Protocollo Clinico. Bendamustina e Rituximab per il trattamento del Linfoma zona marginale splenica: IELSG-36, studio prospettico di fase II.

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1 Protocollo Clinico Bendamustina e Rituximab per il trattamento del Linfoma zona marginale splenica: IELSG-36, studio prospettico di fase II. ID Study: IELSG-36 EudraCT number: VERSIONE 4.1 DATA 31/10/12 SINOSSI IN ITALIANO Nome Titolo del protocollo IELSG36 (BRISMA) Bendamustina e Rituximab per il trattamento del Linfoma zona marginale splenica: IELSG-36, studio prospettico di fase II. Versione Protocollo VERSIONE SETTEMBRE 2012 Farmaco sperimentale Sponsor Fase dello studio Bendamustina IELSG II IELSG-36 Versione Ottobre

2 Progetto dello studio Studio di fase II multicentrico in aperto a due stadi. Sperimentatori principali Francia: Catherine Thieblemont, Remi Gressin Italia: Emilio Iannito, Andres JM Ferreri, Massimo Federico Centri Statistico Da determinare Francia: LYSA (13 centri) Italia: FIL (50 centri) Luigi Marcheselli (FIL) Dipartimento di Oncologia, Ematologia e Patologie dell Apparato respiratorio Università di Modena e Reggio Emilia Centro Oncologico Modenese, I Modena Revisione centralizzata Francia Italia - Istologia T. Molina, F. Berger, A. Traverse-Glehen, M. V. Franco, E. Iannitto, AM. Florena, M. Paulli, Parrens, G. Fraternali Orcioni, S. Ascani, MA. Piris - Citologia P. Felman, R. Garand, ME Noguera C. Tripodo, M. Ferrarini - Citometria a flusso ME Noguera, J. Feuillard, P. Felman, L. Baseggio S. Zupo, M. Ponzoni - MRD, citogenetica ME Noguera,.F Davi, C. Bastard Popolazione in studio Obiettivi Obiettivo principale Obiettivi secondari Pazienti con diagnosi di linfoma della zona marginale splenica sintomatico, non precedentemente trattati (fatta eccezione per la splenectomia e/o terapia antivirale per infezione da HCV) Valutazione dell efficacia e della tossicità della combinazione R- Bendamustina nei pazienti con diagnosi di linfoma della zona marginale splenica sintomatico. Efficacia della combinazione R-Bendamustina valutata in termini di percentuale di remissioni complete. Il tasso di risposta completa è definito come: regressione alla dimensione normale tramite CT dell organomegalia (milza, fegato, linfonodi), normalizzazione dei valori del sangue, nessuna evidenza di cellule circolanti clonali e un esito nullo o minore ( 5%) dell infiltrazione del BM rilevata mediante immunoistochimica. Efficacia misurata in termini di: Tasso di risposta globale (ORR) (risposta completa + risposta parziale) Tossicità e tollerabilità della combinazione R-Bendamustina valutata in termini di alterazione dei parametri di laboratorio e registrazione degli eventi avversi in accordo ai criteri CTCAE versione 4.0 Sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 3-anni, misurata dall ingresso in studio alla ricomparsa di citopenia associata a progressione di malattia (autoimmunità, ipersplenismo) o recidiva/progressione del linfoma con ingrossamento di linfonodi o della milza (se presente) o trasformazione istologica o morte per qualsiasi causa. Durata della risposta, valutata nei pazienti responsivi (risposta completa o parziale) e misurata dalla data di risposta alla data di prima documentazione di progressione/recidiva. Sopravvivenza libera da eventi (EFS) a 3 anni, misurata dall ingresso in studio alla comparsa di uno dei seguenti eventi: mancata risposta; progressione o recidiva; inizio di ulteriore terapia; decesso per qualsiasi causa. IELSG-36 Versione Ottobre

