CONTRATTILITA UTERINA

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1 Dipartimento dell Emergenza e dei trapianti d Organi CONTRATTILITA UTERINA Prof. Raffaele Luigi SCIORSCI

2 ANATOMIA DELL UTERO Organo cavo muscolo-membranoso Tonaca Sierosa o Perimetrio Tonaca Muscolare o Miometrio Tonaca Mucosa o Endometrio (Pelagalli e Botte, 2003)

3 MIOMETRIO Formato da singole cellule di forma fusata (da 100 a 500 μm), contenenti le proteine contrattili actina e miosina disposte a formare fasci obliqui rispetto all asse lungo della cellula I filamenti contrattili sono ancorati lungo i margini del sarcolemma in zone costituite da materiale elettrondenso, i cosiddetti corpi densi (Camino e Antoniotti, 1992)

4 MIOMETRIO La disposizione delle fibrocellule permette di distinguere due strati: uno esterno, più sottile, con fibre disposte longitudinalmente uno interno, più spesso, in cui le fibre sono circolare disposte in maniera (Pelagalli e Botte, 2003)

5 MIOMETRIO Muscolo liscio di tipo fasico, capace di contrazioni spontanee di origine miogenica Identificate cellule segnapassi (pacemaker), dette cellule interstiziali di Cajal, capaci di depolarizzazioni spontanee gli stimoli ormonali o neuronali non sono essenziali per l innesco del meccanismo contrattile, ma hanno più che altro un importante azione modulatrice (Duquette et al., 2005; Shmygol et al., 2006)

6 ELETTROFISIOLOGIA Come per tutte le cellule, la membrana plasmatica della fibrocellula muscolare uterina è dotata di permeabilità selettiva e di capacità di trasporto attivo per alcune sostanze Ambiente intracellulare: concentrazione proteica 47 volte superiore rispetto all esterno, quella del potassio è volte superiore e quella del sodio è 3-10 volte inferiore

7 In tal modo si stabilisce una differenza di potenziale fra l interno e l esterno, detta potenziale a riposo ( 90 mv per la muscolatura striata e 60 mv per la muscolatura liscia) Sotto l influsso di vari stimoli il potenziale può venire ridotto fino a raggiungere il cosiddetto potenziale soglia o potenziale critico Quando il valore di detto potenziale viene superato anche di poco, si ha una inversione di polarizzazione dovuta ad una modificazione della permeabilità della membrana

8 Gli ioni sodio entrano all interno della cellula e gli ioni potassio fuoriescono Depolarizzazione Subito dopo, entra in funzione un meccanismo di trasporto attivo (pompa Na/K) che ricostituisce i rapporti di concentrazione preesistenti;

9 CONTRATTILITA UTERINA espulsione del feto al parto trasporto spermatozoi involuzione uterina

10 CONTRAZIONE MIOMETRIALE MECCANISMO COMPLESSO INTERAZIONE TRA miocita stimoli di natura neuronale ed ormonale ioni Ca 2+ molecole proteiche (sia contrattili che enzimatiche) (Carafoli, 1991; Sanborn, 2001; Shmygol et al., 2006)

11 CONTRAZIONE MIOMETRIALE L aumento globale del Ca 2+ all interno della cellula ([Ca 2+ ] i ) è un evento imprescindibile per l attivazione dell apparato contrattile il Ca 2+ si lega alla calmodulina, formando un complesso calcio-calmodulina che, tramite un attivazione enzimatica, permette l interazione dell actina con la miosina Contrazione miometriale (Olson et al., 1990; Lukas et al., 1998; Moore e Bernal, 2001)

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14 CONTRAZIONE MIOMETRIALE Un altro meccanismo di aumento del calcio nella cellula è dovuto al suo rilascio dagli stores intracellulari, in primis dal reticolo sarcoendoplasmico (SER) Molti recettori implicati nella contrattilità uterina, inclusi quelli per l ossitocina e le prostaglandine (recettori FP, EP1 e EP2), agiscono in questo modo (Fuchs, 1995; Wess, 1998)

