Linee guida per la diagnosi e il trattamento dell ipertensione polmonare

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1 LINEE GUIDA Linee guid per l dignosi e il trttmento dell ipertensione polmonre Tsk Force per l Dignosi e il Trttmento dell Ipertensione Polmonre dell Società Europe di Crdiologi (ESC) e dell Società Europe di Pneumologi (ERS), con il supporto dell Società Internzionle di Trpinto Crdico e Polmonre (ISHLT) Autori/membri dell Tsk Force Nzzreno Gliè (Presidente) (Itli), Mrius M. Hoeper (Germni), Mrc Humbert (Frnci), Adm Torbicki (Poloni), Jen-Luc Vchiery (Frnci), Jon Albert Brber (Spgn), Murice Beghetti (Svizzer), Pul Corris (UK), Sen Gine (Irlnd), J. Simon Gibbs (UK), Miguel Angel Gomez-Snchez (Spgn), Guillume Jondeu (Frnci), Wlter Klepetko (Austri), Christin Opitz (Germni), Andrew Pecock (UK), Lewis Rubin (USA), Michel Zellweger (Svizzer), Gerld Simonneu (Frnci) Commissione per le Linee Guid Prtiche (CPG) dell Società Europe di Crdiologi Alec Vhnin (Presidente) (Frnci), Angelo Auricchio (Svizzer), Jeroen Bx (Pesi Bssi), Cludio Ceconi (Itli), Veronic Den (Frnci), Gersimos Filipptos (Greci), Christin Funck-Brentno (Frnci), Richrd Hobbs (UK), Peter Kerney (Irlnd), Theres McDongh (UK), Keith McGregor (Frnci), Bogdn A. Popescu (Romni), Zeljko Reiner (Crozi), Udo Sechtem (Germni), Per Anton Sirnes (Norvegi), Michl Tender (Poloni), Pnos Vrds (Greci), Petr Widimsky (Repubblic Cec) 2009 ESC Trdotto d Guidelines for the dignosis nd tretment of pulmonry hypertension. The Tsk Force for the Dignosis nd Tretment of Pulmonry Hypertension of the Europen Society of Crdiology (ESC) nd the Europen Respirtory Society (ERS), endorsed by the Interntionl Society of Hert nd Lung Trnsplnttion (ISHLT). Eur Hert J 2009; 30: Revisori del Documento Udo Sechtem (Coordintore CPG) (Germni), Nwwr Al Attr (Frnci), Felicit Andreotti (Itli), Michel Aschermnn (Repubblic Cec), Riccrdo Asteggino (Itli), Ry Benz (Stti Uniti), Rolf Berger (Pesi Bssi), Dmien Bonnet (Frnci), Mrion Delcroix (Belgio), Luke Howrd (Regno Unito), Anstsi N. Kitsiou (Greci), Irene Lng (Austri), Aldo Mggioni (Itli), Jens Erik Nielsen-Kudsk (Dnimrc), Myung Prk (USA), Psqule Perrone-Filrdi (Itli), Suznn Price (UK), Mri Teres Subirn Domenech (Spgn), Anton Vonk-Noordegrf (Pesi Bssi), Jose Luis Zmorno (Spgn) 2009 ESC Trdotto d Guidelines for the dignosis nd tretment of pulmonry hypertension. The Tsk Force for the Dignosis nd Tretment of Pulmonry Hypertension of the Europen Society of Crdiology (ESC) nd the Europen Respirtory Society (ERS), endorsed by the Interntionl Society of Hert nd Lung Trnsplnttion (ISHLT). Eur Hert J 2009; 30: Si ringrzi l dr.ss Alessndr Mnes per l prezios collborzione offert nell trduzione di questo documento. (G Itl Crdiol 2010; 11 (10 Suppl 2): e46-e93) Abbrevizioni e cronimi... e47 Prefzione... e48 1. Introduzione... e49 2. Definizioni... e49 3. Clssificzione clinic dell ipertensione polmonre... e50 4. Crtteristiche istoptologiche dell ipertensione polmonre e52 5. Ptobiologi dell ipertensione polmonre... e52 6. Genetic, epidemiologi e fttori di rischio dell ipertensione polmonre... e53 7. Ipertensione rterios polmonre (gruppo 1)... e Dignosi... e Presentzione clinic... e Elettrocrdiogrmm... e Rdiogrfi del torce... e Prove di funzionlità respirtori ed emogsnlisi e Ecocrdiogrfi... e Scintigrfi polmonre perfusionle/ventiltori e Tomogrfi computerizzt d lt risoluzione, tomogrfi computerizzt con mezzo di contrsto ed ngiogrfi polmonre... e Risonnz mgnetic crdic... e Test emtici ed immunologici... e Ecogrfi ddominle... e Cteterismo crdico destro e test di vsorettività... e Algoritmo dignostico... e Vlutzione dell severità... e Prmetri clinici, ecocrdiogrfici ed emodinmici e60 e46

2 Linee guid ESC Cpcità di esercizio... e Mrker biochimici... e Vlutzione prognostic globle... e Definizione dell condizione clinic del pziente e Obiettivi del trttmento e strtegi di follow-up (vedere nche il prgrfo e Tbell 22)... e Terpi... e Misure generli... e64 Attività fisic e ribilitzione controllt... e64 Grvidnz, controllo delle nscite e terpi ormonle sostitutiv nel climterio... e64 Viggi... e64 Supporto psicosocile... e64 Prevenzione delle infezioni... e64 Chirurgi elettiv... e Terpi di supporto... e65 Anticogulnti orli... e65 Diuretici... e65 Ossigeno... e65 Digitle... e Terpi frmcologic specific... e66 Clciontgonisti... e66 Prostnoidi... e66 Antgonisti recettorili dell endotelin... e68 Inibitori dell fosfodiestersi di tipo 5... e69 Frmci sperimentli e strtegie mediche lterntive... e70 Terpi di combinzione... e70 Interzioni frmcologiche... e Trttmento delle ritmie... e Settostomi trile con pllone... e Trpinto... e Algoritmo di trttmento... e Assistenz di fine vit e considerzioni etiche... e Sottogruppi specifici di ipertensione rterios polmonre... e Ipertensione rterios polmonre in età peditric e74 Dignosi... e75 Terpi... e Ipertensione rterios polmonre ssocit shunt crdici congeniti... e76 Dignosi... e76 Terpi... e Ipertensione rterios polmonre ssocit mlttie del tessuto connettivo... e77 Dignosi... e77 Terpi... e Ipertensione rterios polmonre ssocit ipertensione portle... e78 Dignosi... e78 Terpi... e Ipertensione rterios polmonre ssocit infezione d virus dell immunodeficienz cquisit umn... e79 Dignosi... e79 Terpi... e79 8. Mltti veno-occlusiv polmonre ed emngiomtosi cpillre polmonre (gruppo 1 )... e Mltti veno-occlusiv polmonre... e Dignosi... e Terpi... e Emngiomtosi cpillre polmonre... e81 9. Ipertensione polmonre dovut ptologie del cuore sinistro (gruppo 2)... e Dignosi... e Terpi... e Ipertensione polmonre dovut ptologie polmonri e/o ipossiemi (gruppo 3)... e Dignosi... e Terpi... e Cuore polmonre cronico tromboembolico (gruppo 4)... e Dignosi... e Terpi... e Definizione di un centro di riferimento per l ipertensione rterios polmonre... e84 Bibliogrfi... e85 Abbrevizioni ed cronimi ACE AIR ALPHABET AP ARIES BAS BENEFIT bid BMP BNP BPCO BREATHE CC CCB CCdx CF-OMS cgmp COMBI CPCTE DIA DL CO EARLY ECG ERA e.v. = enzim di conversione dell ngiotensin = Aerosolized Iloprost Rndomized study = Arteril Pulmonry Hypertension And Berprost = Europen Tril = rteri polmonre = Ambrisentn in pulmonry rteril hypertension, = Rndomized, double-blind, plcebo-controlled, = multicentre, Efficcy Study = settostomi trile con pllone = Bosentn Effects in inoperble Forms of chronic = Thromboembolic pulmonry hypertension = 2 volte l giorno = bone morphogenetic protein = peptide ntriuretico cerebrle = broncopneumopti cronic ostruttiv = Bosentn Rndomised tril of Endothelin = Antgonist THErpy = crdiopti congenit = clciontgonisti = cteterismo crdico destro = clsse funzionle dell Orgnizzzione Mondile = dell Snità = gunosin-monofosfto ciclico = COMbintion therpy of Bosentn nd erosolised = Iloprost in idiopthic pulmonry rteril hypertension = cuore polmonre cronico tromboembolico = difetto del setto intertrile = diffusione polmonre del monossido di crbonio = Endothelin Antgonist tril in mildly symptomtic = pulmonry rteril hypertension ptients = elettrocrdiogrmm = ntgonist recettorile dell endotelin = endovenoso GTP = grdiente di pressione trnspolmonre (PAP medi = POP medi) HIV = virus dell immunodeficienz cquisit umn IAP = ipertensione rterios polmonre IAPA = ipertensione rterios polmonre ssocit IAPI = ipertensione rterios polmonre idioptic IC = indice crdico INR = interntionl normlized rtio IP = ipertensione polmonre MTC = mlttie del tessuto connettivo MVOP = mltti veno-occlusiv polmonre NO = ossido nitrico NT-proBNP = frmmento N-terminle del pro-peptide ntriuretico = cerebrle O 2 = ossigeno PACES = Pulmonry Arteril hypertension Combintion study = of Epoprostenol nd Sildenfil PAD = pressione trile destr PO 2 = pressione przile dell ossigeno nel sngue rterioso PCO 2 = pressione przile dell nidride crbonic PAP = pressione rterios polmonre PC = portt crdic PEA = endrterectomi polmonre e47