3 Tempo al trattamento successivo (TTNT), misurato tra la fine della chemioimmunoterapia fino alla data di inizio del trattamento successivo a prescindere dalla causa. Sopravvivenza globale (OS) a 3-anni, misurata dalla data di inizio del trattamento alla data di morte a prescindere dalla causa (data di ultimo controllo per i pazienti vivi o persi al follow-up). Rischio di trasformazione istologica PFS e OS a 5 anni Disegno dello studio Trattamento Studio di fase II multicentrico Immuno-Chemiotherapia I pazienti riceveranno 4 o 6 cicli di R-Bendamustina in base alla risposta dopo 3 cicli. Ogni ciclo di R-Bendamustina ha la durata di 4 settimane. Dosi standard: R- Bendamustina Dose (mg/m²) Giorni BENDAMUSTINA I.V e 2* RITUXIMAB I.V * Oppure giorni 2 e 3 in base alla pratica clinica di ogni centro o secondo preferenza del curante o del paziente La somministrazione del Rituximab durante i cicli 1 e 2 può essere posticipata al giorno 8 o 14 in caso di rischio di tumor lysis syndrome (marcata splenomegalia, linfociti > /mm 3,, ecc) L'uso di G-CSF per la profilassi è raccomandata secondo le linee guida EORTC (appendice O); possono essere utilizzati sia filgrastim sia lenograstim o pegfilgrastim. Per i pazienti in studio è raccomandata una profilassi con Valaciclovir 500 mg/d e trimetroprim/cotrimoxazolo 400mg/d per tutta la durata del trattamento. Criteri di risposta Definiti come da Matutes et al, Leukemia La Risposta completa (CR) prevede che vengano soddisfatti tutti i seguenti requisiti: 1. Regressione alle dimensioni normali alla TAC delle organomegalie (milza, fegato, linfonodi) 2. Normalizzazione dei parametri ematici (Hb >12 g/dl; piastrine > /mm 3 ; neutrofili > 1500/mm 3 ) e assenza di cellule B clonali circolanti 3. Infiltrazione midollare assente o 5% in immunoistochimica. Nota Bene: L analisi della malattia minima residua mediante citometria a flusso e PCR Taq Man quantitativa (RQ-PCR) per la ricerca di IgVH anticdr3 clonali per la valutazione della risposta e del potenziale impatto sulla sopravvivenza libera da progressione e la remissione a lungo termine dei pazienti in studio ha esclusivo valore sperimentale; non si terrà conto di queste indagini nella valutazione della efficacia della combinazione né per la sua gestione al termine della terapia. Risposta parziale (RP) Regressione 50% della malattia che deve comprendere: IELSG-36 Versione Ottobre

4 1. Regressione alle dimensioni normali della milza o riduzione della splenomegalia 2. Riduzione della citopenia 3. Risoluzione o diminuzione delle linfoadenopatie, se presenti all esordio 4. Diminuzione del livello di infiltrazione midollare e miglioramento della riserva ematopoietica. Nessuna risposta (NR) e progressione di malattia (PD) 1. Rispettivamente: riduzione inferiore al 10% delle sedi di malattia; aumento superiore al 50% rispetto al nadir delle sedi di malattia. Flow-chart Criteri di inclusione Diagnosi iniziale morfologica di Linfoma della zona marginale splenica CD20+, confermata in istologia, citologia, immunofenotipo (la valutazione di anomalie cromosomiche in QMPSF - Quantitative Multiplex PCR of Short Fluorescent fragments è opzionale) secondo la classificazione WHO 2008 o secondo le linee guide guida dello Splenic Lymphoma Group (Matutes et al. Leukemia 2008) per i pazienti non splenectomizzati. 1. Per pazienti non splenectomizzati: diagnosi sulla BOM (istologica e immunoistochimica), e sangue periferico (citologia, immunofenotipo); anomalie cromosomiche in QMPSF opzionali. 2. Per pazienti splenectomizzati: diagnosi su milza, BOM (istologia e immunoistochimica) e sangue periferico (citologia, immunofenotipo); anomalie cromosomiche in QMPSF opzionali. Nessun precedente trattamento con immunoterapia, chemioterapia o radioterapia, fatta eccezione per trattamento precedente con cortisonici. Pazienti che richiedono un trattamento per la presenza di almeno una delle seguenti condizioni: 1) Linfoma della zona marginale splenica sintomatico in pazienti non splenectomizzati per: a) Malattia bulky (arbitrariamente definita come splenomegalia con margine splenico 6 cm sotto il margine costale sinistro) o splenomegalia progressiva o dolorosa, senza coinvolgimento linfonodale, con o senza citopenia, in pazienti non eleggibili per la IELSG-36 Versione Ottobre

