Pubblicazione di informazione scientifica oncologica LO/0904/2008. Update 34. a cura del GISCAD

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1 Pubblicazione di informazione scientifica oncologica LO/0904/2008 Update 34 a cura del GISCAD MOPP Medical Oncology Progress & Perspectives

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3 Pubblicazione di informazione scientifica oncologica Update 34 MOPP Medical Oncology Progress & Perspectives a cura del GISCAD

4 Medical Oncology Progress & Perspectives Update 34 La ricerca indipendente: luci ed ombre Enzo Ballatori, Fausto Roila 3 Novità 2009 nel trattamento del carcinoma dello stomaco avanzato Alberto Zaniboni 9 Sorafenib nel carcinoma renale metastatico Enzo Maria Ruggeri 12 XI Congresso Nazionale AIOM: il punto sulle neoplasie gastrointestinali Giordano D. Beretta, Basem Kildani, Giuseppina Mammella, Federica Merlin, Luca Tondulli 23 La dimensione spirituale nel percorso della cura Carla Ida Ripamonti, Maria Adelaide Pessi, Tullio Proserpio 29 Novità 2009 nel trattamento dellle neoplasie del fegato Maurizio Meregalli 32 SPAZIO GISCAD 40

5 La ricerca indipendente: luci ed ombre La ricerca indipendente: luci ed ombre Enzo Ballatori*, Fausto Roila** * Statistico Medico, Spinetoli (AP) - ** Oncologia, Ospedale di Terni La ricerca clinica fa parte della ricerca scientifica, nel senso che usa lo stesso metodo, ma presenta proprie peculiarità dovute a diversi ordini di motivi. Anzitutto il soggetto coincide con l oggetto della ricerca, e ciò amplifica enormemente l importanza degli aspetti etici nel processo di acquisizione delle conoscenze. In secondo luogo, il più importante promotore di ricerca clinica è l industria farmaceutica che, avendo per obiettivo principale la produzione di utili, può trovarsi in una situazione di conflitto, in quanto non sempre l interesse del paziente coincide con gli aspetti economici del processo di sviluppo del farmaco. Un terzo elemento di specificità è da ricercarsi nella duplice anima della ricerca clinica: la necessità di produrre risultati a fini registrativi e la necessità, ancor più cogente, di ottenere conoscenze essenziali per individuare, con la maggior esattezza possibile, il ruolo del farmaco nel processo terapeutico. Le diversità di tali fini si estrinsecano non solo in atteggiamenti differenti con cui ci si dovrebbe porre nei confronti della ricerca, ma anche in differenze intrinseche alla metodologia adottata. Infatti, la ricerca eseguita ai fini della registrazione del farmaco non può che avere un approccio essenzialmente decisionale, proprio in quanto deve portare l autorità regolatoria a prendere una decisione sulla rimborsabilità del farmaco. In tal caso, il test statistico è quello sviluppato in accordo alla teoria di Neyman-Pearson, in cui, sotto un profilo tecnico, il concetto di potenza e, quindi, di numerosità del campione dei pazienti da arruolare nello studio ha lo stesso rilievo del livello di significatività. Invece, nella ricerca di tipo investigativo la potenza dello studio ha un ruolo più marginale: a) una volta respinta l ipotesi nulla, la differente efficacia dei trattamenti è provata con pratica certezza, indipendentemente dalla potenza del test; b) se non si hanno evidenze per respingere l ipotesi nulla, questa va provvisoriamente accolta, fino al prossimo studio sperimentale sullo stesso argomento. Per quanto riguarda gli aspetti tecnici connessi al processo di acquisizione delle informazioni, è nell osservazione comune che i trial clinici aventi finalità registrative inducono spesso a sottoporre il paziente ad una molteplicità di accertamenti diagnostici aggiuntivi rispetto alla normale prassi clinica ed adottano modelli di rilevazione (Case Record Form, CRF) che raccolgono anche informazioni del tutto inutili ai fini di dare una risposta ai quesiti scientifici; tali onerosi modelli sarebbero impensabili in altri campi della ricerca scientifica, dove, al contrario, le informazioni da ottenere sono limitate all essenziale. La ragione di ciò è connessa alle finalità registrative: occorre render conto all autorità regolatoria di tutto quello che possa essere accaduto al singolo paziente, nel minimo dettaglio. Infine, è comprensibile che l industria si tuteli dalla concorrenza, nella fase registrativa, adottando un estrema riservatezza sui dati raccolti nello studio clinico; ma se lo scopo dello studio clinico è quello di precisare il ruolo del farmaco nel processo terapeutico, tale riservatezza deve venir meno. Ignorare la distinzione tra ricerca con finalità prevalentemente registrative e ricerca con finalità investigative (sul ruolo del farmaco) produce una serie di equivoci di ordine metodologico, nonché inappropriate scelte politiche che conducono a distorsioni legislative. Inoltre, se è naturale che gli studi registrativi siano sponsorizzati dall industria, talvolta quest ultima, per motivi di marketing, non ha un diretto interesse ad individuare con precisione il ruolo del nuovo farmaco nel processo terapeutico. In tal modo, la lacuna di conoscenze che così viene a crearsi lascia ampi spazi di arbitrarietà nella prescrizione e può essere colmata solo dalla ricerca indipendente. La ricerca indipendente nella legislazione 5