3 G Itl Crdiol Vol 11 Suppl 2 l n PHIRST POP RAP ROC s.c. STEP STRIDE SUPER T6m TAPSE TC TCC tid TRIUMPH VD VO 2 VS Prefzione = Pulmonry rteril Hypertension nd ReSponse to = Tdlfil = pressione di occlusione polmonre = resistenze rteriose polmonri = receiver operting chrcteristic = sottocute = Sfety nd pilot efficcy Tril of inhled iloprost in = combintion with bosentn for Evlution in = Pulmonry rteril hypertension = Sitxsentn To Relieve ImpireD Exercise = Sildenfil Use in Pulmonry rteril hypertension = test dei 6 minuti di mrci = escursione sistolic del pino dell nello tricuspidle = tomogrfi computerizzt = tril clinico controllto = 3 volte l giorno = inhled TReprostInil sodium in Ptients with severe = Pulmonry rteril Hypertension = ventricolo destro = consumo di ossigeno = ventricolo sinistro Le linee guid ed i documenti di consenso degli esperti rissumono e nlizzno tutte le evidenze scientifiche disponibili rigurdnti un tem specifico llo scopo di iutre il medico nei processi decisionli reltivi un determinto pziente ffetto d un specific ptologi, tenendo in considerzione l imptto sull prognosi e il rpporto rischio/beneficio di un prticolre procedur dignostic o terpeutic. Le linee guid non sostituiscono i libri di testo. Le impliczioni legli delle linee guid sono stte discusse in ltr sede. Negli ultimi nni un numero consistente di linee guid e documenti di consenso è stto edito dll Società Europe di Crdiologi (ESC) e d diverse ltre orgnizzzioni e società. In considerzione dell imptto che le linee guid determinno sull prtic clinic, sono stti stbiliti dei prmetri di qulità per l loro elborzione in modo che tutte le ffermzioni risultino chire per l utente. Le rccomndzioni che devono essere seguite per elborre ed emettere le linee guid dell ESC ed i documenti di consenso sono consultbili sul sito web dell ESC ( In breve, viene selezionto un gruppo di esperti in un determinto cmpo i quli eseguono un revisione complet di tutte le evidenze scientifiche pubblicte in lettertur rigurdnti l gestione e/o l prevenzione di un specific condizione. Non vengono presi in considerzione i risultti di tril clinici non pubblicti. Viene eseguit un vlutzione critic delle procedure dignostiche e terpeutiche che include l preciszione del rpporto rischio/beneficio. Se disponibili, vengono incluse le stime dei risultti ttesi su lrg scl. Il livello di evidenz e il grdo di rccomndzione di un specific opzione terpeutic vengono definiti e clssificti in bse schemi predefiniti, come indicto nelle Tbelle 1 e 2. Gli esperti coinvolti nell stesur dei documenti hnno dichirto tutte le loro relzioni personli potenzilmente percepibili come rele o potenzile fonte di conflitto di interesse. Queste dichirzioni sono rchivite presso l Europen Hert House, sede centrle dell ESC. Eventuli vrizioni rigurdnti il conflitto di interesse che dovessero verificrsi nel corso dell stesur dei documenti devono essere segnlte ll ESC. Il lvoro dell Tsk Force è stto intermente finnzito dll ESC e Tbell 1. Clsse di rccomndzione. Clsse di rccomndzione Clsse I Clsse II Clsse II Clsse IIb Clsse III Definizione Tbell 2. Livelli di evidenz. Livello di evidenz A Livello di evidenz B Livello di evidenz C Evidenz e/o consenso generle che un determinto trttmento o intervento si vntggioso, utile ed efficce Evidenz contrstnte e/o divergenz di opinione circ l utilità/efficci di un determinto trttmento o intervento Il peso dell evidenz/opinione è fvore dell utilità/efficci L utilità/efficci risult meno chirmente stbilit sull bse dell evidenz/opinione Evidenz o consenso generle che un determinto trttmento o intervento non si utile/efficce e che in tluni csi poss essere dnnoso Dti derivti d numerosi tril clinici rndomizzti o metnlisi Dti derivti d un singolo tril clinico rndomizzto o d mpi studi non rndomizzti Consenso degli esperti e/o studi di piccole dimensioni, studi retrospettivi e registri oppure mpi tril che vlutno l ccurtezz o il vlore predittivo di indgini strumentli o strtegie dignostiche. dll Società Europe di Pneumologi (ERS), senz il coinvolgimento dell industri frmceutic. L Commissione ESC per le Linee Guid Prtiche (CPG) supervision e coordin l preprzione di nuove linee guid e di documenti di consenso prodotti dlle Tsk Force, d gruppi di esperti o d consensus pnel. L Commissione è responsbile nche dell pprovzione ufficile delle linee guid e dei documenti di consenso o dichirzioni. Termint l stesur, il documento deve essere pprovto d tutti gli esperti coinvolti nell Tsk Force e successivmente deve essere sottoposto ll revisione di specilisti esterni. Il documento viene riveduto e corretto e infine pprovto dll CPG e quindi pubblicto. Le linee guid per l dignosi e il trttmento dell ipertensione polmonre sono stte prodotte d un Tsk Force congiunt dell ESC e dell ERS e il documento è stto pprovto dll ESC CPG e dl Comitto Scientifico dell ESC. Dopo l pubbliczione, un spetto di notevole importnz è rppresentto dll diffusione dei contenuti. Durnte l ttività clinic quotidin è utile vere disposizione versioni crtcee tscbili e versioni elettroniche scricbili trmite personl digitl ssistnt (PDA). Alcuni sondggi hnno evidenzito che coloro che dovrebbero rppresentre gli utenti finli delle linee guid non sempre sono conoscenz dell loro pubbliczione oppure semplicemente non le mettono in prtic. Per tle rgione i progrmmi di diffusione delle nuove linee guid rppresentno un spetto fondmentle per l divulgzione delle conoscenze. L ESC orgnizz dei convegni rivolti lle società nzionli sue ffilite e i principli opinion leder d Europ. Convegni divulgtivi vengono tenuti nche livello nzionle, dopo che le linee guid sono stte pprovte dlle società ffilite ll ESC e trdotte nell lingu nzionle. I progrmmi di divulgzione sono di fondmentle importnz in qunto è stto documentto che l ppliczione scrupolos delle rccomndzioni cliniche è in grdo di influenzre fvorevolmente l evoluzione dell mltti. e48

4 Linee guid ESC Pertnto, il compito di redigere le linee guid o i documenti di consenso prevede non soltnto l inserimento delle cquisizioni scientifiche più recenti, m comprende nche l crezione di strumenti formtivi e progrmmi reltivi ll implementzione delle rccomndzioni. Il ciclo comprendente ricerc clinic, stesur delle linee guid e loro integrzione nell prtic clinic può chiudersi soltnto con l esecuzione di indgini osservzionli su lrg scl e di registri per verificre che ciò che vviene nell prtic clinic quotidin si in line con le rccomndzioni delle linee guid. Inoltre, i sondggi e i registri permettono di vlutre l imptto dell ppliczione delle linee guid in termini di outcome. Le linee guid e le rccomndzioni dovrebbero iutre il medico prendere delle decisioni nell prtic clinic quotidin; tuttvi, le scelte definitive rigurdo l singolo pziente competono esclusivmente l suo medico curnte. 1. Introduzione Le linee guid per l dignosi e il trttmento dell ipertensione polmonre (IP) intendono fornire ll comunità medic informzioni ggiornte, prtiche e teoriche, per l gestione dei pzienti ffetti d IP. L rgomento coinvolge molteplici specilità mediche e il livello di pprofondimento richiesto è vribile tr i vri medici; per tle rgione queste linee guid devono essere considerte un compromesso che risponde requisiti eterogenei multipli. Le nuove crtteristiche di queste linee guid sono le seguenti: sono stte redtte d un Tsk Force congiunt dell ESC e dell ERS. Inoltre, sono stti coinvolti membri dell Società Internzionle di Trpinto Crdico e Polmonre e dell Associzione Europe di Crdiologi Peditric; l IP è un condizione emodinmic e fisioptologic (Tbell 3) che può crtterizzre molteplici condizioni cliniche. Queste sono stte clssificte in sei gruppi clinici, ciscuno contrddistinto d spetti peculiri 1-6 (Tbell 4). Nell prim prte di questo documento, con lo scopo di evidenzire le notevoli differenze esistenti tr i diversi gruppi clinici, vengono descritti in mnier comprtiv gli spetti rigurdnti l ptologi, l ptobiologi, l genetic, l epidemiologi e i fttori di rischio. Nell second prte invece vengono fornite informzioni prtiche rigurdnti l presentzione clinic, gli spetti dignostici e l strtegi terpeutic per ciscuno dei singoli gruppi; dto che l strtegi dignostic è estremmente importnte nei pzienti con sospetto di IP, nell sezione dedict ll ipertensione rterios polmonre (IAP, gruppo 1) è stto proposto un nuovo lgoritmo dignostico. In questo cso l dignosi richiede l esclusione di tutti gli ltri gruppi di IP; l IAP (Tbelle 4 e 5) rppresent l condizione descritt in mnier più pprofondit dt l disponibilità di trttmenti specifici. Grzie ll pubbliczione di nuovi tril clinici controllti (TCC) è stto possibile formulre un nuovo lgoritmo terpeutico con livello di evidenz e grdo di rccomndzione ggiornti ed è stt specifict l pprovzione regoltori di ciscun frmco in diverse ree geogrfiche. Quest sezione delle linee guid comprende nche le definizioni per l vlutzione dell severità del pziente, gli obiettivi del trttmento e l strtegi di follow-up. Sono inoltre descritte le crtteristiche peculiri di lcuni tipi di IAP, come l IAP in età peditric; gli ltri quttro gruppo clinici principli, ossi l mltti veno-occlusiv polmonre (MVOP, gruppo 1 ), l IP d ptologie del cuore sinistro (gruppo 2), l IP d mlttie del prenchim polmonre (gruppo 3) e il cuore polmonre cronico tromboembolico (CPCTE, gruppo 4) sono descritti seprtmente, mentre l eterogeneità e l rrità delle condizioni pprtenenti l gruppo 5 (Tbell 4) ne precludono l trttzione specific in queste linee guid. 2. Definizioni L definizione di IP prevede l documentzione di vlori di pressione rterios polmonre (PAP) medi 25 mmhg riposo ottenuti medinte cteterismo crdico destro (CCdx) (Tbelle 3 e 5) 7,8. Questo vlore è stto utilizzto per l selezione dei pzienti d includere nei TCC e nei registri dell IAP 3,4,8. Un recente rivlutzione dei dti disponibili in lettertur h mostrto che il vlore normle di PAP medi riposo è pri 14 ± 3 mmhg, con un limite superiore del rn- Tbell 3. Definizioni emodinmiche di ipertensione polmonre. Definizione Crtteristiche Gruppo clinico b Ipertensione polmonre (IP) PAP medi 25 mmhg Tutti IP pre-cpillre PAP medi 25 mmhg 1. Ipertensione rterios polmonre POP 15 mmhg 3. IP d mlttie polmonri PC normle o ridott c 4. CPCTE 5. IP con meccnismi non chiri e/o multifttorili IP post-cpillre PAP medi 25 mmhg 2. IP d mlttie del cuore sinistro POP >15 mmhg PC normle o ridott c Pssiv Rettiv (out of proportion) GTP 12 mmhg GTP >12 mmhg tutti i vlori sono misurti riposo; b secondo l Tbell 4; c un PC elevt può essere riscontrt in condizioni crtterizzte d circolo ipercinetico come gli shunt sistemico-polmonri (solo nell circolzione polmonre), l nemi, l ipertiroidismo, ecc. CPCTE = cuore polmonre cronico tromboembolico; GTP = grdiente di pressione trnspolmonre (PAP medi POP medi); IP = ipertensione polmonre; PAP = pressione rterios polmonre; PC = portt crdic; POP = pressione di occlusione polmonre. e49

