Il fumo di sigaretta è la causa principale dell insorgenza di questo tumore (circa l 80% dei casi).

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1 IL TUMORE POLMONARE OGGI:EPIDEMIOLOGIA E PREVENZIONE SIGNIFICATO DI UNO SCREENING Dtt. Enric Mari Cassina U. O. DI CHIRURGIA TORACICA A. O. SAN GERARDO MONZA Il tumre del plmne è la prima causa di mrte per patlgia neplastica nei Paesi Occidentali e il numer di decessi supera quelli del cancr della mammella, del cln, della cervice cmplessivamente (ltre il 30% del ttale nei maschi e circa il 25% del ttale nelle femmine) Il fum di sigaretta è la causa principale dell insrgenza di quest tumre (circa l 80% dei casi). Un um che fuma ha 23 vlte più prbabilità di ammalarsi di cancr al plmne di un che nn fuma, mentre per le dnne il pericl è 13 vlte maggire. Se un tabagista smette di fumare, il rischi di sviluppare la malattia si riduce prgressivamente e dp anni le pssibilità che si ammali sn identiche a quelle di una persna che nn ha mai fumat. Anche fattri genetici pssn predisprre al carcinma plmnare: è stata sservata un aumentata incidenza nei familiari dei malati di tale neplasia cn anmalie crmsmiche specifiche( espressine K-ras erb-b alterazine p53). In Italia gni ann sn stimati tra i 35 e i nuvi casi.,di questi circa 7000 sn dnne. Il numer cmplessiv dei casi è in prgressiv aument, ma i tassi di incidenza e mrtalità crretti per l età mstran un cstante decrement nei maschi e un increment nelle femmine. Il cancr del plmne si manifesta sempre più frequentemente nella dnna, sia per un aument dell abitudine al fum, sia per una pssibile maggir predispsizine all effett cancergen del tabacc. Fin a nn mlt temp fa l incidenza della neplasia era maggire negli umini cn un rapprt maschi: femmine 5:1; ggi tale rapprt è circa 3:1 e si prevede che i 7000 nuvi casi/ann

2 pssan aumentare sin a nei prssimi 20 anni. In Inghilterra la previsine è che entr il 2010 i casi di cancr del plmne pssan superare addirittura quelli al sen. Esiste inltre un chiar rapprt dse-effett tra quantità di sigarette fumate e tumre al plmne. E quest vale in qualche misura anche per il fum passiv. La ragine è mlt semplice, il fum cntiene numerse sstanze che agiscn sia direttamente che indirettamente a livell brnchiale: cancergeni diretti cme gli idrcarburi armatici pliciclici e le nitrsamine (i derivati dell'ammniaca usati nella lavrazine delle sigarette) e cancergeni indiretti cme i fenli e le aldeidi (cntenuti nella carta). Altre cause vengn ricnsciute negli agenti tssici di rigine industriale cme asbest, radn, cadmi e catrame. Ciò premess il secnd fattre che cndizina sensibilmente l imprtante mrtalità di questa malattia è rappresentat in md inequivcabile dalla diagnsi tardiva: ancra ggi più del 50% delle nuve diagnsi vengn effettuate già in presenza di un stadi avanzat metastatizzazine a distanza. Entriam csì a nstr avvis nel cncett chiave nella pssibilità di cura della neplasia plmnare vversia la prevenzine. La prevenzine PRIMARIA riprende un p i cncetti dell epidemilgia ed ha quindi l scp di ridurre se nn eliminare le cause dell insrgenza del tumre cnsiderand cme si diceva che l 80% dei casi è legat all abitudine al fum. La prevenzine SECONDARIA invece ha il fine,frse neanche trpp utpistic, di avviare prtclli di diagnsi precce. Infatti è prpri nel trattament della malattia in questa fase che si hann le migliri prspettive di spravvivenza. Attualmente il livell di spravvivenza cmplessiva di tutti gli stadi a 5 anni varia dal 10 al 15% mentre quand il trattament chirurgic viene effettuat al I stadi la spravvivenza a 5 anni può salire anche all 80% (variabile chiaramente dipendente dall integrazine tumre-spite ltre che dalla tiplgia istlgica).