6 MOPP Medical Oncology Progress & Perspectives - Update 34 Il prof. Cocconi, cui la ricerca indipendente in Oncologia deve così tanto, in un editoriale definisce gli studi clinici indipendenti (o spontanei) come quelli che non hanno una casa farmaceutica come sponsor, ma sono promossi da istituzioni non-profit private o pubbliche, come università, associazioni scientifiche, gruppi cooperativi ed osserva che i decreti ministeriali del 1992 e del 1997, che incorporano nella legislazione italiana le linee-guida di buona pratica clinica (Good Clinical Practice, GCP), parlando di specialità medicinali, di trial clinici sui farmaci e applicazioni per autorizzazioni di marketing, mostrano chiaramente che tali linee-guida si riferiscono alla ricerca sponsorizzata (Cocconi G, Independent Clinical Trials: a Commentary, Tumori, 2002, 88: 85-88). Il DL 24 giugno 2003, n. 211, nel dare attuazione alla direttiva 2001/20/CEE relativa alle GCP, non fa cenno alla ricerca indipendente, avvertendo solo che il decreto non si applica alla sperimentazione non interventistica o studio osservazionale. Quindi tutti gli studi clinici (che non siano osservazionali) sono trattati alla stessa maniera, indipendentemente dal fatto che siano sponsorizzati dall industria o meno, ovvero che abbiano finalità prevalentemente registrative o siano di natura investigativa. Non solo tale decreto (dovuto, in quanto recepisce una direttiva CEE) produce un consistente aggravio nell apparato burocratico di uno studio clinico, ma rappresenta un colpo mortale per la ricerca indipendente in quanto la rende estremamente più farraginosa ed assai più costosa, quando è noto che le risorse economiche del promotore (chiunque esso sia) non sono neppur lontanamente paragonabili a quelle dell industria. Infatti, da uno studio dell EORTC, pubblicato sul BMJ nel 2006, è risultato che nel 2004 gli studi spontanei in Oncologia erano 19 e nel 2005 solo 7 (63% in meno), con un aggravio dei costi di gestione di oltre l 85%. Ad un certo punto, però, le cose sembrano mettersi bene per la ricerca indipendente in quanto il DM 17 dicembre 2004, che si occupa di sperimentazioni cliniche finalizzate al miglioramento della pratica clinica quale parte integrante dell assistenza sanitaria e non a fini industriali (art. 1), cerca di promuoverla ed agevolarla. Sotto un profilo culturale è veramente straordinario che la politica abbia avuto la sensibilità di riconoscere che esiste una ricerca clinica indipendente parte integrante dell assistenza sanitaria (di cui, per inciso, l Italia deve andare orgogliosa per i risultati conseguiti). Inoltre, solo in fase di prima attuazione, tali sperimentazioni vanno limitate ai farmaci già autorizzati per l immissione in commercio anche se utilizzati per diversa indicazione terapeutica, con diverso dosaggio o forma farmaceutica (art. 10). Sotto un profilo economico, i risultati sono più modesti, limitandosi a mettere a carico del Servizio Sanitario Nazionale (SSN) i farmaci in uso nello studio clinico purché registrati con quella indicazione, a far istituire un fondo specifico per le sperimentazioni cliniche nelle ASL e nelle aziende ospedaliere (da finanziare con una quota dei proventi della ricerca clinica sponsorizzata), a far ricomprendere la copertura assicurativa per lo studio clinico nell ambito di quella prevista per l attività clinica generale. Inoltre, nella consapevolezza che dopo il DL 2003/211 i costi della ricerca clinica sono comunque lievitati in modo impressionante, sia il Ministero della Salute che l agenzia Italiana per il Farmaco (AIFA) bandiscono concorsi pubblici, con valutazioni di merito anche internazionali, per studi indipendenti finanziandoli con risorse apparentemente considerevoli, ma insufficienti non solo a coprire una parte consistente dei numerosi progetti presentati, ma anche a far condurre in porto gli studi che avevano ricevuto il finanziamento, peraltro drammaticamente inferiore a quello richiesto. Inoltre, gli aspetti burocratici connessi all erogazione di tali fondi hanno ritardato enormemente l avvio degli studi: per quanto buone possano essere le intenzioni, non si deve mai dimenticare che siamo in Italia! Un dettagliato resoconto di un caso concreto è descritto nell editoriale del n. 2, luglio 2009, della rivista on-line Ars et Scientia (ad accesso gratuito). Purtroppo, però, le prospettive per la ricerca indipendente sono di nuovo peggiorate in seguito al DM 14 luglio 2009 sui Requisiti minimi per le polizze assicurative a tutela dei soggetti partecipanti alle sperimentazioni cliniche dei medicinali, in cui si impone tassativamente l accensione di una 6

7 La ricerca indipendente: luci ed ombre polizza per ogni partecipante ad uno studio clinico (non osservazionale), quindi anche per gli studi che utilizzino farmaci già registrati con quella indicazione. Non solo la ricerca indipendente è di nuovo confusa con quella sponsorizzata, ma l aggravio di costo (che stimiamo pari ad ¼ del budget) renderà praticamente infattibile ogni studio clinico non sponsorizzato. I contenuti della ricerca indipendente La ricerca clinica indipendente è parte integrante dell assistenza sanitaria. Ciò vuol dire che essa è destinata ad occupare quegli infiniti spazi lasciati scoperti dalla ricerca sponsorizzata. Senza pretese di esaustività, passiamo in rassegna alcuni dei possibili contenuti della ricerca indipendente in Oncologia soprattutto per dare un idea di quanto sia smisurato il dominio delle sue applicazioni. Anzitutto vi è la necessità di individuare con la massima esattezza il ruolo dei nuovi farmaci, non solo per il diretto interesse del paziente ma, dato il loro alto costo, anche per la stessa sopravvivenza del SSN. Infatti, da qualche anno si assiste ad una progressiva degenerazione della ricerca sponsorizzata a fini registrativi, con numerosi problemi che vanno dall uso di un comparator non sempre appropriato, alla scelta, come principale obiettivo dello studio, di un endpoint surrogato (anziché di uno finale), all amplificazione del valore, in sede di discussione, di modesti benefici in termini di efficacia per il paziente e alla sottovalutazione della tossicità. Inoltre, spesso i nuovi farmaci sono approvati sulla base dei risultati di studi clinici ognuno dei quali ha come trattamento di confronto la migliore terapia tradizionale, ma manca quasi del tutto un confronto testa-a-testa per le diverse indicazioni. Ad esempio, nel carcinoma del rene metastatico, vi sono 5 nuovi farmaci che hanno mostrato un (modesto) progresso in termini di efficacia rispetto alla terapia standard, ma mancano studi di confronto tra loro, per cui la scelta terapeutica non può essere considerata evidence-based. Ciò implica anche la infattibilità di una realistica analisi farmacoeconomica in quanto le ipotesi di base di un modello sarebbero così pesanti da far dubitare dell affidabilità dei risultati ottenuti. In secondo luogo, è un evidente compito della ricerca indipendente la valutazione degli effetti di lungo periodo dei farmaci approvati, sia in termini di tossicità che di efficacia, soprattutto ove si pensi che sempre più spesso vengono eseguite analisi ad interim precoci. Se i risultati di tale analisi mostrano effetti del nuovo trattamento più favorevoli rispetto alla terapia standard, viene consentito il cross-over, nel senso che il paziente che riceveva la terapia standard può ora optare per il nuovo regime. Tenendo conto che spesso l endpoint primario non è la sopravvivenza globale, tale prassi produce un buco nella conoscenza del ruolo del farmaco in quanto non si saprà mai se il nuovo trattamento migliora davvero le prospettive di sopravvivenza del paziente. Un settore che senz altro rientra negli obiettivi della ricerca indipendente è quello delle terapie di supporto per il controllo degli orphan symptoms cioè delle conseguenze della malattia o del suo trattamento, che non hanno mai ricevuto attenzione da parte dell industria, forse perché l investimento in tali settori non è considerato redditizio. Infatti, escludendo il dolore, l emesi, la neutropenia febbrile, la mucosite, tutti gli altri sintomi (come ad esempio, febbre neoplastica, singhiozzo, rash cutaneo, prurito) vengono controllati con farmaci in commercio ma senza un supporto di conoscenza basato su prove di efficacia. Solo di recente la ricerca sponsorizzata ha cominciato a preoccuparsi specificamente dei pazienti anziani, ma comunque manca un interesse diretto all effetto dei farmaci in presenza di comorbidità. Potrebbe infatti accadere che per talune categorie di pazienti i benefici di un farmaco siano inferiori agli effetti indesiderati che esso produce. Infatti, i risultati di uno studio clinico si riferiscono all efficacia media valutata in un ampio ed eterogeneo gruppo di pazienti e, quindi, l informazione che può ricavarsi sulla efficacia/tollerabilità differenziale dei trattamenti in ristretti sottogruppi di pazienti ha un valore puramente indicativo, data la loro esiguità numerica. Solo la 7