5 G Itl Crdiol Vol 11 Suppl 2 l n Tbell 4. Clssificzione clinic ggiornt dell ipertensione polmonre (Dn Point, ). 1. Ipertensione rterios polmonre (IAP) 1.1 Idioptic 1.2 Ereditri BMPR ALK1, endoglin (con o senz telengectsi emorrgic fmilire) Non not 1.3 Legt ll ssunzione di frmci e tossine 1.4 Associt (IAPA) Mlttie del tessuto connettivo Infezione d HIV Ipertensione portle Crdioptie congenite Schistosomisi Anemie emolitiche croniche 1.5 Ipertensione polmonre persistente del neonto 1. Mltti veno-occlusiv polmonre e/o emngiomtosi cpillre polmonre 2. Ipertensione polmonre dovut mlttie del cuore sinistro 2.1 Disfunzione sistolic 2.2 Disfunzione distolic 2.3 Ptologie delle vlvole 3. Ipertensione polmonre dovut mlttie del prenchim polmonre e/o ipossiemi 3.1 Broncopneumopti cronic ostruttiv 3.2 Mlttie interstizili polmonri 3.3 Ptologie polmonri con pttern misto ostruttivo e restrittivo 3.4 Disordini dell ventilzione durnte il sonno 3.5 Ipoventilzione lveolre 3.6 Esposizione cronic d elevte ltitudini 3.7 Anomlie dello sviluppo 4. Cuore polmonre cronico tromboembolico 5. IP con meccnismi ptogenetici non chiri e/o multifttorili 5.1 Ptologie emtologiche: disturbi mieloprolifertivi, splenectomi 5.2 Ptologie sistemiche: srcoidosi, istiocitosi polmonre cellule di Lngerhns, linfngioleiomiomtosi, neurofibromtosi, vsculite 5.3 Ptologie metboliche: glicogenosi, mltti di Gucher, ptologie tiroidee 5.4 Altro: ostruzione tumorle, medistinite fibrosnte, insufficienz renle cronic in dilisi ALK1 = gene ctivin-receptor-like kinse 1 ; BMPR2 = recettore di tipo II dell bone morphogenetic protein; HIV = virus dell immunodeficienz cquisit umn; IAP = ipertensione rterios polmonre; IAPA = ipertensione rterios polmonre ssocit. polmonri (RAP) e portt crdic (PC). L IP pre-cpillre include i gruppi clinici 1, 3, 4 e 5 mentre l IP post-cpillre include il gruppo clinico 2 (Tbell 4) 12. Le crtteristiche di ciscun gruppo verrnno descritte in cpitoli specifici. 3. Clssificzione clinic dell ipertensione polmonre Tbell 5. Definizioni importnti. ge di normlità di ~20 mmhg 9,10. Non è noto qule si il rele significto di vlori di PAP medi compresi tr 21 e 24 mmhg. I pzienti che presentno vlori di PAP medi in questo rnge richiedono un pprofondit vlutzione ttrverso studi epidemiologici. L definizione di IP d sforzo bst sul riscontro di vlori di PAP medi >30 mmhg l CCdx non è sostenut d dti pubblicti ed è stto documentto che soggetti sni possono rggiungere vlori molto più elevti 9,11. Pertnto, l momento ttule, non viene fornit lcun definizione emodinmic di IP d sforzo. In Tbell 3 sono presentte le diverse definizioni emodinmiche di IP che sono bste su vrie combinzioni di vlori di pressione di occlusione polmonre (POP), resistenze rteriose L ipertensione polmonre (IP) è un condizione emodinmic e fisioptologic definit come umento dei vlori di pressione rterios polmonre (PAP) medi 25 mmhg riposo documentto medinte cteterismo crdico destro (Tbell 3). L IP può crtterizzre molteplici condizioni cliniche (Tbell 4). L definizione di IP d sforzo bst sul riscontro di vlori di PAP medi >30 mmhg l cteterismo crdico destro non è confermt di dti pubblicti. L ipertensione rterios polmonre (IAP, gruppo 1) è un condizione clinic crtterizzt dll presenz di IP pre-cpillre (Tbell 3) in ssenz di ltre cuse di IP pre-cpillre, come IP dovut ptologie polmonri, cuore polmonre cronico tromboembolico o ltre ptologie rre (Tbell 4). L IAP comprende condizioni eterogenee che presentno spetti clinici simili e lterzioni ptologiche sostnzilmente identiche crico dell microcircolzione polmonre (Tbell 4). L clssificzione clinic dell IP è stt oggetto di un serie di ggiornmenti d qundo è stt propost l prim versione nel 1973 in occsione del primo meeting internzionle sull IP primitiv ptrocinto dll Orgnizzzione Mondile dell Snità 7. L precedente versione delle linee guid ESC sull IAP h dottto l clssificzione di Evin-Venezi propost durnte il secondo e il terzo meeting mondile sull IAP tenutisi rispettivmente nel 1998 e nel In queste clssificzioni le condizioni cliniche crtterizzte dll presenz di IP vengono ctlogte in cinque gruppi principli in bse d spetti istoptologici, fisioptologici e terpeutici. Nei diversi gruppi clinici, nche in presenz di un umento comprbile dei vlori di PAP e RAP, i meccnismi ll bse dell IP, l pproccio dignostico e le impliczioni prognostico-terpeutiche sono completmente differenti. Nel 2008, nell mbito del qurto Simposio Mondile sull IP tenutosi Dn Point, Cliforni, esperti provenienti d tutto il mondo hnno concordto di mntenere l filosofi generle e l struttur dell clssificzione di Evin-Venezi modificndo lcuni punti specifici per renderl più chir e per includere informzioni di recente cquisizione. L nuov clssificzione clinic (definit nel meeting di Dn Point) è presentt nell Tbell 4 1. Allo scopo di evitre possibili equivoci tr i termini IP e IAP, le definizioni specifiche sono stte preciste nell Tbell 5. Le modifiche pportte ll clssificzione clinic, rispetto lle versioni precedenti, sono le seguenti: Gruppo 1, IAP (Tbelle 4, 6 e 7): il termine IAP fmilire è stto sostituito d IAP ereditri in qunto mutzioni geniche specifiche sono stte identificte in soggetti che non presentvno un stori fmilire dell mltti (csi clinicmente spordici). Pertnto, le forme ereditrie di IAP includono i csi clinicmente spordici di IAPI con mutzioni germinli (principlmente del gene BMPR2 m nche dei geni ALK1 ed endoglin) e i csi clinicmente fmiliri con o senz mute50

6 Linee guid ESC Tbell 6. Clssificzione clinic degli shunt sistemico-polmonri congeniti ssociti ipertensione rterios polmonre. A. Sindrome di Eisenmenger L sindrome di Eisenmenger comprende tutti gli shunt sistemico-polmonri dovuti difetti di grndi dimensioni che inducono un netto incremento delle RAP e determinno uno shunt invertito (polmonre-sistemico) o bidirezionle. È crtterizzt d cinosi, eritrocitosi e coinvolgimento multiorgno. B. Ipertensione rterios polmonre ssocit shunt sistemico-polmonri In questi pzienti con difetti di dimensioni moderte-grndi, l umento delle RAP è d lieve moderto, è ncor mpimente presente uno shunt sistemico-polmonre e non è presente cinosi riposo. C. Ipertensione rterios polmonre con difetti di piccole dimensioni In presenz di difetti di piccole dimensioni (difetti interventricolri <1 cm e difetti intertrili <2 cm di dimetro effettivo documentto con l ecocrdiogrfi) il qudro clinico è molto simile ll IAP idioptic. D. Ipertensione rterios polmonre dopo interventi crdiochirurgici correttivi In questi csi, l crdiopti congenit è stt corrett m l IAP o è ncor presente subito dopo l intervento chirurgico oppure si è ripresentt diversi mesi o nni dopo l intervento in ssenz di significtivi difetti congeniti residui postopertori o di difetti che si sviluppno come sequel dell intervento. le dimensioni sono riferite pzienti dulti. IAP = ipertensione rterios polmonre; RAP = resistenze rteriose polmonri. zioni germinli identificte 14,15. Quest nuov ctegori di IAP ereditri non rende comunque necessri l esecuzione di test genetici per l ricerc delle mutzioni specifiche in tutti i pzienti con IAPI o IAP fmilire, in qunto ciò non modificherebbe l gestione clinic del pziente. È stt ggiornt l clssificzione delle crdioptie congenite potenzilmente cus di IAP includendo un clssificzione clinic (Tbell 6) e un ntomic-fisioptologic (Tbell 7) per definire con ccurtezz ogni singolo pziente 16. Le forme di IAP ssocit (IAPA, Tbell 4) includono condizioni cliniche crtterizzte d un presentzione clinic simile quell dell IAPI e d un qudro istoptologico identico che comprende l presenz di lesioni plessiformi 13. I pzienti ffetti d IA- PA rppresentno circ l metà dei soggetti seguiti nei centri specilizzti 3. L schistosomisi è stt inclus tr le forme di IAPA in qunto recenti pubbliczioni mostrno che i pzienti con schistosomisi e IAP possono presentre le crtteristiche cliniche e istoptologiche specifiche di questo gruppo 17. L ptogenesi dell IAP nei pzienti ffetti d schistosomisi è verosimilmente multifttorile e include l ipertensione portle, un complicnz frequente di quest ptologi, e l flogosi locle delle strutture vscolri cust dlle uov di schistosom. Le nemie emolitiche croniche, come l nemi cellule flciformi 18, l tlssemi, l sferocitosi ereditri, l stomtocitosi e l nemi emolitic microngioptic possono portre llo sviluppo di IAP e, pertnto, sono stte incluse tr le forme di IAPA. L ptogenesi dell IAP nelle nemie emolitiche croniche è legt ll intenso metbolismo di ossido nitrico (NO) che crtterizz queste condizioni e che determin un sort di resistenz gli effetti biologici dell NO. Inftti, nelle nemie emolitiche croniche, il gunosin-monofosfto ciclico (cgmp), un potente meditore con effetti vsodilttori e ntiprolifertivi e secondo messggero intrcellulre dell NO, non è ttivto livello delle cellule muscolri lisce vscolri 19. Tbell 7. Clssificzione ntomic-fisioptologic degli shunt sistemico-polmonri congeniti ssociti ipertensione rterios polmonre (modifict rispetto Venezi 2003). 1. Tipo 1.1 Shunt pre-tricuspidli semplici Difetto intertrile (DIA) Ostium secundum Seno venoso Ostium primum Ritorno venoso polmonre nomlo totle o przile 1.2 Shunt post-tricuspidli semplici Difetto interventricolre (DIV) Pervietà del dotto rterioso 1.3 Shunt combinti Descrizione dell combinzione e definizione del difetto predominnte 1.4 Crdiopti congenit compless Cnle trioventricolre completo Truncus rteriosus Fisiologi d ventricolo unico con flusso polmonre non ostruito Trsposizione delle grndi rterie con DIV (senz stenosi polmonre) e/o pervietà del dotto rterioso Altro 2. Dimensioni (specificre per ogni difetto se sono presenti più difetti crdici congeniti) 2.1 Emodinmiche (specificre il Qp/Qs) Restrittivo (grdiente di pressione ttrverso il difetto) Non restrittivo 2.2 Antomiche b D piccole moderte (DIA 2.0 cm e DIV 1.0 cm) Grndi (DIA >2.0 cm e DIV >1.0 cm) 3. Direzione dello shunt 3.1 Prevlentemente sistemico-polmonre 3.2 Prevlentemente polmonre-sistemico 3.3 Bidirezionle 4. Alterzioni crdiche ed extrcrdiche ssocite 5. Modlità di correzione 5.1 Non operto 5.2 Intervento pllitivo (specificre tipo di intervento/i, età l momento dell chirurgi) 5.3 Intervento correttivo (specificre tipo di intervento/i, età l momento dell chirurgi) rpporto tr flusso snguigno polmonre (Qp) e sistemico (Qs); b le dimensioni sono riferite pzienti dulti. DIA = difetto intertrile; DIV = difetto interventricolre. Gruppo 1, l MVOP e l emngiomtosi cpillre polmonre rppresentno condizioni difficili d clssificre in qunto, pur condividendo lcune crtteristiche con l IAPI, presentno nche differenze sostnzili. In bse lle evidenze ttuli, si ritiene che queste condizioni debbno essere incluse in un ctegori distint, m non completmente seprt dll IAP, e per tle rgione sono stte designte come gruppo clinico 1. Gruppo 2, IP d mlttie del cuore sinistro, e Gruppo 3, IP d mlttie del prenchim polmonre e ipossiemi: non si riscontrno vrizioni sostnzili. Gruppo 4, CPCTE: dto che non esistono criteri precisi per distinguere le lesioni ostruttive in prossimli e distli, si è deciso di mntenere un sol ctegori di CPCTE senz distinzione tr forme prossimli e forme distli. Gruppo 5, IP con ptogenesi non spiegt e/o multifttorile: questo gruppo include un serie eterogene di ptologie e51

