sistemica; 4) apporto di ferro giornaliero non superiore ai LARN di 10 mg/die (127); 5) elevato contenuto di antiossidanti. Una dieta-formula con tali caratteristiche destinata ai pazienti con SLA non è attualmente disponibile. Tuttavia, una dieta-formula con composizione simile e destinata all impiego in pazienti con insufficienza respiratoria acuta ( ) potrebbe risultare utile anche nei pazienti con SLA, in ragione del suo elevato contenuto in energia da lipidi, antiossidanti ed acidi grassi della serie omega-3. Questo tipo di dieta-formula è arricchita in acido gamma-linolenico (GLA) ed eicosapentaenoico (EPA) ed in composti ad azione antiossidante quali Vit. C e Vit. K (131). Tale composizione è ritenuta in grado di contrastare l azione nociva dei radicali liberi dell ossigeno e dei mediatori derivati dall acido arachidonico, prodotti dell infiammazione a livello alveolare (130) e potrebbe risultare vantaggiosa nei pazienti con SLA anche in considerazione del suo elevato contenuto in acidi grassi della serie omega-3 e della prevalenza lipidica. Gli antiossidanti assunti con la dieta potenziano inoltre l attività degli antiossidanti endogeni proteggendoli dall azione lesiva dei radicali tossici in eccesso. La capacità dei tocoferoli (vitamina E), dell acido ascorbico (vitamina C) e dei carotenoidi (vitamina A) di agire da scavenger eliminando i proossidanti ed i radicali liberi proteggendo così le membrane cellulari è stata dimostrata in modelli sperimentali (127). Inoltre, la forma naturale (d-αtocoferolo) della vitamina E viene preferenzialmente assunta dal sistema nervoso centrale e periferico, diversamente dagli isomeri sintetici (132). Una dieta-formula con tali caratteristiche potrebbe migliorare la funzionalità respiratoria, ritardando così il ricorso alla ventilazione assistita e rallentare la progressione della malattia attenuando lo stress ossidativo a livello cellulare, limitando il danno neuronale. Nei casi caratterizzati da stipsi o difficoltà nell evacuazione, la supplementazione esogena di fibra o la somministrazione combinata di formule arricchite con fibra e /o fruttoloigosaccaridi (FOS) appare consigliabile. Sfortunatamente, non sono ancora disponibili dati riguardanti i possibili benefici derivanti dall impiego di dieteformula di questo tipo nei protocolli di NE a lungo termine in corso di SLA anche se al momento in cui si scrive diversi centri di neurologia e nutrizione clinica in Italia preferiscono l impiego di diete-formula enterali di questo tipo per la NE dei malati di SLA. Studi clinici multicentrici a questo riguardo sono indispensabili per individuare i protocolli di NE più adeguati alle esigenze dei pazienti con SLA e per valutare gli eventuali effetti della nutrizione enterale sui parametri di evoluzione della malattia. Prospettive future nel supporto metabolico-nutrizionale Le alterazioni del metabolismo energetico, frequenti anche in altre malattie neurodegenerative (133, 134) possono giocare un ruolo rilevante nel processo neurodegenerativo della SLA (97, 135). Da tempo è nota la presenza di intolleranza al glucosio nei modelli animali di SLA (136). Una minore utilizzazione del glucosio dovuta alla progressiva atrofia muscolare, carat-

14 12 Journal of Clinical Medicine Anno XII Volume 8 Numero 1 Gennaio 2009 teristica della malattia potrebbe essere la causa di tale fenomeno. Tuttavia dati ottenuti su muscoli di avambraccio di pazienti con SLA (137) indicano un aumentato uptake di glucosio e di acidi grassi a lunga catena dal sangue arterioso accompagnato, anche in condizioni di riposo, da aumentato consumo di ossigeno e produzione di lattato. La produzione di lattato sembrerebbe dovuta ad una probabile ischemia da difettiva regolazione del flusso sanguigno nel muscolo scheletrico denervato. Già diversi anni fa, Reyes et al (138) conclusero che le alterazioni riscontrate nel metabolismo del glucosio non potevano essere dovute alla semplice riduzione dei recettori del glucosio associati alla atrofia muscolare ed hanno proposto invece l esistenza di una aberrazione primaria del metabolismo dei carboidrati nei pazienti con SLA. Successivamente, Poulton e coll. (139) osservarono a proposito un incremento nella concentrazione del glucosio ed un più vivace metabolismo di conversione del glucosio in fruttosio a livello muscolare nei pazienti con SLA. Messi insieme, questi dati supportano la presenza di marcate alterazioni a livello del metabolismo dei carboidrati che sono