8 MOPP Medical Oncology Progress & Perspectives - Update 34 ricerca indipendente può promuovere investigazioni in tal senso per evidenziare se un certo sottogruppo di pazienti realmente si avvantaggia e in che misura della terapia che la ricerca sponsorizzata ha dimostrato più efficace. Anche le varianti di dosi, modalità, vie di somministrazione dei farmaci, che potrebbero rivelarsi più efficaci e/o meglio tollerabili di quelle proposte negli studi sponsorizzati, rientrano tra gli obiettivi della ricerca indipendente, così come gli audit di appropriatezza prescrittiva, e gli studi volti a valutare la riproducibilità degli effetti delle terapie in condizioni di pratica clinica. Da ultimo va ricordato che debbono entrare a far parte della ricerca indipendente anche gli studi di Farmacoeconomia che, altrimenti, sono lasciati unicamente all iniziativa dell industria che ha evidenti interessi diretti sui loro risultati. Conclusioni La ricerca indipendente è parte integrante dell assistenza sanitaria, risponde ai bisogni del paziente, dirime i dubbi del clinico in quanto fa luce sulle numerosi aspetti lasciati in ombra dalla ricerca sponsorizzata, consente diretti risparmi al SSN, rendendo peraltro più efficiente l assistenza, ed arreca benefici all intera società. Inoltre, proprio in quanto è il medico il promotore dello studio spontaneo, ne rafforza le motivazioni nell attività assistenziale e ne accresce le competenze professionali; anche le prestazioni assistenziali rese dagli altri operatori sanitari direttamente coinvolti negli studi clinici migliorano per l esercizio del rigore che deve essere impiegato nell attività di ricerca. Mai come oggi, di fronte allo scenario sempre più degradato della ricerca sponsorizzata per il crescente prevalere nell industria dell anima del marketing su quella medica, di fronte alla inadeguatezza dei criteri e della prassi di approvazione dei nuovi farmaci da parte delle autorità regolatorie, di fronte alla superficialità nell accettazione di articoli scientifici da parte delle più prestigiose riviste, si sente la necessità della ricerca indipendente. Neppure la legislazione, che di recente ne ha riconosciuto l importanza, è sufficiente per promuoverla ed incentivarla; non solo, ma con il DM 14 luglio 2009 sembra addirittura che sia stata imboccata una strada a ritroso lasciando all industria per intero la promozione della ricerca clinica. Nel panorama dell Oncologia italiana da sempre la ricerca indipendente ha avuto un ruolo di primo piano a livello internazionale, grazie ai numerosi gruppi cooperativi che hanno pubblicato i risultati dei propri studi sulle più importanti riviste internazionali. Soprattutto per tale eredità, con una decisione encomiabile, l AIOM ha creato una propria Fondazione con obiettivi di supporto tecnico e logistico alla ricerca indipendente, ma questi sforzi sono lungi dal poter essere considerati sufficienti. Entrambi, legislatore e Fondazione AIOM, possono fare molto di più sia trovando nuove strade per incrementare i fondi da destinare alla ricerca indipendente, sia diminuendo la componente burocratica nel management dello studio clinico, senza ledere i diritti del paziente, o comunque aiutando concretamente ad affrontarla, sia ponendo in essere un azione educativa verso il pubblico nonché verso le dirigenze delle ASL e gli assessorati della sanità, verso i responsabili dell informazione, verso il mondo politico. Inoltre, sulle tematiche della ricerca indipendente in Oncologia, sarebbe auspicabile l ingresso di nuovi soggetti, come ad esempio il CIPOMO o le innumerevoli associazioni di malati, che dovrebbero essere le più interessate a tale attività: si tratta di sensibilizzarle adeguatamente e di farle partecipi, in piena trasparenza, delle singole iniziative. Qualsiasi contributo è utile per una giusta causa e siamo profondamente convinti che tale sia quella della promozione della ricerca clinica indipendente. 8

9 Novità 2009 nel trattamento del carcinoma dello stomaco avanzato Novità 2009 nel trattamento del carcinoma dello stomaco avanzato Alberto Zaniboni Fondazione Poliambulanza - Brescia. L analisi della letteratura dell anno in corso riguardante il trattamento del Carcinoma dello Stomaco Avanzato (CSA) a prima vista non pare consentire particolari spunti di ottimismo che lascino pensare a miglioramenti significativi nella prognosi di questa patologia. A parte l indubbio interesse rappresentato dai risultati dello studio Toga nei pazienti c-erb2 positivi (23% dei pazienti globali valutati) e già commentati da Francesco Di Costanzo nel numero precedente di MOPP, non paiono esserci spunti di rilievo per quanto riguarda altri trattamenti biologici. Carmine Pinto ha pubblicato i risultati di una fase II multicentrica basata sulla combinazione di Taxotere, Cisplatino e Cetuximab: l aggiunta del MoAb sembrerebbe per gli Autori incrementare il RR senza apportare un significativo miglioramento in termini di TTP e OS (1). La ricerca di fattori molecolari predittivi di risposta agli agenti citotossici tradizionali e biologici è stata estensivamente revisionata da Scartozzi: sembra che non vi sia nulla di pronto per il prime time, al momento (2). Un analisi farmacogenetica di vari polimorfismi genetici condotto dal gruppo AIO all interno di uno studio di fase III nel CSA e confrontante un regime a base di Oxaliplatino + FUFA vs Cisplatino + FUFA sembrerebbe d altro canto piuttosto promettente nel predire PFS, OS e pattern di tossicità in funzione di specifici genotipi (3). Nell ambito dei tentativi volti ad ottimizzare i trattamenti disponibili, mi pare interessante segnalare il lavoro di Okines che ha condotto una metanalisi basata su dati dei singoli pazienti arruolati in due studi, il REAL-2 e il ML17032, che confrontavano, oltre ad altre variabili, il 5-FU infusionale alla capecitabina. Nei 654 pazienti trattati con regimi a base di capecitabina vs 664 pazienti trattati con analoghi regimi con 5-FU infusionale, la OS è risultata migliore (HR 0.87, CI , p.02) (4). Questi dati possono contribuire ad una semplificazione dei trattamenti del CSA, considerando la maggior comodità di somministrazione della fluoropirimidina orale. Proseguono altresì i tentativi di semplificazione e di contenimento delle tossicità del regime TCF (Taxotere + Cisplatino + 5-FU) sia mediante regimi settimanali, sia mediante l utilizzo (a mio avviso più promettente se si vuole somministrare un regime a tre farmaci con taxotere, un platinoide e il 5-FU) dell Oxaliplatino in sostituzione del Cisplatino come indicato sempre dal gruppo AIO alla fine dello scorso anno (5). Nell estate 2009 si è concluso l accrual dello studio internazionale GATE che ha testato l associazione di Taxotere e Oxaliplatino vs questa doppietta + 5-FU infusionale o Capecitabina. I risultati sono attesi con interesse e potrebbero contribuire a sdoganare il taxotere, farmaco certamente attivo nel CSA ma che ha vissuto un matrimonio piuttosto infelice con il Cisplatino nella schedula TCF, acclamata in USA come nuovo standard per la malattia metastatica salvo essere subito stata messa in profonda discussione per la tossicità quasi proibitiva. Un farmaco attivo nel CSA è anche l Irinotecan, e si stanno testando anche in questo caso combinazioni a tre farmaci, come ad esempio il regime TPC (Taxotere, Cisplatino ed Irinotecan). Enzinger del Dana Farber di Boston ha pubblicato risultati incoraggianti con questa schedula settimanale, ottenendo un RR del 54% in 56 pazienti (PFS=7.1 mesi, OS =11.9 mesi) anche se una diarrea di grado 3-4 o una neutropenia della stessa severità ha interessato rispettivamente il 26 ed il 21% dei pazienti (6). Tutto ciò senza dimenticare che anche il semplice regime Folfiri ha una discreta attività palliativa nel CSA, anche pretrattato, come suggerito dal lavoro di Lorizzo dello IEO (7). 9