7 G Itl Crdiol Vol 11 Suppl 2 l n nelle quli i meccnismi ptogenetici ll bse dell IP non sono noti. Comprende ptologie emtologiche, sistemiche, metboliche e ltre condizioni rre. 4. Crtteristiche istoptologiche dell ipertensione polmonre I diversi gruppi clinici di IP sono crtterizzti d spetti istoptologici peculiri 20,21. Gruppo 1, IAP: le lterzioni istoptologiche interessno prevlentemente le rterie polmonri (AP) distli (<500 µm di dimetro). Sono crtterizzte d ipertrofi dell tonc medi, lesioni prolifertive intimli (concentriche ed eccentriche) e fibrosi dell tonc intim, ispessimento dell tonc vventizi con moderti infiltrti infimmtori perivscolri, lesioni endoluminli complesse (plessiformi) e lesioni trombotiche. Le vene polmonri non sono interesste. Gruppo 1 : include principlmente l MVOP che coinvolge le vene settli e le venule pre-settli (coinvolgimento costnte) con lesioni fibrotiche occlusive, muscolrizzzione dell prete, frequente proliferzione cpillre (ptchy), edem polmonre, emorrgie lveolri occulte, diltzione dei vsi linftici e umento di volume dei linfonodi (trsformzione vscolre dei seni linftici), infiltrti infimmtori. Le AP distli presentno ipertrofi dell tonc medi e fibrosi intimle mentre non è frequente il riscontro di lesioni endoluminli complesse. Gruppo 2, IP d mlttie del cuore sinistro: le lterzioni istoptologiche sono rppresentte d diltzione e ispessimento delle vene polmonri, diltzione dei cpillri, edem interstizile, emorrgie lveolri, diltzione dei vsi linftici e umento di volume dei linfonodi. Le AP distli possono presentre ipertrofi dell tonc medi e fibrosi intimle. Gruppo 3, IP d mlttie del prenchim polmonre e ipossiemi: le lterzioni istoptologiche di questo gruppo includono ipertrofi dell tonc medi e proliferzione intimle ostruttiv crico delle AP distli. Nelle ree enfisemtose o fibrotiche è possibile documentre grdi vribili di distruzione dell prete vscolre. Gruppo 4, CPCTE: le lesioni istoptologiche sono rppresentte d trombi orgnizzti strettmente desi ll tonc medi delle AP di tipo elstico che sostituiscono completmente l normle tonc intim. Possono occludere completmente il lume vscolre o determinre diversi grdi di stenosi, reti e bnde 22. Nelle ree non interesste dlle lesioni ostruttive può svilupprsi un qudro di rteriopti polmonre indistinguibile d quello dell IAP (incluse le lesioni plessiformi) 23. È possibile che si sviluppino circoli collterli sistemici (dlle rterie bronchili, intercostli, difrmmtiche e coronrie) finlizzti ll przile riperfusione delle ree distli ostruzioni vscolri complete. Gruppo 5, IP con ptogenesi non spiegt e/o multifttorile: questo gruppo include un serie eterogene di ptologie crtterizzte d diversi qudri istoptologici l cui etiologi non è conosciut o è multifttorile. 5. Ptobiologi dell ipertensione polmonre I diversi gruppi clinici di IP sono crtterizzti d spetti ptobiologici peculiri : Gruppo 1, IAP: l estto processo che innesc lo sviluppo delle lterzioni istoptologiche dell IAP è ncor sconosciuto nche se si ritiene che l ptobiologi dell IAP si multifttorile e coinvolg numerose vie metboliche e diversi tipi cellulri. L umento delle RAP è legto diversi fttori quli l vsocostrizione, il rimodellmento oblitertivo dell prete vscolre polmonre, l infimmzione e l trombosi. L eccessiv vsocostrizione è stt correlt si ll ltert funzione o espressione dei cnli del potssio nelle cellule muscolri lisce vscolri si ll disfunzione endotelile. L disfunzione endotelile comport un produzione cronicmente insufficiente di fttori vsodilttori e ntiprolifertivi, come NO e prostciclin, ssocit d un umentt sintesi di fttori vsocostrittori e mitogeni, come trombossno A 2 ed endotelin-1. Inoltre, nei pzienti ffetti d IAP sono stti documentti ridotti livelli plsmtici di ltri fttori vsodilttori e ntiprolifertivi, come il peptide intestinle vsottivo. Molte di queste lterzioni sono responsbili si dell vsocostrizione si del rimodellmento strutturle dell prete vsle crtterizzto d lesioni di tipo prolifertivo che coinvolgono numerosi tipi cellulri come le cellule endotelili, le cellule muscolri lisce e i fibroblsti. Inoltre, nell tonc vventizi si osserv un umentt produzione di mtrice extrcellulre comprendente collgene, elstin, fibronectin e tenscin. Anche le cellule dell infimmzione e le pistrine (ttrverso l vi metbolic dell serotonin) sembrno svolgere un ruolo significtivo nell ptogenesi dell mltti. Infine, nei pzienti con IAP è stt documentt un ditesi protrombotic e sono stte osservte lesioni trombotiche endoluminli si livello delle AP distli di piccolo clibro si nelle AP prossimli di tipo elstico. Gruppo 2, IP d mlttie del cuore sinistro: i meccnismi ll bse dell umento dei vlori di pressione polmonre sono molteplici e comprendono l trsmissione retrogrd pssiv dell umento di pressione presente nelle cmere crdiche di sinistr (IP post-cpillre pssiv, Tbell 3). In questi csi il grdiente di pressione trnspolmonre (GTP = PAP medi POP medi) e le RAP sono nei limiti dell norm. In ltre circostnze, l umento dei vlori di PAP è sproporzionto rispetto ll umento dell POP (umento del GTP) e si osserv un umento delle RAP (IP post-cpillre rettiv o out of proportion, Tbell 3). L umento delle RAP è dovuto d un incremento del tono vsomotorio delle AP e/o un rimodellmento oblitertivo strutturle fisso dell prete vscolre polmonre 27 : l prim componente dell IP rettiv (vsocostrizione) è reversibile nel corso di test frmcologici cuti mentre l second (rimodellmento strutturle), crtterizzt d ipertrofi dell tonc medi e proliferzione intimle delle rteriole polmonri, non risponde l test cuto 12. Non è chiro quli sino i fttori che determinno lo sviluppo dell IP rettiv (out of proportion) e perché lcuni pzienti presentino l componente cutmente reversibile, crtterizzt d vsocostrizione, o l componente ostruttiv fiss oppure entrmbe. I meccnismi fisioptologici possono includere fenomeni di vsocostrizione rifless indotti dll stimolzione di recettori d stirmento loclizzti livello dell trio sinistro e nelle vene polmonri, e disfunzione endotelile delle AP che possono fvorire l vsocostrizione e l proliferzione delle cellule dell prete vscolre. Gruppo 3, IP d mlttie del prenchim polmonre e ipossiemi: i meccnismi ptobiologici e ptofisiologici coinvolti in questo contesto sono molteplici e includono vsocostrizioe52

8 Linee guid ESC ne ipossic, stress meccnico dei polmoni iperinsufflti, perdit di cpillri, infimmzione ed effetti tossici del fumo di sigrett. Inoltre, vi sono evidenze in lettertur che supportno l presenz di uno squilibrio nell produzione endotelile di fttori vsodilttori e vsocostrittori. Gruppo 4, CPCTE: il principle processo ptobiologico responsbile del CPCTE è l mnct lisi di mterile embolico che v incontro fibrosi determinndo ostruzione delle AP. L tromboemboli polmonre o l trombosi in situ possono essere innescte o ggrvte dll presenz di lterzioni crico degli elementi che intergiscono nel processo cogultivo come l csct dell cogulzione, le cellule endotelili o le pistrine 28. Le nomlie pistriniche e le conseguenze biochimiche di elementi procogulnti livello delle strutture vscolri polmonri sostengono il ruolo potenzile dell trombosi locle nell innescre l ptologi in lcuni pzienti. In molti csi non è chiro se l trombosi e l disfunzione pistrinic sino un cus o un conseguenz dell ptologi. Nei cmpioni ottenuti d interventi di endrterectomi polmonre (PEA) vengono comunemente documentti infiltrti infimmtori. L nlisi dei fttori trombofilici h documentto che in ~10% di questi pzienti può essere riscontrto il fenomeno lupus nticogulnt e che il 20% present nticorpi ntifosfolipidi, lupus nticogulnt o entrmbi. Uno studio recente h dimostrto che i livelli plsmtici del fttore VIII, un protein ssocit l tromboembolismo venoso si isolto che ricorrente, è elevto nel 39% dei pzienti ffetti d CPCTE. Non sono stte individute lterzioni dell fibrinolisi. Le lesioni ostruttive osservte livello delle AP distli nelle ree che non presentno ostruzioni emboliche (virtulmente identiche quelle osservte nell IAP) possono essere l conseguenz di molteplici fttori, come sher stress, umento dei regimi pressori, infimmzione e rilscio di citochine e meditori vsculotrofici. Gruppo 5, IP con ptogenesi non spiegt e/o multifttorile: i meccnismi ptobiologici delle condizioni incluse in questo gruppo sono sconosciuti o multifttorili. 6. Genetic, epidemiologi e fttori di rischio dell ipertensione polmonre Non sono disponibili dti epidemiologici comprtivi sull prevlenz dei diversi gruppi di IP. In un indgine svolt in un lbortorio ecocrdiogrfico che h vlutto 4579 pzienti 29, l prevlenz di IP (definit come pressione sistolic in AP >40 mmhg) è stt del 10.5%. Tr i 483 csi con IP, il 78.7% er ffetto d ptologie del cuore sinistro (gruppo 2), il 9.7% d ptologie del prenchim polmonre e ipossiemi (gruppo 3), il 4.2% d IAP (gruppo 1), lo 0.6% d CPCTE (gruppo 4), e nel 6.8% dei csi non è stto possibile definire un dignosi. Gruppo 1, IAP: registri recenti hnno descritto l epidemiologi dell IAP 3,4. Le stime di prevlenz minim di IAP e IAPI indicno, rispettivmente, 15 e 5.9 csi per milione di bitnti. L stim di incidenz minim di IAP è di 2.4 csi per milione di bitnti/nno. Dti recenti provenienti dll Scozi e d ltri pesi hnno confermto che in Europ l prevlenz di IAP rientr nel rnge compreso tr 15 e 50 soggetti per milione di bitnti 4. Nel registro frncese, il 39.2% dei pzienti er ffetto d IAPI e il 3.9% presentv un stori fmilire di IAP. Nel sottogruppo dell IAPA, il 15.3% er ffetto d mlttie del tessuto connettivo (MTC; principlmente sclerosi sistemic), l 11.3% d crdioptie congenite (CC), il 10.4% d ipertensione portle, il 9.5% er ffetto d IAP ssocit d ssunzione di frmci noressizznti e il 6.2% presentv infezione d virus dell immunodeficienz cquisit umn (HIV) 3. L IAP può verificrsi in contesti diversi in funzione delle condizioni cliniche ssocite 1. L IAPI rppresent un ptologi spordic, senz un stori fmilire di IAP e senz evidenz di fttori sctennti. Se l IAP si verific in un contesto fmilire, è possibile identificre mutzioni dell line germinle del gene BMPR2 lmeno nel 70% dei csi 14,15. È possibile identificre mutzioni di questo gene nche nell 11-40% dei csi pprentemente spordici e, pertnto, l presenz di mutzioni rppresent il principle fttore di predisposizione genetic per l IAP 30. Il gene BMPR2 codific per il recettore di tipo 2 di un complesso eteromerico che present come ligndi le bone morphogenetic proteins (BMP), polipeptidi pprtenenti ll fmigli del trnsforming growth fctor-. Questi polipeptidi svolgono numerose funzioni biologiche tr le quli il controllo dell proliferzione delle cellule dell prete vscolre. Mutzioni crico dei geni che codificno per ltre componenti del complesso recettorile eteromerico delle BMP, come il recettore di tipo 1 o ALK-1 e l protein recettorile ccessori o endoglin, sono stte identificte prevlentemente in pzienti ffetti d IAP e stori personle o fmilire di telengectsi emorrgic fmilire (mltti di Osler-Weber- Rendu) 31. Sono stti individuti numerosi fttori di rischio per lo sviluppo dell IAP. Vengono considerti fttori di rischio tutte le sostnze o le condizioni sospettte di svolgere un ruolo predisponente o fcilitnte nello sviluppo dell ptologi. In bse l grdo di evidenz dell loro ssocizione con l IAP e l loro potenzile ruolo cusle, i fttori di rischio sono stti clssificti come certi, probbili, possibili o improbbili 1. L ssocizione tr fttore di rischio e IP è ritenut cert in cso di epidemi, come quell verifictsi con l ssunzione dei frmci noressizznti orli negli nni 60, oppure qulor l correlzione tr un condizione clinic o un frmco e l IAP si stt documentt in mpi studi epidemiologici multicentrici. L ssocizione è definit probbile se documentt in uno studio cso-controllo monocentrico oppure in molteplici csistiche. Un ssocizione possibile può essere sospettt, per esempio, per i frmci che presentno un meccnismo d zione simile quelli inclusi nell ctegori cert o probbile, m che non sono ncor stti studiti, come i frmci usti per trttre l sindrome d deficit di ttenzione. Infine, l ssocizione è definit improbbile se un fttore di rischio sospetto è stto vlutto in studi epidemiologici che non hnno dimostrto correlzione tr esso e l IAP. Le ssocizioni cliniche certe sono rppresentte dlle condizioni cliniche elencte tr le forme di IAPA (Tbell 4) mentre il grdo di rischio di diversi frmci e tossine è riportto nell Tbell 8. Gruppo 2, IP d mlttie del cuore sinistro: nche se l predisposizione costituzionle sembrerebbe svolgere un ruolo nello sviluppo dell IP nei pzienti con ptologie del cuore sinistro, non sono stte identificte ssocizioni genetiche specifiche 12. L prevlenz dell IP in pzienti con scompenso crdico cronico ument con il peggiormento dell clsse funzionle. Fino l 60% dei pzienti ffetti d sever disfunzione sistolic del ventricolo sinistro (VS) e fino l 70% dei pzienti ffetti d disfunzione distolic isolt del VS possono presentre IP 32. Nelle vlvuloptie del cuore sinistro, l prevlenz di IP ument con l severità del difetto vlvolre e dei sintomi. L IP può essere potenzilmente riscontrt in tutti i e53