3 La battaglia pubblicitaria cntr il fum di sigaretta e il pribizinism serrat che si è sviluppat negli ultimi anni hann trvat una rispsta immediata cn una riduzine della quantità di sigarette vendute che nel 2005 ha sfirat l 8% in cambi di un quasi raddppiat fatturat nella vendita dei prdtti sstitutivi (ciò rispett al 2004), ma quest effett è andat scemand nei peridi successivi. Pertant assieme all infrmazine si sn allargati per sensibilizzazine dei centri di riferiment i prgrammi di screening sui sggetti a rischi, che, al sstegn nella campagna di disassuefazine al fum, hann unit gli accertamenti necessari alla diagnsi precce. Il prblema fndamentale nella prpsta di questi prtclli resta il rapprt cst benefici quindi la pssibilità di risultare efficaci a frnte dell utilizz di metdiche a più ampi utilizz pssibile e cn csti relativamente cntenuti. Il prgett MILD nasce in cllabrazine cn l INT e si presenta cme prgett di integrazine prpri tra prevenzine primaria e secndaria. E un studi multicentric su scala internazinale che ha il cmpit di reclutare in Italia circa vlntari a rischi (sggetti fumatri ex fumatri da men di 10aa, tra i 49 e i 75aa cn adeguat rapprt pack/year) Nel su svilupp presenta 3 sttprgetti: Il sttprgett 1 ha l biettiv di mettere a punt una rete nazinale per la diagnsi precce del CP vversia - selezinare i centri italiani dtati di risrse ed esperienze necessarie - installare una rete nazinale per la visine delle immagini sspette - facilitare l scambi di infrmazini - prvvedere ad un unifrmità di rganizzazine (linguaggi cmune) Il sttprgett 2 ha il cmpit di valutare l efficacia della tac cme mezz di diagnsi precce unita al prgramma di disassuefazine al fum, quest attravers la randmizzazine dei vlntari in Grupp di intervent attiv e Grupp di cntrll. A sua vlta il grupp di intervent attiv viene suddivis in Grupp di cntrll a 1 ann (HFTC) e Grupp di cntrll a 2 anni (LFCT). Il grupp di cntrll esegue esclusivamente l intervent di disassuefazine al fum. Gli biettivi principali sn:

4 - definire l incidenza annuale del CP - ridurre il n. dei sggetti fumatri e quindi la mrtalità per CP nnchè le patlgie fum-crrelate (ricrdiam che già dp 5 anni il rischi di sviluppare la malattia si riduce del 50%) - valutare l efficacia della tac spirale nell individuazine di lesini ptenzialmente sspette - valutare la frequenza di esecuzine tac più efficace nella riduzine della mrtalità per CP Il sttprgett 3 cerca di definire all intern della pplazine selezinata il rischi individuale sulla base della presenza di marcatri bimleclari cme indicatri precci; espressine di dann bilgic assciate magari alla presenza di lesini preneplastiche nnché l eventuale ptenzialità predittiva, in cas di malattia, per eventuali metastatizzazini recidive durante il fllw-up. In un ann (da marz 2006 a febbrai 2007) abbiam reclutat, cme da biettiv prpst dall INT, 500 vlntari cn età media di circa 63anni e rapprt M:F di 3:1. Tutti sn stati sttpsti a Tac spirale, spirmetria e preliev (ai sggetti fumatri è stat prpst l inseriment in un prgramma di disassuefazine al fum). 3 sn stati i riscntri psitivi per neplasia, 1 è stat sttpst a trattament chirurgic cn fine curativ. Circa 20 sn stati i riscntri di nduli sspetti rinviati a cntrll TC cme da prtcll. 1 è uscit dal prtcll per riscntr di neplasia plmnare prima del cntrll a 1 ann. In cnclusine l biettiv che si pne il prgett MILD cme quell di analghi studi prspettici randmizzati in Italia (Dante 2500pz-Italung3000pz-MIld INT 4000pz) e nel mnd (USA 50000pz Francia Olanda 24000) è sicuramente mlt impegnativ ed i primi risultati circa l efficacia di quest metd sarann dispnibili entr 3 anni. Nel frattemp è prpri attravers la cllabrazine del medic di famiglia che il lavr sprattutt di prevenzine primaria può diventare capillare e grazie a quest cntribuire in md significativ ai risultati prpsti. IL TUMORE POLMONARE NELLA DIAGNOSI ISTOLOGICA: IMMUNOISTOCHIMICA OGGI, BIOLOGIA MOLECOLARE DOMANI. Dtt.ssa Valeria Lucchini e Dtt.ssa Francesca Crsti U.O. ANATOMIA PATOLOGICA E GENETICA MEDICA OSPEDALE SAN GERARDO MONZA