10 MOPP Medical Oncology Progress & Perspectives - Update 34 A proposito di trattamenti di seconda linea, va segnalata la review di Wesolowski sui relativamente pochi dati al riguardo (tutti di fase II) al momento disponibili (8). Unica eccezione lo studio di Thuss-Patience presentato all ASCO 2009, che riguardava un confronto in seconda linea tra BSC ed Irinotecan, chiuso prematuramente per scarso accrual ma nonostante ciò in grado di dimostrare una OS statisticamente migliore per il trattamento attivo (9). Infine meritano una citazione due studi di fase II basati il primo sulla combinazione di Pemetrexed ed Oxaliplatino condotto dall ITMO (10) ed il secondo sulla tripletta FOLFOXIRI, utilizzata nel trattamento del carcinoma colorettale avanzato (11): entrambi sono giudicati promettenti dai rispettivi Autori. In conclusione, l anno che sta volgendo al termine non ha presentato clamorose novità per il trattamento del CSA. Le nuove acquisizioni ed alcuni spunti di riflessione possono così essere brevemente riassunti: Circa il 20% dei pazienti ha un tumore c-erb2 positivo che può giovarsi dell aggiunta del trastuzumab alla chemioterapia tradizionale. Studi in adiuvante e con altri inibitori di c-erb come il Lapatinib sono in avanzata programmazione od in corso. La capecitabina può sostituire il fluorouracile infusionale senza compromettere l attività del regime di trattamento. Il taxotere (o l epirubicina) possono essere combinati con un platinoide ed una fluoropirimidina qualora si voglia utilizzare un regime a tre farmaci. Nel primo caso paiono promettenti le schedule di associazione con l oxaliplatino (DOCOX), nel secondo caso il riferimento è il regime EOX che sta progressivamente soppiantando il regime ECF quale standard in molte nazioni europee. Praticamente ogni regime chemioterapico utilizzato nel trattamento del carcinoma colorettale (biologici esclusi), mostra una ragionevole attività e maneggevolezza anche nel trattamento del CSA, con parziale eccezione per il regime FOLFOXIRI, la cui tossicità è notoriamente più rilevante. Buona parte di tali regimi non è alopecizzante né particolarmente mielotossico e può essere considerato qualora non si ritenga opportuno utilizzare un regime a tre farmaci. Tra i nuovi farmaci, il Pemetrexed forse merita di essere considerato in studi futuri di associazione. 10

11 Novità 2009 nel trattamento del carcinoma dello stomaco avanzato BIBLIOGRAFIA 1) Pinto C, Di Fabio F, Barone C et al: Phase II study of cetuximab in combination with cisplatin and docetaxel in patients with untreated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (DOCETUX study). Br J Cancer 2009; 101(8): ) Scartozzi M, Bittoni A, Pistelli M et al: Toward molecularly selected chemotherapy for advanced gastric cancer: State of the art and future perspectives. Cancer Treat Rev. 2009; 35(5): ) Goekkurt E, Al-Batran S-E, Hartmann JT et al: Pharmacogenetic Analyses of a Phase III Trial in Metastatic Gastroesophageal Adenocarcinoma With Fluorouracil and Leucovorin Plus Either Oxaliplatin or Cisplatin: A Study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie. Journal Clinical Oncology 2009; 27(17): ) Okines AFC, Norman AR, McCloud P et al: Meta-analysis of the REAL-2 and ML17032 trials: evaluating capecitabine-based combination chemotherapy and infused 5-fluorouracil-based combination chemotherapy for the treatment of advanced oesophago-gastric cancer. Ann Oncol 2009; 20(9): ) Al-Batran S-E, Hartmann JT, Hofheinz R et al: Biweekly fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel (FLOT) for patients with metastatic adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction: a phase II trial of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie. Ann Oncol 2008; 19(11): ) Enzinger C, Ryan DP, Clark JW et al: Weekly docetaxel, cisplatin, and irinotecan (TPC): results of a multicenter phase II trial in patients with metastatic esophago gastriccancer. Ann Oncol 2009; 20(3): ) Lorizzo K, Fazio N, Radice D et al: Simplified FOLFIRI in pre-treated patients with metastatic gastric cancer. Cancer Chemother Pharmacol 2009; 64(2): ) Wesolowski R, Lee C, Kim R: Is there a role for second-line chemotherapy in advanced gastric cancer? Lancet Oncology 2009; 10(9): ) Thuss-Patience PC, Kretzsckmar A, Deist T et al: Irinotecan versus best supportive care (BSC) as second-line therapy in gastric cancer: A randomized phase III study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO). J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 4540) 10) Celio L, Sternberg CN, Labianca R et al: Pemetrexed in combination with oxaliplatin as a first-line therapy for advanced gastric cancer: a multi-institutional phase II study. Ann Oncol 2009; 20(6): ) Cao W, Yang W, Lou G, et al: Phase II trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) as first-line treatment for advanced gastric cancer. Anticancer Drugs 2009; 20(4):