9 G Itl Crdiol Vol 11 Suppl 2 l n Tbell 8. Livello di rischio ggiornto di frmci e tossine potenzilmente legti llo sviluppo di ipertensione rterios polmonre. Certo Aminorex Fenflurmin Dexfenflurmin Olio di colz dulterto Benfluorex Probbile Anfetmine L-triptofno Metnfetmine Possibile Cocin Fenilpropnolmin Erb di St John Agenti chemoterpici Inibitori selettivi del reuptke dell serotonin Pergolide Improbbile Contrccettivi orli Estrogeni Fumo di sigrett pzienti ffetti d vlvulopti mitrlic sever sintomtic e in fino l 65% dei pzienti ffetti d stenosi ortic sintomtic 10,12,33. Gruppo 3, IP d mlttie del prenchim polmonre e ipossiemi: uno studio h dimostrto che i polimorfismi del gene che codific per il crrier intrcellulre dell serotonin correlno con l severità dell IP nei pzienti ipossiemici ffetti d broncopneumopti cronic ostruttiv (BPCO) 34. Nelle csistiche pubblicte, l incidenz di IP significtiv in pzienti ffetti d BPCO con lmeno un ospedlizzzione precedente per ricutizzzione dell insufficienz respirtori è del 20%. Nell BPCO vnzt, l prevlenz di IP è rilevnte (>50%) 35,36, nche se il grdo di severità è generlmente lieve. Nelle ptologie interstizili polmonri si stim che l prevlenz di IP si compres tr il 32% e il 39% 37. L ssocizione di fibrosi polmonre ed enfisem è correlt d un prevlenz più elevt di IP 38. Gruppo 4, CPCTE: nessun mutzione genetic specific è stt correlt llo sviluppo del CPCTE. Anche se evidenze più recenti suggeriscono che l prevlenz del CPCTE si pri l 3.8% nei pzienti che hnno vuto un episodio di emboli polmonre cut 39, l mggior prte degli esperti ritiene che l rele incidenz del CPCTE dopo un episodio di emboli polmonre cut si compres tr lo 0.5% e il 2%. Il CPCTE può essere documentto in pzienti che non presentno un nmnesi clinic di emboli polmonre cut o trombosi venos profond (fino l 50% in csistiche diverse) 40. Gruppo 5, IP con ptogenesi non spiegt e/o multifttorile: l eterogeneità di questo gruppo impedisce un descrizione degut dell genetic, dell epidemiologi e dei fttori di rischio nelle presenti linee guid. 7. Ipertensione rterios polmonre (gruppo 1) L IAP (vedere Tbell 5 per l definizione) rppresent l form di IP in cui, nell ultimo decennio, sono stti compiuti i progressi più importnti in termini di comprensione dei processi ptologici e strtegi terpeutic. Si trtt nche del gruppo in cui l IP rppresent il fulcro dei problemi clinici e può essere trttt con un terpi frmcologic specific. L IAP include condizioni pprentemente eterogenee (Tbell 4) m crtterizzte d un qudro clinico e d un profilo emodinmico comuni e d lesioni istoptologiche ostruttive nel microcircolo polmonre sostnzilmente identiche. Anche se nelle cellule e nei tessuti di pzienti ffetti d IAP sono stti identificti numerosi meccnismi ptobiologici, non sono ncor stte definite le precise interzioni tr di essi in grdo di determinre lo sviluppo e l progressione dell mltti. Il conseguente incremento delle RAP determin sovrccrico del ventricolo destro (VD) e induce lo sviluppo di ipertrofi, diltzione e infine scompenso ventricolre destro e decesso. L importnz dell progressione dell insufficienz ventricolre destr sull soprvvivenz dei pzienti ffetti d IAPI è confermt dll imptto prognostico di pressione trile destr (PAD), indice crdico (IC) e PAP 8, i tre principli indictori dell funzione di pomp del VD. Uno dei principli fttori che fvoriscono lo sviluppo dello scompenso crdico in presenz di sovrccrico cronico di pressione del VD è rppresentto dll depressione dell contrttilità miocrdic. Nei pzienti ffetti d IAPI è stt documentt l presenz di un lterto metbolismo drenergico dei miociti che è implicto nell riduzione dell contrttilità 41. Il principle responsbile dello scompenso ventricolre destro nei pzienti ffetti d IAP e CPCTE è rppresentto dll fterlod mismtch e ciò è confermto dl ftto che gli interventi di PEA o di trpinto polmonre 42, che determinno un riduzione del postcrico, portno pressoché invribilmente un recupero persistente dell funzione del VD. Il profilo emodinmico e l prognosi di pzienti ffetti d IAP sono strettmente dipendenti d un compless interzione fisioptologic tr l velocità di progressione (o regressione) dell lterzioni ostruttive livello delle rteriole polmonri e l cpcità di dttmento del VD ll umento del postcrico, che potrebbe nche essere modult d determinnti genetici Dignosi Il processo di vlutzione di un pziente con sospett IP richiede un serie di indgini volte confermre l dignosi, identificre il gruppo clinico di IP e l specific etiologi ll interno del gruppo dell IAP e vlutre il grdo di compromissione funzionle ed emodinmic del pziente. Dopo l descrizione di ogni singol indgine dignostic viene illustrto un lgoritmo dignostico integrto (Figur 1). Dto che l dignosi di IAP, e in prticolre di IAPI, è un dignosi di esclusione, questo lgoritmo può essere utile come punto di prtenz in qulsisi cso di sospett IP Presentzione clinic I sintomi dell IAP sono specifici e comprendono dispne, ffticmento, steni, ngin, sincope e tensione ddominle 44. Sintomi riposo sono riferiti soltnto nei csi molto vnzti. I segni clinici dell IAP comprendono impulso prsternle sinistro, umento di intensità dell componente polmonre del secondo tono (S2), soffio pnsistolico d rigurgito tricuspidle, soffio distolico d insufficienz polmonre e terzo tono (S3) di origine ventricolre destr. Il turgore giugulre, l eptomegli, gli edemi periferici, l scite e l ipoperfusione periferic (estremità fredde) crtterizzno le fsi più vnzte dell mltti 45. Tipicmente l obiettività polmonre è normle. L obiettività clinic può fornire nche lcuni indizi sull cus dell IP. L presenz di telengectsie, ulcere digitli e sclerodttili suggerisce un dignosi di sclerodermi, mentre crepitzioni inspirtorie possono essere indictive di mltti polmonre interstizile. Devono essere ricercti i segni ptognomonici di mltti eptic come spider nevi, trofi testicolre ed eritem plmre. Qulor in un pziente con dignosi di IAPI si riscontri ippocrtismo digitle è necessrio considerre un dignosi lterntiv come le CC o l MVOP. e54

10 Linee guid ESC Sintomi/segni/nmnesi suggestiv di IP Indgini non invsive comptibili con IP? SI NO Ricercre ltre cuse e/o rivlutre il cso Gruppo 2: Ptologi del cuore sinistro? Considerre le cuse più frequenti di IP Anmnesi, sintomi, segni, ECG, Rx torce, ETT, PFR, HRCT Gruppo 3: Ptologi polmonre e/o ipossiemi? Sì IP proporziont ll severità Gruppo 2 o 3: dignosi confermt NO Sì IP out of proportion Trttre l ptologi di bse e monitorrne l progressione Considerre Gruppo 4: CPCTE Eseguire scintigrfi polmonre V/P Difetti di perfusione segmentri NO Ricercre ltre cuse NO Considerre MVOP, ECP SI Considerre ltre cuse comuni di IP Eseguire CCdx (probbilità di IAP*) SI PAPm 25 mmhg POP 15 mmhg Test dignostici specifici MVOP ECP MTC Frmci Sostnze tossiche Segni clinici HRCT, ANA Stori Test HIV ETT, ETE, RMN EO, Eco, LFT EO, test di lbortorio Ipertensione portle Schistosomisi Altre ptologie del gruppo 5 Anemi emolitic cronic HIV CC IAP idioptic o ereditri BMPR2, ALK1, endoglin (HHT), stori fmilire Figur 1. Algoritmo dignostico. ALK1 = gene ctivin-receptor-like kinse 1 ; ANA = nticorpi ntinucleo; BMPR2 = recettore di tipo 2 dell bone morphogenetic protein; CC = crdioptie congenite; CCdx = cteterismo crdico destro; CPCTE = cuore polmonre cronico tromboembolico; Eco = ecogrfi; ECP = emngiomtosi cpillre polmonre; EO = esme obiettivo; ETE = ecocrdiogrfi trnsesofge; ETT = ecocrdiogrfi trnstorcic; MTC = mlttie del tessuto connettivo; Gruppo = gruppo clinico (Tbell 4); HHT = telengectsi emorrgic fmilire; HIV = virus dell immunodeficienz cquisit umn; HRCT = tomogrfi computerizzt d lt risoluzione; IAP = ipertensione rterios polmonre; IP = ipertensione polmonre; LFT = test di funzionlità eptic; MVOP = mltti veno-occlusiv polmonre; PAPm = pressione rterios polmonre medi; PFR = prove di funzionlità respirtori; POP = pressione di occlusione cpillre; RMN = risonnz mgnetic crdic; V/P = perfusionle/ventiltori. *fre riferimento nche ll Tbell Elettrocrdiogrmm L elettrocrdiogrmm (ECG) può fornire evidenze in grdo di suggerire o sostenere un dignosi di IP dimostrndo l presenz di ipertrofi ventricolre destr con sovrccrico e di diltzione trile destr. L ipertrofi ventricolre destr ll ECG è presente nell 87% dei pzienti ffetti d IAPI e l devizione ssile destr nel 79% 44. L ssenz di questi spetti non esclude l presenz di IP e nemmeno l presenz di un importnte compromissione emodinmic. L ECG present ridotte sensibilità (55%) e specificità (70%) e, per tle rgione, è ritenuto uno e55