5 Differenze epidemilgiche per isttip. La quasi ttalità delle neplasia plmnari (99%) è rappresenta da neplasie epiteliali (carcinmi). Di questi circa il 20% sn cstituiti da carcinma a piccle cellule e circa il 9% da carcinma a grandi cellule/anaplastic. Per gli altri isttipi le percentuali sn diverse a secnda del sess: Carcinma epidermide (spincellulare) 44% sess maschile 25% sess femminile Adencarcinma 28% sess maschile 42% sess femminile Classificazine WHO semplificata dei tumri plmnari epiteliali Carcinma epidermide (squamcellulare) Adencarcinma Adencarcinma acinare Adencarcinma papillare Carcinma brnchil-alvelare mucins e nn mucins Adencarcinma slid cn prduzine di mucina Carcinma sarcmatide (plemrf, a cellule fusate, a cellule giganti,etc.) Tumri neurendcrini 1. Carcinide tipic 2. Carcinide atipic 3. Carcinma neurendcrin a grandi cellule 4. Carcinma a piccle cellule. E stata recentemente psta mlta enfasi sulla differenziazine neurendcrina di alcune neplasie plmnari, all stat attuale delle cnscenze tuttavia c è ancra mlta cntrversia sulla prgnsi e sulla rispsta alla chemiterapia di queste neplasie. Immunistchimica Sfrutta il legame specific antigene-anticrp per marcare determinati antigeni specifici di cmpnenti tissutali cellulari (per esempi: una cellula epiteliale, musclare,

6 nervsa un isttip di cellula neplastica). L anticrp viene marcat cn un specific marcatre che può essere flurescinat marcat cn un crmgen (es. DAB). Data la etergenicità delle neplasie plmnari epiteliali, l applicazine dell immunistchimica prevede un pannell ampi e l interpretazine dei dati può risultare nn dirimente. Cme sempre l utilizz di questa metdica rappresenta un ausili diagnstic ferm restand che la diagnsi deve essere eseguita sui preparati clrati rutinariamente cn ematssilina-esina. Anticrpi utilizzati più frequentemente nella diagnsi di neplasia plmnare epiteliale. AE1- AE3 CK CK TTF1 CEA CROMO SINAPTO CD 7 20 CA EPIDERMIDE POS NEG NEG POS ADENOCARCINOMA POS NEG POS POS GRANINA FISINA A 56 CA BRONCHIOLO ALVEOLARE MUCINOSO POS NEG CA BRONCHIOLO ALVEOLARE POS NEG NEG NON ALVEOLARE CARCINOIDE TIPICO E ATIPICO POS (80%) POS +/- POS POS CARCINOMA NEUROENDOCRINO A GRANDI CELLULE POS POS POS (74%) POS (85%) CA A PICCOLE CELLULE POS POS (80%) POS POS +/- POS +/- POS PREDISPOSIZIONE GENETICA AL TUMORE POLMONARE Il cancr è una malattia multifattriale: fattri ambientali, abitudini e fattri genetici pssn aumentare la prbabilità di sviluppare un tumre. Ciò che aumenta la prbabilità di sviluppare una malattia è chiamat "fattre di rischi Ciò che fa diminuire la prbabilità di sviluppare una malattia è chiamat "fattre prtettiv

7 Sl alcuni fra i fattri di rischi per i tumri pssn essere evitati, altri n: sebbene si pssa scegliere di smettere di fumare (fattre di maggir rischi per il tumre al plmne), nn si può scegliere quali geni ereditare. Evitare fattri di rischi nn dà la garanzia di nn cntrarre un tumre, all stess temp mlte persne espste ad un particlare fattre di rischi nn sviluppan alcun tumre. 90% degli affetti da tumre plmnare sn sn stati frti fumatri ma sl il 15% dei frti fumatri si ammalerà di tumre plmnare nell arc della sua vita. I fattri di rischi per i tumri sn ambientali, ccupazinali, genetici, infezini, abitudini di stile di vita. La suscettibilità genetica cndizina la rispsta di sggetti egualmente espsti (ci vule però l espsizine). Il cancr è cnsiderata una malattia genica quand la trasfrmazine neplastica è cnseguenza di accumul casuale di mutazini in cellule smatiche invece è genetica quand si eredita una predispsizine. Si ha frte predispsizine quand si ereditan rare mutazini (bassa frequenza), ma mlt penetranti (ncgeni, TS, ecc.). Si ha una deble predispsizine quand si ereditan plimrfismi mlt frequenti, ma a bass effett (metablism, riparazine DNA, ecc.). I geni cinvlti nel metablism degli idrcarburi pliciclici armatici (presenti nel fum di sigaretta) vengn divisi in enzimi di fase I che attivan ed enzimi di fase II che cniugan. Mlti studi mstran l assciazine tra l attivazine degli enzimi di fase I l inattivazine degli enzimi di fase II e il tumre al plmne. Variabilità individuali nella capacità di riparare il DNA dvuta a plimrfismi dei geni del ripar pssn influenzare il rischi di tumre al plmne accumuland mutazini. Anche la capacità di metilare il DNA è imprtante per la suscettibilità ai tumri: il DNA delle cellule tumrali plmnari è in genere ipmetilat,di cnseguenza sn attivi geni nrmalmente silenti. In cntrast sn presenti siti specifici di ipermetilazine nel tumre NSCLC.