5 splenectomia o che rifiutano la rimozione chirurgica della milza. b) Uno dei seguenti segni di citopenia: Hb < 10 g/dl, o Piastrine < /mm 3, o neutrofili < 1.000/mm 3, dovuti a qualsiasi causa (autoimmunità o ipersplenismo o infiltrazione midollare), in pazienti non eleggibili per la splenectomia o che rifiutano la rimozione chirurgica della milza c) SMZL con coinvolgimento linfonodale o di sedi extranodali, con o senza citopenia 2) Linfoma della zona splenica sintomatico in pazienti splenectomizzati che presentano linfociti in rapido aumento, coinvolgimento linfonodale o di sedi extranodali. 3) Linfoma della zona splenica con concomitante infezione da HCV non responsivi o in ricaduta dopo trattamento con Interferone e/o Ribavirina. Malattia misurabile confermata clinicamente e/o radiologicamente prima dell inizio del trattamento Età 18 anni e 80 anni al momento della diagnosi ECOG 0-2 Aspettativa di vita > 6 mesi Consenso informato scritto prima dell inizio di qualsiasi trattamento previsto dallo studio che esula dalla normale pratica clinica Pazienti che allo screening presentino i seguenti valori di laboratorio: 1. Neutrofili 1.000/mm 3 e piastrine /mm 3, a meno che non dovuti a infiltrazione midollare o ipersplenismo 2. GPT (AST) 2x ULN; GOT (ALT) 2 x ULN; Bilirubina totale 1.5 x ULN 3. Cleareance della Creatinina 10 ml/min (calcolata con la formula di Cockcroft-Gault) Tutti i pazienti devono: 1. Astenersi dal donare sangue durante e subito dopo la terapia 2. Non dividere il farmaco in studio con un altra persona. 3. Decidere di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per le donne in età fertile durante il trattamento e lo studio fino a 12 mesi dopo la fine del trattamento in studio. 4. Accettare di utilizzare un adeguato metodo di contraccezione maschile durante il trattamento di studio e fino a 6 mesi dopo la fine del trattamento studio Criteri di esclusione Qualsiasi diagnosi diversa da linfoma splenico della zona marginale Trasformazione istologica accertata Controindicazione all assunzione di uno qualsiasi dei farmaci contenuti nella schedula Infarto del miocardio negli ultimi 3 mesi o malattia coronarica instabile o insufficienza cardiaca congestizia cronica sintomatica non controllata (NYHA III - IV) ipertensione non controllata diabete mellito non controllato a giudizio del curante IELSG-36 Versione Ottobre