12 MOPP Medical Oncology Progress & Perspectives - Update 34 Sorafenib nel Carcinoma Renale Metastatico Dr. Enzo Maria Ruggeri U.O.C. di Oncologia, Ospedale Belcolle - AUSL Viterbo Il carcinoma renale rappresenta il 5% di tutti i tumori epiteliali diagnosticati negli Stati Uniti ogni anno (1). Circa il 20-30% dei pazienti con carcinoma renale presentano metastasi a distanza alla diagnosi ed il 20-40% di quelli con malattia localizzata sottoposti a nefrectomia radicale svilupperanno metastasi nel corso della storia naturale della malattia (2). Il trattamento del carcinoma renale metastatico (mrcc) si è radicalmente modificato negli ultimi anni grazie alla migliore conoscenza dei meccanismi che conducono alla genesi ed alla progressione del tumore. I progressi nella conoscenza delle basi genetiche e il ruolo chiave dell angiogenesi hanno consentito lo sviluppo di nuove molecole. Il mrcc è infatti una neoplasia resistente ai farmaci chemioterapici e fino all avvento dei farmaci a bersaglio molecolare (target therapy) la terapia considerata standard per il trattamento del mrcc era l immunoterapia (Interleukina-2 e Interferone-Alpha), con la quale si ottiene però un controllo di malattia solo nel 15-25% dei casi ed una sopravvivenza mediana dai 10 ai 15 mesi. Solo nel 5-8% è possibile ottenere con l interleuchina-2 una risposta completa duratura (3,4). Negli ultimi anni, la scoperta e lo sviluppo clinico delle target therapies hanno aumentato notevolmente le opzioni terapeutiche nel trattamento del mrcc ed hanno migliorato la prognosi e la sopravvivenza di questi pazienti. L avvento di nuovi farmaci con un meccanismo d azione innovativo, una buona tollerabilità, biodisponibilità per via orale, ed un aumento del beneficio clinico ha radicalmente modificato la pratica clinica in questa patologia. Dal 2006, 6 studi randomizzati hanno dimostrato l efficacia di 5 nuovi farmaci a bersaglio in pazienti affetti da mrcc (Tabella 1) (5-10). Per primo, in pazienti non pretrattati, Motzer et al., hanno mostrato che il sunitinib confrontato con l interferone (IFN) alpha aumenta la sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) (11 mesi verso 5 mesi, HR 0.42, p< 0.001) (5). Successivamente, in pazienti pretrattati con IFN, Escudier et al, hanno dimostrato che, se confrontato con placebo, il sorafenib prolunga la PFS (5.5 mesi verso 2.8 mesi, HR 0.44, p< 0.001) (6). Hudes et al, in pazienti non pretrattati e con fattori prognostici sfavorevoli, hanno confrontato il temsirolimus con l IFN dimostrando un aumento della sopravvivenza assoluta per i pazienti sottoposti a temsirolimus (10.9 mesi verso 7.3 mesi, HR 0.73 p< 0.008)(7). Due studi sostanzialmente simili, Escudier et al (8) e Rini et al (9), hanno mostrato che il bevacizumab associato all IFN aumenta la PFS rispetto all IFN da solo (10.9 verso 5.4 mesi, HR 0.63, p = ) (8), (8.5 mesi verso 5.2 mesi HR: 0.71, p< ,) (9). Infine, più recentemente, Motzer et al, hanno dimostrato che in pazienti in progressione dopo una o due linee di terapia target, l everolimus confrontato con il placebo è in grado di aumentare la PFS (4.0 mesi versus 1.9 mesi, HR 0.31, p< ). Presi insieme questi dati dimostrano come sia diventata ampia la possibilità di scelta terapeutica per i pazienti con mrcc per i quali adesso si hanno possibilità di cura in prima e seconda linea ma anche in eventuali successive linee terapeutiche. Questa review è focalizzata sull uso del sorafenib in prima e seconda linea e sulle terapie sequenziali. In Italia, attualmente il sorafenib è indicato in pazienti con mrcc come trattamento di seconda linea in pazienti progressivi alle citochine. Inoltre, è indicato nel trattamento di prima linea in pazienti con mrcc che, per vari motivi, non possono essere sottoposti a citochine. 12

13 Sorafenib nel Carcinoma Renale Metastatico Tabella 1 - Farmaci Target nel carcinoma renale metastatico MECCANISMO D AZIONE Il tumore a cellule renali è caratterizzato dall inattivazione della via della von Hippel-Lindau (VHL) con la mutilazione o la soppressione del gene della VHL nella maggior parte dei pazienti. Il risultato di questa inattivazione conduce ad una aumentata produzione del fattore di crescita dell endotelio vascolare (VEGF) e del fattore di crescita piastrinico (PDGF) che è fondamentale per la crescita del tumore e per la sua natura altamente angiogenica (11,12). La perdita del gene della VHL è frequente nei pazienti con neoplasia renale a cellule chiare 60-75% delle forme sporadiche. Questa aberrazione genetica conduce ad una sovra-regolazione del fattore inducibile 1 dell ipossia (HIF-1) ed alla trascrizione di numerosi geni includenti il VEGF ed il PDGF (13). Il Sorafenib (Nexavar, Bayer HealthCare Pharmaceuticals) è un inibitore multiplo delle tirosinchinasi che blocca sia il VEGFR-2, VEGFR-3, il recettore-ß del PDGF (PDGFR-ß), sia il RAF-1, Flt-3 ed il ckit (14), implicati nella sopravvivenza e nella proliferazione delle cellule tumorali. STUDI CLINICI Quattro studi clinici di fase I, che hanno valutato schedule diverse, hanno definito che la dose ottimale alla quale il sorafenib deve essere somministrato è 400 mg x 2/die continuativamente. Le tossicità dose-limitante in questi studi sono state la diarrea di grado 3 e la fatigue alla dose di 800 mg x 2/die e la tossicità cutanea alla dose di 600 mg x 2/die. Complessivamente il sorafenib è ben tollerato e la maggior parte degli eventi avversi sono di grado lieve/moderato e facilmente risolvibili (15,18). Da questi studi è emerso inoltre che in pazienti con mrcc e con epatocarcinoma il sorafenib aveva mostrato una discreta attività antitumorale. L efficacia del sorafenib è stata successivamente dimostrata da uno studio di fase II randomizzato, in 202 pazienti con mrcc, che confrontava il sorafenib con il placebo. In questo studio, i pazienti trattati con sorafenib hanno presentato una più prolungata sopravvivenza libera da progressione (PFS) di 24 settimane mentre versus 6 settimane ottenute con il placebo (p = ) (19). Lo studio che ha consentito la registrazione del sorafenib nel mrcc è stato uno studio di fase III i cui risultati finali sono stati recentemente pubblicati da Escudier et al (Fig.1) (20). Questo studio, denominato TARGET, confontava il sorafenib al placebo in pazienti con mrcc in progressione dopo il trattamento standard (prevalentemente immunoterapia). Gli altri criteri di inclusione comprendevano: pazienti con fattori di rischio MSKCC favorevole od intermedio, e una buona funzionalità d organo. In questo studio sono stati inseriti 903 pazienti, stratificati per fattore prognostico ed istituzione, e randomizzati a ricevere sorafenib alla dose di 400 mg x 2/die (451 pazienti) o placebo (452 pazienti) (Figura 1). 13