11 G Itl Crdiol Vol 11 Suppl 2 l n strumento di screening non deguto per identificre l presenz di IP significtiv. Le ritmie ventricolri sono rre. Negli stdi vnzti possono essere presenti ritmie soprventricolri, in prticolre flutter trile, m nche fibrillzione trile, che determin qusi sempre un ulteriore deteriormento clinico Rdiogrfi del torce Nel 90% dei pzienti ffetti d IAPI l rdiogrfi del torce è normle l momento dell dignosi 44. Gli spetti rdiogrfici sono rppresentti d diltzione delle AP centrli che contrst con l povertà vscolre dei cmpi periferici (spetto d lbero potto ). Nei csi più vnzti si può osservre diltzione dell trio destro e del VD. L rdiogrfi del torce consente di escludere rgionevolmente l presenz di ptologie polmonri di grdo moderto-severo (gruppo 3, Tbell 4) o di ipertensione venos polmonre dovut ptologie del cuore sinistro (gruppo 2, Tbell 4). In generle, il grdo di IP in un dto pziente non è correlto ll estensione delle lterzioni rdiologiche Prove di funzionlità respirtori ed emogsnlisi Le prove di funzionlità respirtori e l emogsnlisi permettono di identificre il contributo di un concomitnte ptologi del prenchim polmonre o delle vie eree. Nei pzienti ffetti d IAP si document solitmente un riduzione dell cpcità di diffusione polmonre del monossido di crbonio (DL CO ) (tipicmente compres tr 40% e 80% del vlore predetto) e un riduzione d lieve modert dei volumi polmonri. Inoltre, è possibile documentre l presenz di ostruzione delle vie ree periferiche. L pressione przile dell ossigeno nel sngue rterioso (PO 2 ) è normle oppure solo lievemente ridott riposo mentre l pressione przile dell nidride crbonic (PCO 2 ) tende d essere ridott per effetto dell iperventilzione lveolre. L dignosi di BPCO come cus di IP su bse ipossic prevede l documentzione di ostruzione non reversibile delle vie eree ssocit d un umento dei volumi polmonri residui, riduzione del DL CO e vlori di PCO 2 normli o umentti. L presenz di ridotti volumi polmonri ssocit ll riduzione del DL CO può suggerire l presenz di mlttie dell interstizio polmonre. L vlutzione dell severità dell enfisem e delle ptologie interstizili polmonri richiede l esecuzione dell tomogrfi computerizzt (TC) d lt risoluzione. In presenz di un sospetto clinico di sindrome delle pnee ostruttive o di ipopne notturn, è indict l esecuzione dell sturimetri notturn o dell polisonnogrfi Ecocrdiogrfi L ecocrdiogrfi trnstorcic permette di ottenere diversi prmetri che correlno con il cteterismo crdico destro, compres l PAP, e deve essere sempre eseguit in cso di sospett IP. L stim dell PAP si ottiene ttrverso l misur dell velocità mssim del flusso di rigurgito tricuspidle. L equzione di Bernoulli semplifict descrive l relzione tr l velocità di rigurgito tricuspidle e il grdiente pressorio di picco del rigurgito tricuspidle: PAP = 4 x (velocità di rigurgito tricuspidle) 2. Quest equzione consente l stim dell pressione sistolic in AP tenendo conto dell PAD: pressione sistolic in AP = grdiente di pressione del rigurgito tricuspidle + PAD stimt. L PAD può essere stimt in bse l dimetro e lle escursioni respirtorie dell ven cv inferiore nche se spesso si ssume un vlore costnte di 5 o 10 mmhg. Se l velocità di picco del rigurgito tricuspidle è difficile d misurre (rigurgito tricuspidle lieve/trscurbile), l utilizzo del mezzo di contrsto (d es. soluzione fisiologic gitt) ument significtivmente il segnle Doppler, consentendo l misur pproprit dell velocità di picco del rigurgito tricuspidle. Si dovrebbero considerre inoltre potenzili grdienti sistolici tr VD e AP. Teoricmente, è possibile clcolre l PAP medi dll pressione rterios sistolic (PAP medi = 0.61 x pressione sistolic in AP + 2 mmhg) 47. Ciò potrebbe consentire l utilizzo di misurzioni Doppler, pplicndo un definizione ccettt di IP come PAP medi 25 mmhg. Purtroppo, nonostnte l buon correlzione tr l velocità di rigurgito tricuspidle e il grdiente di pressione del rigurgito tricuspidle, l stim dell pressione derivt dl Doppler può essere imprecis nel singolo pziente. Nei pzienti grvi con insufficienz tricuspidle sever, l utilizzo dell form semplifict dell equzione di Bernoulli può determinre un sottostim dell pressione sistolic in AP. Sono frequenti nche sovrstime dell pressione sistolic in AP >10 mmhg 47. Pertnto, l IP non può essere definit in modo ffidbile d un vlore sogli di pressione sistolic in AP derivto dll metodic Doppler. Di conseguenz, l stim dell PAP bst sull ecocrdiogrmm Doppler trnstorcico non è utile per lo screening dell IP lieve, sintomtic. Un pproccio lterntivo per l dignosi ecocrdiogrfic dell IP si bs sul confronto dell velocità del rigurgito tricuspidle con i vlori documentti in un popolzione di soggetti sni. Teoricmente, si dovrebbe prendere in considerzione l influenz di età, sesso e indice di mss corpore 48. Questo metodo evit errori cumultivi m è meno direttmente legto ll definizione emodinmic ccettt di IP come PAP medi 25 mmhg. Due studi di screening di mpi portt, che hnno utilizzto il CCdx come metodic di riferimento, hnno vlutto l ffidbilità di diversi vlori sogli dell velocità di rigurgito tricuspidle. Un tril in pzienti ffetti d sclerodermi h vlutto l ffidbilità di uno screening prospettico bsto su vlori di velocità del rigurgito tricuspidle >2.5 m/s in pzienti sintomtici o >3.0 m/s prescindere dll presenz di sintomi e h documentto che il 45% dei csi di dignosi ecocrdiogrfic di IP costituiv dei flsi positivi 2. In pzienti sintomtici (dispne) con infezione d HIV è stto documentto che i criteri o l dignosi di IP bst su vlori di velocità del rigurgito tricuspidle >2.5 e 2.8 m/s h determinto un incidenz di flsi positivi dignostici rispettivmente nel 72% e nel 29% dei csi 49. Un ltro studio h utilizzto come vlore sogli per l dignosi di IP un grdiente di pressione del rigurgito tricuspidle >40 mmhg (velocità di rigurgito tricuspidle >3.2 m/s) ssumendo un vlore di PAD di 10 mmhg (pri quindi d un PAP sistolic >50 mmhg) 50. Questi criteri sono stti pplicti di recente in un nlisi retrospettiv condott in pzienti con sclerosi sistemic 51. L dignosi ecocrdiogrfic è stt confermt medinte CCdx in tutti i 32 pzienti. Come in studi precedenti, non è stto possibile determinre il numero dei flsi negtivi. Deve essere sempre vlutt l presenz di ltre vribili ecocrdiogrfiche che potrebbero suggerire o rinforzre il sospetto di IP indipendentemente dll velocità del rigurgito tricuspidle. Esse comprendono l umento dell velocità del rigurgito polmonre e l riduzione del tempo di ccelerzione del flusso del trtto di efflusso del VD. Sono indictivi di IP nche l umento delle dimensioni delle cmere crdiche di destr, l morfologi ltert e il movimento nomlo del setto e56

12 Linee guid ESC interventricolre, l ipertrofi delle preti del VD e l diltzione dei rmi principli dell AP nche se tendono mnifestrsi nelle fsi più vnzte dell mltti. L loro sensibilità è discutibile. Nell Tbell 9 sono stti schemtizzti i criteri rbitrri suggeriti d quest Tsk Force per vlutre l presenz di IP in bse vlori di velocità di picco del rigurgito tricuspidle e di pressione sistolic in AP riposo clcolt trmite l metodic Doppler (ssumendo un PAD normle di 5 mmhg) e ulteriori vribili ecocrdiogrfiche indictive di IP. L ecocrdiogrfi può essere utile per identificre l cus di IP sospett o confermt. L presenz di CC può essere documentt utilizzndo l ecocrdiogrfi bidimensionle con metodic Doppler e con mezzo di contrsto. Il riscontro con il Doppler pulsto di un flusso polmonre elevto in ssenz di shunt rilevbili o l documentzione di significtiv diltzione dell AP prossimle nonostnte l presenz di IP soltnto modert possono legittimre l esecuzione di uno studio trnsesofgeo con mezzo di contrsto oppure di un risonnz mgnetic crdic per escludere l presenz di un difetto del setto intertrile (DIA) di tipo seno-venoso o di ritorno venoso polmonre nomlo. In cso di sospetto di disfunzione distolic del VS, devono essere misurti gli specifici prmetri ecocrdiogrfici/doppler nche se l loro ffidbilità è ritenut bss e, in lcune circostnze, può essere necessrio ricorrere l CCdx (vedere prgrfo 9.1). Dt l mncnz di dti confermtivi prospettici non è chir l utilità clinic dell ecocrdiogrfi Doppler d sforzo nell identificzione dei soggetti che sviluppno IP solo durnte esercizio Scintigrfi polmonre perfusionle/ventiltori L scintigrfi polmonre perfusionle/ventiltori deve essere eseguit in presenz di IP per identificre i pzienti ffetti Tbell 9. Criteri rbitrri per stimre l presenz di ipertensione polmonre (IP) in bse ll velocità di picco del rigurgito tricuspidle e i vlori di pressione sistolic in rteri polmonre riposo clcolti medinte Doppler (ssumendo un pressione trile destr normle di 5 mmhg) e d ltre vribili ecocrdiogrfiche indictive di IP. Clsse Livello b Dignosi ecocrdiogrfic: IP improbbile Velocità del rigurgito tricuspidle 2.8 m/s, pressione I B sistolic in rteri polmonre 36 mmhg e ssenz di ulteriori vribili ecocrdiogrfiche indictive di IP Dignosi ecocrdiogrfic: IP possibile Velocità del rigurgito tricuspidle 2.8 m/s, pressione II C sistolic in rteri polmonre 36 mmhg m presenz di ltre vribili ecocrdiogrfiche indictive di IP Velocità del rigurgito tricuspidle tr 2.9 e 3.4 m/s, II C pressione sistolic in rteri polmonre tr 37 e 50 mmhg con/senz ltre vribili ecocrdiogrfiche indictive di IP Dignosi ecocrdiogrfic: IP probbile Velocità del rigurgito tricuspidle >3.4 m/s, pressione I B sistolic in rteri polmonre >50 mmhg con/senz ltre vribili ecocrdiogrfiche indictive di IP L ecocrdiogrmm Doppler d sforzo non è rccomndto III C per lo screening dell IP clsse di rccomndzione; b livello di evidenz. d CPCTE con lesioni ostruttive potenzilmente trttbili chirurgicmente. L scintigrfi perfusionle/ventiltori rppresent l metodic di elezione per lo screening del CPCTE in qunto è crtterizzt d un mggiore sensibilità rispetto ll TC 53. Un scintigrfi perfusionle/ventiltori normle o bss probbilità permette effettivmente di escludere l dignosi di CPCTE con un sensibilità del % e con un specificità del %. Nell IAP l scintigrfi polmonre perfusionle/ventiltori è in genere normle, nche se possono essere documentti piccoli difetti di perfusione periferici non segmentri e non ssociti corrispondenti lterzioni dell ventilzione. L TC con mezzo di contrsto può essere utilizzt come indgine dignostic complementre m non è in grdo di sostituire l scintigrfi polmonre o l ngiogrfi polmonre trdizionle. È necessrio considerre che difetti di perfusione non ssociti difetti corrispondenti dell ventilzione polmonre possono essere documentti nche nell MVOP Tomogrfi computerizzt d lt risoluzione, tomogrfi computerizzt con mezzo di contrsto ed ngiogrfi polmonre L TC d lt risoluzione fornisce immgini dettglite del prenchim polmonre e permette un dignosi gevole di mlttie dell interstizio polmonre e di enfisem. L TC d lt risoluzione può essere molto utile in cso di sospetto clinico di MVOP. Le lterzioni tipiche dell MVOP sono legte ll presenz di edem interstizile cronico e sono rppresentte d diffuse opcità vetro smeriglito distribuzione centrolobulri e ispessimento dei setti interlobulri; ltri elementi suggestivi di MVOP sono le linfdenomeglie e il versmento pleurico 54. Un diffuso ispessimento bilterle dei setti interlobulri e l presenz di piccole opcità nodulri, centrolobulri e non circoscritte, sono invece spetti rdiologici crtteristici dell emngiomtosi cpillre polmonre. L ngio-tc con mezzo di contrsto è utile per stbilire l indiczione ll intervento di PEA nei pzienti ffetti d CPCTE. Tle metodic è in grdo di documentre i tipici rilievi ngiogrfici crtteristici del CPCTE, come complet ostruzione, bnde e reti, irregolrità intimli, con ltrettnt precisione ed ffidbilità dell ngiogrfi con sottrzione di immgine digitle 55,56. Con quest tecnic si possono identificre circoli collterli dlle rterie bronchili. L ngiogrfi polmonre trdizionle è tuttor richiest in molti centri per il work-up dignostico del CPCTE in qunto permette di selezionre con ccurtezz i potenzili cndidti ll intervento di PEA 22. L ngiogrfi può essere considert sicur nche nei pzienti con IP sever se eseguit d personle esperto, utilizzndo mezzi di contrsto moderni ed effettundo iniezioni selettive. L ngiogrfi può essere utile nche per vlutre l presenz di vsculiti o mlformzioni rterovenose polmonri Risonnz mgnetic crdic L risonnz mgnetic crdic permette un vlutzione dirett delle dimensioni, dell morfologi e dell funzione del VD e consente di quntificre in mnier non invsiv l gittt sistolic, l PC, l distensibilità dell AP e l mss del VD 57. I dti ottenuti dgli studi di risonnz mgnetic crdic potrebbero essere utilizzti come surrogto del CCdx soprttutto per finlità di follow-up. Gittt sistolic ridott, umento del volume teledistolico del VD e riduzione del volume teledisto- e57