15 CONTRAZIONE MIOMETRIALE Il meccanismo contrattile che si instaura nelle singole cellule si traduce, tramite le gap-junctions, in contrazioni coordinate ed efficienti. Si può parlare, così, di sincizio funzionale (Garfield et al., 1995)

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17 CONTRAZIONE MIOMETRIALE Tra le sostanze endogene ad azione contratturante sono importanti la noradrenalina, l ossitocina e le prostaglandine La noradrenalina può avere sia funzione contratturante che rilasciante, in base al recettore sul quale agisce: α-recettori contrazione β-recettori rilasciamento (Digges, 1982)

18 NE Stimolazione E ++ NE Recettori 1 -adrenergici PLC DAG IP3 PKC Contrattilità Recettori β 2 -adrenergici camp Rilassamento Adenilato ciclasi PKA

19 CONTRAZIONE MIOMETRIALE L ossitocina determina sia l attivazione della fosfolipasi C che l apertura dei canali del calcio voltaggio-sensibili, con aumento generale della [Ca 2+ ] i (Adams, 1999; Gilman et al., 2001; Weston et al., 2003)

20 Le prostaglandine stimolano l attività contrattile dell utero mediante i recettori prostaglandinergici FP, EP1 ed EP3 (Ohmichi et al., 1995)

21 RILASCIAMENTO MIOMETRIALE Il rilasciamento del miometrio si ha per: inattivazione di enzimi specifici reuptake del Ca 2+ all interno degli stores intracellulari e sua estrusione nello spazio extracellulare aumento dei nucleotidi ciclici camp e cgmp (Hartshorne et al., 1998; Sanborn, 2001; Sanders, 2001)

22 RILASCIAMENTO MIOMETRIALE Per quanto riguarda il decremento della [Ca 2+ ], i il SER ha un ruolo fondamentale in tale attività (Camino e Antoniotti, 1992; Sanders, 2001)

23 RILASCIAMENTO MIOMETRIALE Il SER è circondato da una membrana non permeabile al calcio e per questo sulla sua superficie sono presenti strutture specializzate (pompe) che trasferiscono il Ca 2+ dal citoplasma all interno del SER Il Ca 2+ pompato nel SER viene trattenuto da proteine quali la calreticulina e la calsequestrina (Sanders, 2001)

24 NUCLEOTIDI CICLICI Sostanze ad azione miorilasciante attivano proteine G s, con attivazione dell adenilatociclasi e produzione di camp dall ATP Recettori inibitori, come il recettore adrenergico β 2 o il recettore E2 per la prostaglandina E sono accoppiati a proteine Gs, e quindi a rilasciamento. Il NO aumenta la concentrazione di cgmp (Smith e Iyengar, 1998; Bernal, 2007; Yuan e Bernal, 2007)

25 CONTRATTILITÀ MIOMETRIALE E ORMONI SESSUALI PROGESTERONE (P4) IMPORTANTE FATTORE NELL INDURRE QUIESCENZA DELL UTERO iperpolarizzazione di membrana disaccoppiamento eccitazione-contrazione soppressione della produzione di prostaglandine e di ossitocina inibizione della formazione di gap-junctions e di altre proteine associate alla contrazione (Lye, 1992; Challis et al., 2000)

26 CONTRATTILITÀ MIOMETRIALE E ORMONI SESSUALI ESTROGENI (E2) favoriscono la contrazione del miometrio depolarizzazione di membrana migliora l utilizzazione energetica del miometrio aumentano la rilascio di ossitocina e responsività agli prostaglandine agonisti stimolano la propagazione delle contrazioni (Batra, 1980; Challis et al., 2000; Fanchin et al., 2002) Gli E2 e il P4 sembrano esercitare i loro effetti sull utero anche influenzando l omeostasi intracellulare del calcio e l attività dei canali del potassio (Fomin et al., 1999)

27 RIASSUMENDO La contrattilità uterina è un processo complesso, ancora non del tutto chiarito Interazione tra decine di fattori Importante evento nella fisiologia riproduttiva Influenzato da diversi fattori Importanza nella patogenesi di problemi ostetrici (e.g.: inerzia uterina, ritenzione di placenta)

28 GRAZIE PER L ATTENZIONE

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