14 MOPP Medical Oncology Progress & Perspectives - Update 34 Figura 1 - Disegno dello studio TARGET Legenda: MSKCC = Memorial Sloan Kettering Cancer Center; OS = Sopravvivenza assoluta; PFS = Sopravvivenza libera da progressione Sebbene l obiettivo primario dello studio fosse la sopravvivenza assoluta (OS) una analisi ad interim eseguita nel 2005, e condotta con una valutazione indipendente, ha dimostrato che i pazienti trattati con sorafenib avevano una PFS significativamente superiore ai pazienti trattati con placebo (5.5 mesi vs 2.8 mesi, p < ) (21). Sulla base di questa analisi è stato consentito il cross-over dei pazienti che erano stati trattati con placebo al trattamento con sorafenib. La conseguenza di ciò è che il 48% dei pazienti inizialmente randomizzati al placebo hanno poi ricevuto il sorafenib. Così, i risultati finali dello studio hanno dimostrato una OS comparabile nei due bracci 17.8 mesi vs 15.2 mesi (HR = 0.88, p = 0.146). Quando però è stata eseguita una seconda analisi, censita su pazienti trattati con placebo, la differenza in OS è stata significativamente superiore per il sorafenib rispetto al placebo (17.8 vs 14.3 mesi rispettivamente HR = 0.78, p = 0.029). Il trattamento è stato globalmente ben tollerato e la maggior parte degli effetti collaterali è stato di grado 1 o 2, reversibile e clinicamente gestibile (Tabella 2). Tabella 2 - Pricipali tossicità rilevate nello studio TARGET (Modif. da Escudier et al)(6) 14

15 Sorafenib nel Carcinoma Renale Metastatico Gli effetti collaterali più frequenti di qualunque grado sono stati la diarrea (43%), il rash cutaneo (40%), la sindrome mano-piede (30%), alopecia (27%), nausea (23%). Gli effetti collaterali di grado 3-4 includevano la sindrome mano-piede (6%), la fatigue (5%), dispnea (4%) e l ipertensione (4%). La tossicità cardiaca (ischemia o infarto) è stata osservata nel 3% dei pazienti. Tra le alterazioni di laboratorio, le più frequenti sono state la linfopenia, l ipofosfatemia, e l iperlipidemia. Inoltre è stato dimostrato che l età non è un fattore limitante per l impiego del sorafenib. Infatti l attività e la tossicità osservata nei pazienti di età superiore ai 65 anni non è superiore a quella osservata in pazienti più giovani (21,23). I dati che supportano l uso del sorafenib in prima linea sono comunque limitati. Uno studio randomizzato di fase II di sorafenib versus interferone come prima linea non ha mostrato differenze tra i due farmaci per quel che riguarda la PFS e le percentuali di risposta (24). STUDI AD ACCESSO ALLARGATO (Expanded Access Programs). L attività e la tollerabilità del sorafenib è stata confermata in due studi di accesso allargato di cui uno eseguito negli Stati Uniti ed un altro in Europa (25,26). Questi studi sono particolarmente importanti poiché i pazienti inseriti in questi studi rappresentano ampiamente i pazienti con neoplasia renale osservati nella pratica clinica quotidiana e non quelli selezionati che vengono poi inseriti negli studi registrativi. In questi studi sono stati inseriti pazienti con mrcc che avevano fallito almeno una o più linee terapeutiche o erano inelegibili per il trattamento con citochine, ECOG PS < 2, aspettativa di vita > 2 mesi. Entrambi gli studi hanno confermato l attività e la tollerabilità del sorafenib. Nel trial americano (25) sono stati inclusi complessivamente 2488 pazienti dei quali 1249 pazienti erano già stati trattati in prima linea con altri farmaci. Le tossicità di grado 3 e 4 osservate in più del 2% dei casi sono state: sindrome mano-piede 7%, fatigue 5.3% ipertensione 4%, rash 4%, dispnea 3% e diarrea 2.5%. Il controllo globale di malattia in 1850 pazienti valutabili (risposta completa + risposta parziale + stabilità di malattia) è stato dell 83.6%. Questi risultati sono indipendenti dall età dei pazienti. Infatti, in un analisi condotta retrospettivamente, i pazienti con età > a 65 anni hanno ottenuto lo stesso controllo di malattia dei pazienti con età < 65 anni (84% vs 83% rispettivamente). Inoltre anche la PFS si è dimostrata simile indipendentemente dall età dei pazienti: 38.1 settimane, [95% CI: ] per i pazienti > 65 anni, vs 35 settimane [95% CI: ] per i pazienti di età < 65 anni rispettivamente. Simili risultati sono emersi anche dallo studio Europeo (26) in cui sono stati inseriti 1150 pazienti, dei quali il 71% era già stato sottoposto ad una o più linee di terapia. Lo studio ha confermato che il sorafenib è in grado di ottenere un controllo di malattia a due mesi nell 85% dei pazienti e del 78% a 3 mesi. Tabella 3 - Controllo di malattia e PFS con Sorafenib in pazienti anziani Controllo di Malattia (%) PFS mediana (mesi) Studio (Ref) Giovani Anziani Giovani Anziani TARGET (6) N.AM-ARCCS (25) Eur.-ARCCS (26) Legenda: PFS: Sopravvivenza libera da progressione; Controllo di malattia: CR + PR + SD per il TARGET e N.AM-ARCCS; CR + PR + SD > 12 settimane per Eur-ARCCS; Cut-off anni: > 65 per N.Am-ARCCS; > 70 per TARGET ed Eur-ARCCS. 15