6 infezione sistemica attiva che richieda trattamento sierologia HIV positiva infezione attiva da virus dell'epatite B (HBsAg +; in caso di HBsAb+ o HBcAb+ effettuare controlli secondo le linee guida AASLD e EASL) infezione da HCV attiva e non precedentemente trattata neoplasie antecedenti il linfoma nei 3 anni precedenti la diagnosi di linfoma (fatta eccezione per la resezione completa di carcinoma basocellulare, carcinoma a cellule squamose della pelle, o di neoplasie in situ. Pazienti con precedente diagnosi di tumore alla prostata sono eleggibili se: (1) la loro malattia era T1- T2A, N0, M0, con un punteggio di Gleason 7 e PSA 10 ng/ml prima della terapia; (2) hanno ricevuto una terapia curativa definitiva (cioè, prostatectomia o radioterapia) 2 anni prima del giorno 1 del ciclo 1; (3) persistenza per un minimo di 2 anni dopo la terapia di assenza clinica di tumore alla prostata, e valori di PSA nulli per i pazienti sottoposti a prostatectomia o <1 ng / ml se non sottoposti a prostatectomia Un test di Coombs positivo senza emolisi o un anemia emolitica autoimmune non sono criteri di esclusione Broncopolmonite ostruttiva cronica con ipossiemia Malattie concomitanti che richiedano un uso prolungato (> 1 mese) di corticosteroidi per via sistemica Patologie severe mediche o psichiatriche che possano interferire con la partecipazione allo studio Partecipazione a un precedente studio con un farmaco sperimentale negli ultimi 4 mesi Gravidanza o allattamento Procedure dello studio Screening Valutazione generale di base: dati demografici (data di nascita, sesso, altezza, peso, superficie corporea). Anamnesi generale e specifica per la malattia, incluse le malattie concomitanti e le eventuali terapie al momento dell'arruolamento in studio. Per tutti i pazienti è previsto uno screening per la valutazione di possibili comorbidità. Esame obiettivo: palpazione dei linfonodi periferici, dell anello di Waldeyer, del fegato e della milza, misurata in cm al margine costale inferiore sinistro). EGOG performance status. Laboratorio: Emocromo con formula Esami ematochimici: emocromo con formula, test di coagulazione (PTT, PT, ATIII, XDP, fibrinogeno) AST, ALT, albumina, fosfatasi alcalina, γgt, bilirubina totale, creatinina, clearance della creatinina, Na, K, Ca, LDH, proteine totali ed elettroforesi, Beta2 microglobulina. Sierologia per HIV, epatite B e C. Test di Coombs, IgG, IgM, IgA (urine e Immunofissazione del siero in sospetto di componente monoclonale), glicemia Mantoux screening test or QuantiFERON. Stadiazione: TAC torace e addome con mdc (TAC testa/collo e bacino solo se clinicamente indicato); la PET non è obbligatoria, ma fortemente raccomandata, eseguita come da pratica locale a discrezione del curante. Biopsia midollare, striscio di sangue midollare e periferico per la revisione centralizzata (solo sangue midollare in assenza di leucemizzazione periferica). Risultati della citometria a flusso sul sangue midollare e periferico per la revisione centralizzata. Eventuali biopsie di sedi extranodali sospette per il linfoma devono essere centralizzate e riviste. Ecografia dell addome IELSG-36 Versione Ottobre

7 con misurazione della milza se clinicamente indicato. Esami aggiuntivi (se clinicamente indicati). Funzionalità cardiaca: ECG; solo in caso di anomalie all ECG o storia di disturbi cardiaci, se possibile, FEVS da ecocardiografia o scintigrafia. Valutazione indice CIRS per eventuali comorbidità Sono opzionali: La valutazione della malattia minima residua tramite citometria a flusso e PCR quantitativa Taq Man (RQ-PCR), l analisi dello stato delle IgVH e la ricerca di anomalie cromosomiche mediante QMPSF (centralizzata); qualora eseguite, saranno indagini centralizzate I tests di biologia molecolare, genetica e citogenetica su sangue periferico (o sangue midollare, in assenza di leucemizzazione periferica) saranno eseguiti in laboratori centralizzati. Sample size 65 pazienti Considerazioni statistiche La valutazione degli obiettivi dello studio verrà effettuata su due popolazioni: la Safety population, cioè l insieme di tutti i pazienti che abbiano ricevuto almeno una dose del trattamento in studio, verrà utilizzata per la valutazione della tossicità della combinazione R-Bendamustina; la Efficay population, cioè l insieme di tutti i pazienti che abbiano ricevuto almeno 2 cicli del trattamento in studio, verrà utilizzata per la valutazione della risposta al trattamento. Il campione è stato definito sulla Efficay population. CALCOLO DELLA DIMENSIONE DEL CAMPIONE Nel presente studio è stato stimato di ottenere una percentuale di risposte complete dell 80% (ipotesi alternativa; + 20% rispetto all ipotesi nulla, pari al 60%). Con una potenza del 90% e un livello di significatività del 5% (2 code) il numero minimo di pazienti per confermare l ipotesi alternativa è stato calcolato in 53 pazienti valutabili. Considerando un drop-out pari al 10% e un 10% di pazienti esclusi durante la fase di revisione della diagnosi si prevede di includere nello studio 65 pazienti. ANALISI PIANIFICATE L ANALISI AD INTERIM verrà eseguita sui primi 19 pazienti valutabili L ANALISI FINALE verrà eseguita sui 53 pazienti valutabili previsti Durata dello studio 2 anni per reclutare i pazienti 5 anni di follow-up dal trattamento dell ultimo paziente per la valutazione degli obiettivi Durata totale: 7 anni Inizio previsto Inizio degli arruolamenti: Secondo Semestre 2012 IELSG-36 Versione Ottobre