particolarmente rilevanti a livello del tessuto muscolare, che appare come il maggiore sito di inaspettato aumento del consumo di glucosio nel modello animale di SLA (136). A sostenere il ruolo del muscolo come il maggior responsabile dell ipermetabolismo presente nel 30-60% dei pazienti SLA (96, 63) vi è anche l aumentata clearance periferica di lipidi osservata nei modelli murini di questa malattia (99), accompagnata da una più rapida diminuzione della lipidemia postprandiale e caratterizzata dalla aumentata clearance periferica delle lipoproteine ricche in trigliceridi. Né alterazioni dell assorbimento intestinale di lipidi né alterazioni del metabolismo epatico dei lipidi sembrano essere responsabili del calo della lipidemia postprandiale nei topi msod1 (99), mentre un ruolo potrebbe essere giocato dall aumentata espressione dei geni associati alla clearance delle lipoproteine a livello muscolare. Questi dati suggerirebbero quindi un utilizzo preferenziale dei lipidi da parte del muscolo scheletrico, almeno nel modello sperimentale di SLA probabilmente dovuto all effetto protettivo che i lipidi esercitano su questo modello di studio. Nei pazienti SLA è inoltre frequente un aumento del colesterolo totale o delle LDL con un elevato rapporto LDL/HDL. L aumento della lipidemia sarebbe associato ad un aumento dell attesa di sopravvivenza di circa 12 mesi (140). Per verificare i possibili effetti protettivi di una dieta iperlipidica, topi SOD1 (G86R) sono stati nutriti con una dieta ad alto contenuto energetico, a prevalenza di grassi (97). L intervento nutrizionale corregge il fenotipo metabolico ed in particolare ristabilisce le riserve di tessuto adiposo il quale risulta normalmente depleto come conseguenza dell ipermetabolismo. Ma il dato certamente più interessante emerso da questo studio è la dimostrazione che la dieta ricca di grassi inibisce l espressione dei markers genetici di denervazione nel muscolo striato, previene la perdita dei motoneuroni nelle corna ventrali del tratto lombare della colonna dorsale ed aumenta l attesa di sopravvivenza del 20% (141), mentre la restrizione calorica favorisce la progressione della malattia (142). Da questi dati, pur se ottenuti nel modello sperimentale, risulta evidente che la correzione del bilancio energetico esercita un effetto rilevante sul decorso della patologia attribuendo un ruolo protettivo ad un elevato apporto energetico fornito da lipidi. Irrisolta rimane invece la questione sul tipo di composizione che la dieta ricca di grassi dovrebbe avere per esercitare detti effetti terapeutici (136). Un altro dato di estrema importanza clinica emerso da vari studi, riguarda la sicurezza d uso delle statine nei pazienti affetti da SLA (140). L uso delle statine, infatti, nei pazienti SLA è associato ad una maggiore velocità di progressione della malattia ed all insorgenza di crampi muscolari (143) in quanto tali farmaci causano miotossicità (144) ed il loro impiego è associato ad una neuropatia risultante in debolezza degli arti e fascicolazioni (145, 146). Il meccanismo implicato nella patogenesi di tali effetti collaterali delle statine è probabilmente il blocco della sintesi di coenzima Q10 che è essenziale per la funzione mitocondriale (147, 148). A tale proposito nella SLA viene quindi suggerito l uso limitato se non l astensione dalla prescrizione di tali farmaci che non solo abbassano il livello dei lipidi nel sangue, identificati come fattori prognostici di sopravvivenza (140) ma potrebbero avere effetti negativi sulla massa e sulla funzione muscolare. Nel modello sperimentale di cachessia, ad esempio, la somministrazione di simvastatina, testata per le sue riportate attività antinfiammatorie, non solo non contrasta la perdita di muscolo, ma tende a peggiorarla (149). La teoria della disfunzione mitocondriale come meccanismo patogenetico della SLA sta offrendo altri interessanti spunti per un intervento metabolico-nutrizionale mirato (150). Disfunzione mitocondriale infatti è stata riscontrata non solo nel sistema nervoso (assoni e dentriti) (151) ma anche in altri tessuti come fegato (152), linfociti (153) e muscolo (154). Su tale ipotesi è basata la somministrazione di creatina, una navicella intracellulare di trasferimento energetico tra mitocondri e siti di consumo energetico, la quale è riconosciuta migliorare la funzione muscolare e che aumenta l aspettativa di vita nei topi G93A (155), ma non apporta alcun beneficio nei pazienti SLA (156). Diminu-