16 MOPP Medical Oncology Progress & Perspectives - Update 34 La PFS mediana è stata di 6.6 mesi (95% CI: ). Da un analisi retrospettiva è emerso anche in questo studio che l aumento della PFS è indipendente dall età dei pazienti. La PFS è stata infatti di 6.1 mesi (HR = 0.43; 95% CI: ) per i pazienti di età > 70 anni e di 5.5 mesi (HR = 0.55; 95% CI: ) in pazienti di età superiore ai 70 anni (26,27) (Tabella 3). TERAPIA SEQUENZIALE Le terapie di seconda linea per il mrcc sono diventate una realtà recente con gli studi sulle nuove terapie target con farmaci in grado di inibire fattori essenziali per lo sviluppo, la crescita e la metastatizzazione del carcinoma renale. La possibilità di avere a disposizione una seconda linea efficace era infatti impensabile fino a pochi anni fa. Se la scelta di un farmaco di prima linea in pazienti affetti da mrcc dipende da una serie di fattori che riguardano il paziente (età, performance status, comorbidità), la malattia (fattori prognostici, numero e sede delle metastatasi, istologia) ed il trattamento stesso (obiettivi della terapia, eleggibilità per un trattamento con citochine), la scelta del farmaco di seconda linea dipende dal meccanismo di resistenza indotto dal farmaco di prima linea. Dovrà quindi essere scelto un farmaco che ha un bersaglio diverso dal precedente, o che ha lo stesso bersaglio ma utilizza differenti meccanismi d azione, o che è indirizzato verso lo stesso bersaglio ma in maniera più potente. Perciò è necessario ottimizzare la scelta del primo farmaco dal quale dipende tutta la strategia terapeutica generale del paziente con mrcc. Nella pratica clinica, per i pazienti con mrcc eleggibili per terapia di seconda linea, ci si trova di fronte a due scenari: il primo, sempre più raro, sono i pazienti in progressione dopo citochine; il secondo, più frequente, sono i pazienti in progressione dopo una terapia target. Per i pazienti in progressione dopo citochine 4 farmaci target sono potenzialmente disponibili per il trattamento di seconda linea (bevacizumab, temsirolimus, sunitinib e sorafenib). L efficacia del bevacizumab come terapia di seconda linea è stata dimostrata in uno studio randomizzato di fase II (28). Questo studio ha coinvolto 116 pazienti con mrcc, di cui il 93% aveva fallito il trattamento con citochine, randomizzati a ricevere bevacizumab a due differenti dosi (3 o 10 mg/kg ogni 2 settimane) od il placebo. Lo studio è stato anticipatamente chiuso dopo la seconda analisi ad interim per la significativa superiorità nel tempo alla progressione del bevacizumab nei confronti del placebo (4.8 mesi vs 2.5 mesi rispettivamente). Inoltre il 10% dei pazienti trattati con bevacizumab alla dose più alta aveva mostrato una risposta parziale. Nonostante ciò, il bevacizumab non è stato approvato per il trattamento di seconda linea. L attività del temsirolimus in pazienti con mrcc in progressione dopo citochine è stata studiata in uno studio randomizzato di fase II con dosi differenti del farmaco (29). Il tempo alla progressione in questi pazienti è stato di 5.8 mesi e risposte obiettive sono state osservate nel 7% dei pazienti. Questi risultati non hanno consentito l approvazione del temsirolimus in questo setting di pazienti. Nella pratica clinica sia il sunitinib che il sorafenib sono entrambi utilizzati come terapia di prima e seconda linea per il trattamento del mrcc. Quando i pazienti progrediscono con un agente l altro farmaco è spesso utilizzato. Dati scientifici che supportano questa pratica sono limitati e derivano principalmente da analisi retrospettive. L attività del sunitinib come terapia di seconda linea è basata su due studi non-randomizzati di fase II e sui dati di studi ad accesso allargato (30-32). In tutti questi studi la PFS è stata superiore agli 8-9 mesi e per questo il sunitinib ha ottenuto l approvazione anche per l uso in seconda linea. Ma i dati più consistenti per il trattamento di seconda linea sono stati osservati con il sorafenib (tabella 4). Lo studio TARGET (6), infatti, ha dimostrato l efficacia del sorafenib nei confonti del placebo in pazienti con mrcc in progressione dopo citochine. La PFS infatti è stata significativante più elevata nei pazienti trattati con sorafenib rispetto a quelli trattati con il placebo (5.5 mesi vs 2.8 mesi rispettivamente). 16

17 Sorafenib nel Carcinoma Renale Metastatico Tabella 4. Risultati di alcuni studi di terapia sequenziale Sorafenib e Sunitinib (al termine della sequenza) Autore (ref) Obiettivo Tipo di Studio Pazienti Sunitinib- Sorafenib (mesi) Eichelberg (34) Durata del trattamento Sorafenib- Sunitinib (mesi) Retrospettivo 30 NA 17.3 Dudek (36) TTP Retrospettivo Sablin (37) Durata del Retrospettivo trattamento Porta (38) PFS Retrospettivo Di Lorenzo (35) RO (%),TTP Prospettico Fase II NA Legenda: NA = non applicabile; TTP = Tempo alla progressione; PFS = Sopravvivenza libera da Progressione; RO = Risposte Obiettive L attività del sorafenib in seconda linea è stata ulteriormente delineata negli studi ad accesso allargato (25, 26) anche se la prima linea utilizzata era nella maggior parte dei casi una citochina. Per i pazienti progressivi dopo terapia di I linea con inibitori della tirosinchinasi sono state eseguiti diversi studi, solo alcuni dei quali prospettici. Shepard et al (33) hanno trattato con sorafenib 37 pazienti progressivi dopo terapia con sunitinib o bevacizumab. E stata osservata una riduzione del volume tumorale del 33% e del 41% in pazienti pretrattati con bevacizumab e sunitinib rispettivamente ed una PFS complessiva di 3.8 mesi. Eichelberg et al (34), hanno analizzato retrospettivamente 30 pazienti con mrcc trattati con sorafenib e a progressione di malattia con sunitinib. Dai dati riportati il 50% dei pazienti ha beneficiato del trattamento con sunitinib in seconda linea evidenziando una non cross-resistenza dei due farmaci. Il tempo mediano della progressione di malattia dall inizio del primo trattamento alla progressione dopo la seconda terapia è stato di 17.3 mesi (range mesi). Di Lorenzo et al (35), in uno studio prospettico, multicentrico italiano, di fase II, hanno valutato l efficacia del sorafenib in seconda linea dopo trattamento con sunitinib. In 52 pazienti il tempo alla progressione è stato di 16 settimane (range: 8-40 settimane) e la sopravvivenza mediana di 32 settimane (range: settimane). Dudek etal, (36), in un analisi retrospettiva su 49 pazienti (29 pazienti trattati con sorafenib seguito da sunitinib, e 20 con sunitinib seguiti da sorafenib) non hanno rilevato differenze in PFS (22 vs 25 settimane, p = 0.299) anche se un trend, non statisticamente significativo, verso una più lunga sopravvivenza (102 versus 49 settimane, p = 0.061) è stato rilevato quando il sorafenib è stato usato per primo. Analogo risultato è stato osservato da Sablin et al (37) in un analisi retrospettiva in pazienti con mrcc trattati in 4 centri francesi con la sequenza sorafenib-sunitinib e sunitinib-sorafenib. In questa analisi non sono state osservate differenze significative nella PFS tra i due gruppi, mentre i pazienti trattati inizialmente con il sorafenib hanno avuto una sopravvivenza significativamente superiore ai pazienti sottoposti al sunitinib come prima linea di trattamento (135 settimane vs 82 settimane rispettivamente) (HR 0.49, 95% CI , p = 0.04). Infine, Porta et al (38) in un analisi retrospettiva su 118 pazienti con mrcc, di cui 77 trattati con la sequenza sorafenibsunitinib e 41 con la sequenza inversa, ha rilevato una PFS mediana di 17.5 mesi con la sequenza sorafenib-sunitinib e di 13.4 mesi con la sequenza sunitinib-sorafenib. Da tutti questi studi è emerso che i due farmaci, inibitori di tirosin-chinasi, non sono cross-resistenti ed 17