13 G Itl Crdiol Vol 11 Suppl 2 l n lico del VS misurti ll vlutzione bsle risultno ssociti d un prognosi sfvorevole. Di quest tride di prmetri prognostici, l umento del volume teledistolico del VD sembrerebbe rppresentre l indictore più pproprito di disfunzione ventricolre destr nel follow-up dei pzienti ffetti d IAP Test emtici ed immunologici Gli esmi emtici che vengono richiesti in tutti i pzienti ffetti d IAP comprendono l emogrmm e i test biochimici di routine, il profilo tiroideo e ulteriori importnti prmetri. I test sierologici sono importnti per individure l presenz di MTC, infezione d HIV ed eptiti. Fino l 40% dei pzienti con IAPI present positività per gli utonticorpi ntinucleo, solitmente bsso titolo (1:80) 59. L sclerosi sistemic costituisce l principle MTC d escludere in qunto è crtterizzt d un elevt prevlenz di IAP. Gli nticorpi nticentromero sono solitmente positivi nell sclerodermi limitt così come ltri nticorpi ntinucleo come dsdna, nti-ro, U3-RNP, B23, Th/To e U1-RNP. Nell vrietà diffus dell sclerodermi sono tipicmente positivi gli U3-RNP. In soggetti ffetti d lupus eritemtoso sistemico, si possono riscontrre nticorpi nticrdiolipin. In cso di CPCTE deve essere eseguito lo screening per vlutre l presenz di trombofili che comprende l ricerc degli nticorpi ntifosfolipidi, lupus nticogulnt, nticorpi nticrdiolipin. È fondmentle eseguire il test per escludere un infezione d HIV. Inoltre, dto che fino l 2% dei soggetti con ptologie eptiche svilupp IAP, in cso di sospetto clinico è necessrio eseguire i mrker di funzionlità eptic e l sierologi per i vri tipi di eptite virle e immuno-medit. Nei pzienti ffetti d IAP si osservno frequentemente ptologie tiroidee che devono essere sempre prese in considerzione, soprttutto se si verificno vrizioni cliniche repentine Ecogrfi ddominle L cirrosi eptic e l ipertensione portle possono essere escluse con certezz medinte l ecogrfi ddominle. L uso di mezzi di contrsto e dell metodic color Doppler può migliorre l ccurtezz dell dignosi 61. L ipertensione portle può essere confermt dll documentzione di un grdiente umentto tr pressione liber e pressione misurt ctetere occludente (wedge) nelle vene sovreptiche ottenut durnte CCdx 62. Tbell 10. Vi di somministrzione, emivit, rnge di dose, incrementi dell posologi e durt dell somministrzione delle sostnze più comunemente uste per i test di vsorettività polmonre. Frmco Vi di somministrzione Emivit Rnge di dose Incrementi b Durt c Epoprostenolo Endovenos 3 min 2-12 ng/kg/min 2 ng/kg/min 10 min Adenosin Endovenos 5-10 s µg/kg/min 50 µg/kg/min 2 min Ossido nitrico Inltori s ppm 5 min d dose inizile e dose mssim tollert suggerite (l dose mssim è stbilit in bse ll comprs di effetti collterli come ipotensione, cefle, rossore, ecc.); b incrementi di dosggio d ogni step; c durt dell somministrzione in ogni step; d per l ossido nitrico si rccomnd di effetture un singolo step somministrndo l dose suggerit Cteterismo crdico destro e test di vsorettività Il CCdx è necessrio per confermre l dignosi di IAP, per stbilire l entità dell compromissione emodinmic e per vlutre l vsorettività del circolo polmonre. Il CCdx è un procedur crtterizzt d ridott morbilità (1.1%) e mortlità (0.055%) se viene eseguito in centri esperti 63. Durnte il CCdx devono essere registrti i seguenti prmetri: PAP (sistolic, distolic e medi), PAD, POP e pressione del VD. L PC v clcolt come medi di tre misurzioni preferibilmente utilizzndo il metodo dell termodiluizione, m nche il metodo di Fick se viene misurto il consumo di ossigeno (VO 2 ). Il metodo di Fick è indispensbile in presenz di shunt sistemico-polmonri. Devono essere misurte nche le sturzioni di O 2 in ven cv superiore, in AP e nel sngue rterioso sistemico. Questi prmetri sono necessri per il clcolo delle RAP. L vlutzione precis dell POP è fondmentle per l dignosi differenzile con l IP dovut ptologie del cuore sinistro. Nei rri csi in cui non è possibile un misurzione ffidbile dell POP, è necessrio eseguire un cteterismo crdico sinistro per misurre direttmente i vlori di pressione teledistolic del VS. Vlori di POP >15 mmhg escludono l dignosi di IAP pre-cpillre. Un delle dignosi differenzili più difficili con l IAP è rppresentt dllo scompenso ventricolre sinistro d disfunzione distolic con frzione di eiezione conservt (vedere nche prgrfo 9.1) 64. In quest popolzione di pzienti, i vlori di POP riposo possono essere solo lievemente elevti o i limiti superiori dell norm. L vlutzione del profilo emodinmico durnte sforzo o dopo crico di volume potrebbe permettere di evidenzire un incremento sproporzionto dell POP, nche se il rele significto di tle rilievo non è stto ncor definito. L esecuzione dell coronrogrfi è indict nei pzienti che presentno fttori di rischio per crdiopti ischemic e ngin oppure nell mbito delle indgini di screening per trpinto di doppio polmone o qulor un pziente ffetto d CPCTE debb essere sottoposto intervento di PEA. In tutti i pzienti ffetti d IAP, contestulmente l CCdx dignostico, deve essere eseguito il test di vsorettività polmonre con lo scopo di identificre coloro che potrebbero beneficire d un terpi lungo termine con frmci clciontgonisti (CCB) (vedere nche prgrfo 7.3.3) 65,66. Il test cuto di vsorettività dovrebbe essere eseguito soltnto con frmci breve durt d zione, sicuri e fcili d somministrre, che presentno effetti sistemici minimi o ssnti. Attulmente, l NO rppresent l gente più utilizzto nei test di vsorettività (Tbell 9) 66 ; come lterntiv, in bse ll esperienz rccolt in pssto 65,67,68, è possibile utilizzre nche epoprostenolo per vi endovenos (e.v.) o denosin e.v. (m con il rischio di effetti indesiderti legti ll vsodiltzione sistemic) (Tbell 10). L somministrzione di iloprost per vi inltori e sildenfil per vi orle può determinre un significtivo effetto cuto di vsodiltzione polmonre. Tuttvi, non è stt documentt un correlzione tr l effetto cuto di tli frmci e l rispost l trttmento con CCB. A cus del rischio di complicnze potenzilmente letli, viene ssolutmente sconsiglit l esecuzione del test di vsorettività utilizzndo CCB per vi ore58