18 MOPP Medical Oncology Progress & Perspectives - Update 34 inoltre, che entrambe le sequenze sono ben tollerate e le tossicità non sono superiori a quelle previste. Attualmente l indicazione per il trattamento del mrcc riguarda l uso degli inibitori di tirosin-chinasi in prima o seconda linea con la preferenza del sunitinib in prima linea e del sorafenib in seconda linea. Tuttavia, al momento, nessun confronto diretto tra le sequenze sunitinib-sorafenib verso sorafenib-sunitinib è stato effettuato. CONCLUSIONI Il trattamento del mrcc in questi ultimi anni ha subito una trasformazione radicale. La migliore conoscenza dei meccanismi di biologia molecolare che sono alla base della crescita e della progressione del tumore del rene ha condotto allo sviluppo ed alla disponibilità di numerosi farmaci, diretti contro bersagli specifici, che stanno modificando la storia naturale di questa neoplasia. Tra questi farmaci il sorafenib un inibitore delle tirosin-chinasi rappresenta uno dei più attivi e dei più tollerabili. Il suo uso sia in prima che in seconda linea è ormai ben definito sia per i pazienti a prognosi favorevole od intermedia sia in pazienti più anziani o con comorbidità. Ulteriori studi prospettici, attualmente in corso, ed una migliore conoscenza degli effetti collaterali contribuiranno a definire le caratteristiche del paziente con mrcc che potrà giovarsi di questo farmaco. 18

19 Sorafenib nel Carcinoma Renale Metastatico BIBLIOGRAFIA 1) Jemal A, Segel R, Ward E. et al: Cancer statistics CA Cancer. J Clin 2007; 57: ) Janzen NK, Kim HL, Figlin RA et al: Surveillance after radical or partila nephrectomy for localized renal cell cancer and management of recurrent disease. Urol Clin North Am 2003; 30: ) Wolchok JD, Motzer R: Management of renal cell carcinoma. Oncology 2000; 14: ) McDermott DF, Regan MM, Clark JL et al: Randomized phase III trial of high-dose interleukin-2 versus subcutaneous interleukin-2 and interferon in patients with metastatic renal cell carcinoma J Clin Oncol 2005; 23: ) Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P et al: Sunitinib versus interferon-alpha in metastatic renal-call carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: ) Escudier B, Eisen T, Stadlerr WM, et al: Target Study Group. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med: 2007; 365: ) Hudes G, Carducci M, Tomczak P et al: Temsirolimus, interferon alpha or both for advanced renal-cell carcinoma. Global ARCC Trial. N Engl J Med 2007: 356, ) Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P et al: on behalf of the AVOREN Trial Investigators. Bevacizumab plus interferon alpha-2a for treatment of metastatic renal-call carcinoma: a randomized double blind phase III trial. Lancet 2007; 370: ) Rini BI, Halabi S, Rosenberg JE, et al: Bevacizumab plus interferon alpha compared with interferon alpha monotherapy in patients with metastic renal cell-carcinoma CALGB J Clin Oncol 2008; 33: ) Motzer RJ, Escudier B, Oudard S et al, on behalf of the RECORD-1 Study Group. Efficacy of everolimus in advanced renal-cell carcinoma: a double-blind, randomized, placebo-controlled phase III trial. Lancet 2008; 372: ) Van Houwelingen KP, van Dijk BA, Hulsvergen-van de Kaa CA et al: Prevalence of von Hippel-Lindau gene mutations in sporadic renal cell carcinoma. Results of the Nederlands cohort study. BMC cancer 2005; 5: 57 19

20 MOPP Medical Oncology Progress & Perspectives - Update 34 12) Na X, Wu G, Ryan CK et al: Overproduction of vascular endothelial growth factor related to von Hippel-Lindau tumor suppressor gene mutations and hypoxia-inducible factor-1 alpha expression in renal cell carcinoma. J Urol 2003;170: ) Gnarra JR, Tory K, Weng Y et al: Mutations of the VHL tumor suppressor gene in renal carcinoma. Nat Genet 1994; 7: 85 14) Wihelm SM, Carter C, Tang L et al: Bay exibits broad spectrum oral antitumor activity and targets the RAF/MEK/ERK pathway and receptors tyrosin kinases involved in tumor progression and angiogenesis. Cancer Res 2004; 64: ) Strumberg D, Richly H, Hilger RA et al: Phase I clinical and pharmacokinetic study of the novel RAF kinase and vascular endothelial growth factor receptor inhibitor BAY in patients with refractory solid tumors. J Clin Oncol 2005; 23: ) Moore M, Hirte HW, Siu L et al: Phase I study to determine the safety and pharmacokinetics of the novel Raf kinase and VEGFR inhibitor BAY , administered for 28 days on / 7 days off in patients with advanced, refractory solid tumors. Ann Oncol 2005;16: ) Clark JW, Eder JP, Ryan D et al: Safety and pharmacokinetics of the dual action Raf kinase and vascular endothelial growth factor receptor inhibitor, BAY , in patients with advanced, refractory solid tumors. Clin Cancer Res 2005; 11: ) Awada A, Hendlisz A, Gil T et al: Phase I safety and pharmacokinetics of BAY administered for 21 days on/ 7 days off in patients with advanced, refractory solid tumors. Br J cancer 2005; 92: ) Ratain MJ, Eisen T, Stadler WM et al: Phase II placebo-controlled randomized discontinuation trial of sorafenib in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2006; 24: ) Escudier B, Eisen T, Stadler WM et al: Sorafenib for treatment of renal cell carcinoma: final efficacy and safety results of the phase III treatment approaches in renal cancer global evaluation trial. J Clin Oncol 2009; 27: ) Escudier B, Eisen T, Stadler WM et al: Sorafenib in advanced clear-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: ) Eisen T, Oudard S, Szczylik C et al, on behalf of the TARGET Study Group. Sorafenib for older patients with renal cell carcinoma: subset analysis from a randomized trial. J Natl Cancer Inst 2008; 100: ) Bukowsky RM, Eisen T, Szczylik C et al: Final results of the randomized phase III trial of sorafenib in advanced renal cell carcinoma: survival and biomarker analysis (Abstract). Proc Am Soc Clin Oncol 2007; 25 20