14 Linee guid ESC le o e.v. I criteri in bse i quli l rispost l test cuto di vsorettività è definit positiv (pziente responder in cuto) comprendono l riduzione dell PAP medi 10 mmhg che rggiunge un vlore ssoluto 40 mmhg ssocit ll incremento o ll ssenz di vrizione dell PC 66. Soltnto ~10% dei pzienti ffetti d IAPI soddisferà questi criteri. I pzienti responder in cuto hnno un elevt probbilità di rispondere fvorevolmente l trttmento lungo termine con CCB d lte dosi e sono gli unici pzienti poter essere trttti in mnier sicur con questo tipo di terpi. Circ l metà dei pzienti con IAPI responder in cuto present un rispost fvorevole persistente nel tempo i CCB 66 e solo in questi csi è rccomndt l continuzione dei CCB come unic form di trttmento. Nei pzienti ffetti d ltri tipi di IAP, come l IAP ereditri, ssocit MTC o infezione d HIV, l utilità del test cuto di vsorettività e del trttmento cronico con CCB è meno evidente di qunto non si nei pzienti con IAPI. Tuttvi, gli esperti consiglino di eseguire il test cuto di vsorettività nche in questi pzienti e rccomndno di vlutre ccurtmente l rispost lungo termine i CCB nei soggetti che risultno responder in cuto. Non essendoci dti disponibili rigurdnti l utilità dell terpi lungo termine con CCB in pzienti ffetti d IP ssocit CC, l importnz di eseguire un test cuto di vsorettività in questo contesto è oggetto di preri controversi. L esecuzione del test cuto di vsorettività per individure i pzienti con un rispost fvorevole lungo termine i CCB non è indict nei gruppi clinici 2, 3, 4 e 5 (Tbell 4). Le rccomndzioni rigurdnti il CCdx e il test cuto di vsorettività sono sintetizzte nell Tbell 11. Tbell 11. Rccomndzioni per il cteterismo crdico destro (A) e i test di vsorettività polmonre (B). Clsse Livello b A Il CCdx è indicto in tutti i pzienti con IAP per confermre I C l dignosi, vlutre l severità e qundo si prende in considerzione il trttmento con frmci specifici per l IAP Il CCdx deve essere eseguito per confermre l efficci II C dei frmci specifici per l IAP Il CCdx deve essere eseguito per confermre il rilievo di II C deteriormento clinico e come vlutzione bsle per verificre l effetto dell escltion dei trttmenti e/o dell terpi di combinzione B Il test di vsorettività è indicto in pzienti con IAPI, IAP I C ereditri e IAP ssocit ll ssunzione di noressizznti per individure coloro che possono essere trttti con CCB d lte dosi Per rispost positiv l test cuto di vsorettività si intende: I C riduzione dell PAP medi 10 mmhg che rggiunge un vlore ssoluto 40 mmhg ssocit d incremento o d ssenz di vrizione dell PC I test di vsorettività dovrebbero essere eseguiti soltnto II C in centri di riferimento I test di vsorettività dovrebbero essere eseguiti II C utilizzndo ossido nitrico come vsodilttore I test di vsorettività possono essere eseguiti in ltri tipi IIb C di IAP I test di vsorettività possono essere eseguiti utilizzndo IIb C epoprostenolo e.v. oppure denosin e.v. L utilizzo di CCB per vi orle o e.v. non è rccomndto III C nei test cuti di vsorettività Il test di vsorettività finlizzto d individure i pzienti III C che possono essere trttti con sicurezz con CCB d lte dosi non è rccomndto nei pzienti con IP di ltri gruppi (gruppi 2, 3, 4 e 5) clsse di rccomndzione; b livello di evidenz Algoritmo dignostico L lgoritmo dignostico è illustrto nell Figur 1: il processo dignostico h inizio con l identificzione dei gruppi più comuni di IP (gruppo 2-mlttie del cuore sinistro e gruppo 3-mlttie del prenchim polmonre), quindi identific il gruppo 4- CPTCE, e infine effettu l dignosi e specific i diversi tipi pprtenenti l gruppo 1-IAP e le condizioni più rre pprtenenti l gruppo 5. L IAP deve essere considert nell dignosi differenzile di condizioni crtterizzte d dispne d sforzo, sincope, ngin, e/o progressiv compromissione dell cpcità di esercizio, soprttutto nei pzienti che non presentno fttori di rischio, sintomi o segni di ptologie crdiovscolri o respirtorie comuni. Si dovrà prestre prticolre ttenzione i pzienti con condizioni cliniche potenzilmente ssocite ll IAP e/o fttori di rischio per lo sviluppo di IAP, come fmilirità, le MTC, le CC, l infezione d HIV, l ipertensione portle, le nemie emolitiche oppure un nmnesi indictiv di ssunzione di frmci e tossine che fvoriscono lo sviluppo di IAP (Tbell 8). Nell prtic clinic quotidin l ttenzione dedict questi prticolri è generlmente limitt. Più spesso l IP viene documentt inspetttmente d un ecocrdiogrfi trnstorcic richiest per un ltr indiczione. Se l vlutzione non invsiv è comptibile con l presenz di IP, è necessrio vlutre l stori clinic, i sintomi, i segni clinici, l ECG, l rdiogrfi del torce, l ecocrdiogrmm trnstorcico, le prove di funzionlità respirtori (compres l ossimetri notturn, se ritenut necessri) e l TC torcic d lt risoluzione con lo scopo di individure l presenz di condizioni pprtenenti l gruppo 2-mlttie del cuore sinistro, o l gruppo 3-mlttie polmonri. Se non viene documentt l presenz di tli condizioni oppure se l IP sembr out of proportion rispetto ll loro severità dovrnno essere cercte cuse meno comuni di IP. Srà necessrio eseguire l scintigrfi polmonre perfusionle/ventiltori. Se ll scintigrfi perfusionle e ventiltori vengono documentti difetti di perfusione segmentri multipli si dovrà sospettre un dignosi di gruppo 4-CPCTE. L dignosi finle di CPCTE (e l vlutzione dell idoneità ll intervento di PEA) richiedernno l esecuzione di ngio- TC polmonre, CCdx e ngiogrfi polmonre selettiv. L TC potrebbe nche documentre l presenz di segni tipici del gruppo 1 -MVOP. Se l scintigrfi perfusionle e ventiltori risult normle oppure document soltnto difetti di perfusione subsegmentri ptchy si dovrà fre un dignosi presuntiv di un condizione pprtenente l gruppo 1-IAP o un delle ptologie rre pprtenenti l gruppo 5. Nell Tbell 12 sono sintetizzti i suggerimenti per l successiv gestione del pziente in bse ll probbilità dell dignosi di IAP, incluse le rccomndzioni per l esecuzione del CCdx. Specifici test dignostici ggiuntivi, come l emtologi, il biochimico plsmtico, il profilo immunologico, l sierologi e gli studi ecogrfici consentirnno di definire con precisione l dignosi finle. L biopsi polmonre cielo perto o torcoscopic comport un rischio concreto di morbilità e mortlità. A cus dell ridott probbilità che le informzioni ggiunte dll biopsi modifichino l e59

15 G Itl Crdiol Vol 11 Suppl 2 l n Tbell 12. Probbilità dell dignosi IAP e gestione consiglit in bse ll dignosi ecocrdiogrfic di IP (Tbell 9), i sintomi e lle informzioni cliniche supplementri. Clsse Livello b Bss probbilità di IAP Dignosi ecocrdiogrfic di IP improbbile, nessun I C sintomo: si consigli di non eseguire lcun ulteriore ccertmento Dignosi ecocrdiogrfic di IP improbbile, presenz I C di sintomi e di condizioni ssocite o fttori di rischio per IAP-gruppo 1: si consigli di eseguire un follow-up ecocrdiogrfico Dignosi ecocrdiogrfic di IP improbbile, presenz di I C sintomi e ssenz di condizioni ssocite o fttori di rischio per IAP-gruppo 1: si consigli di considerre l presenz di ltre condizioni che giustifichino i sintomi Probbilità intermedi di IAP Dignosi ecocrdiogrfic di IP possibile, nessun sintomo I C e ssenz di condizioni ssocite o fttori di rischio per IAP-gruppo 1: si consigli di eseguire un follow-up ecocrdiogrfico Dignosi ecocrdiogrfic di IP possibile, presenz di IIb C sintomi e di condizioni ssocite o fttori di rischio per IAP-gruppo 1: considerre il CCdx Dignosi ecocrdiogrfic di IP possibile, presenz di IIb C sintomi e ssenz di condizioni ssocite o fttori di rischio per IAP-gruppo 1: considerre dignosi lterntive e follow-up ecocrdiogrfico. Se i sintomi sono lmeno moderti è possibile prendere in considerzione l esecuzione del CCdx Alt probbilità di IAP Dignosi ecocrdiogrfic di IP probbile con sintomi e I C presenz/ssenz di condizioni ssocite o fttori di rischio per IAP-gruppo 1: è rccomndto il CCdx Dignosi ecocrdiogrfic di IP probbile senz sintomi II C e presenz/ssenz di condizioni ssocite o fttori di rischio per IAP-gruppo 1: deve essere preso in considerzione il CCdx clsse di rccomndzione; b livello di evidenz. Tbell 13. Rccomndzioni per l strtegi dignostic. Rccomndzione Clsse Livello b L scintigrfi polmonre perfusionle/ventiltori è I C rccomndt nei pzienti con IP inspiegt per escludere il CPCTE L ngio-tc con contrsto dell circolzione polmonre è I C indict nel work-up dei pzienti ffetti d CPCTE I test biochimici, emtologici, immunologici di routine e I C l vlutzione dell funzionlità tiroide sono indicti in tutti i pzienti con IAP per identificre l specific condizione clinic ssocit L ecogrfi ddominle è indict per lo screening I C dell ipertensione portle L TC d lt risoluzione deve essere pres in considerzione II C in tutti i pzienti con IP L ngiogrfi polmonre convenzionle deve essere pres II C in considerzione nel work-up dei pzienti ffetti d CPCTE L biopsi polmonre torcoscopic o cielo perto non è III C rccomndt nei pzienti con IAP clsse di rccomndzione; b livello di evidenz. L clsse funzionle dell Orgnizzzione Mondile dell Snità (CF-OMS) (Tbell 14), nonostnte l su determinzione si crtterizzt d un mpi vribilità interosservtore, rppresent un potente predittore di soprvvivenz. Dti storici rigurdnti pzienti ffetti d IAPI o IAP ereditri non trttti con i frmci specifici documentno un soprvvivenz medi di 6 mesi per l CF-OMS IV, di 2.5 nni per l CF-OMS III, e di 6 nni per l CF-OMS I e II 8. Altri prmetri clinici predittori di prognosi sfvorevole nell IAPI sono rppresentti d età (<14 o >65 nni), riduzione dell cpcità di esercizio, episodi sincopli, emottisi e segni clinici di scompenso ventricolre destro. Tr i numerosi prmetri derivti dll ecocrdiogrfi quelli che, in bse d nlisi multivrit, presentno il vlore prognostico più ffidbile sono: il versmento pericrdico 70,71, l re indicizzt dell trio destro 71, l indice di eccentricità del VS 71 e l indice Doppler del VD (noto nche come indice di Tei) 72,73. L dignosi o il trttmento, viene sconsiglit l esecuzione routinri dell biopsi polmonre nei pzienti con IAP. Le rccomndzioni per l strtegi dignostic sono sintetizzte nell Tbell 13. Tbell 14. Clssificzione funzionle dell ipertensione polmonre modifict dll clssificzione funzionle dell New York Hert Assocition secondo l clssificzione dell OMS Vlutzione dell severità L vlutzione dell severità dei pzienti ffetti d IAP rppresent un processo compreso tr l iter dignostico e l definizione dell strtegi terpeutic. L vlutzione ccurt dello sttus clinico del singolo pziente riveste un ruolo determinnte nell scelt del terpi di prim line e nell vlutzione dell rispost ll terpi e dell eventule necessità di potenzire il trttmento nel corso del follow-up Prmetri clinici, ecocrdiogrfici ed emodinmici L vlutzione clinic ed emodinmic contribuisce dre importnti informzioni prognostiche che possono guidre l gestione clinic del singolo pziente. I dti riportti derivno dll nlisi di csistiche di pzienti e potrebbero non riflettere ccurtmente l prognosi individule. L prognosi è significtivmente condiziont dll etiologi dell IAP 69. Clsse I Clsse II Clsse III Clsse IV Pzienti con ipertensione polmonre m senz conseguente limitzione dell ttività fisic. L normle ttività fisic non cus prticolre dispne o steni, dolore torcico o pre-sincope. Pzienti con ipertensione polmonre che determin un lieve limitzione dell ttività fisic. Asintomtici riposo. L normle ttività fisic cus dispne o steni, dolore torcico o pre-sincope. Pzienti con ipertensione polmonre che comport un mrct limitzione dell ttività fisic. Asintomtici riposo. Un ttività fisic inferiore l normle cus dispne o steni, dolore torcico o pre-sincope. Pzienti con ipertensione polmonre che non sono in grdo di svolgere ttività fisic senz sintomi. Questi pzienti presentno segni clinici di scompenso crdico destro. Dispne e/o steni possono essere presenti nche riposo. L sintomtologi ument durnte lo svolgimento di qulsisi ttività fisic. e60

16 Linee guid ESC PAP sistolic stimt derivt dll velocità del rigurgito tricuspidle non h rilevnz prognostic 71. Inoltre, è stto documentto che nche l entità dell escursione sistolic del pino dell nello tricuspidle (TAPSE) possiede vlore prognostico 74. I prmetri emodinmici riposo misurti medinte CCdx che presentno un vlenz prognostic riconosciut 8 includono: l sturzione di O 2 in AP, l PAD, l PC, le RVP e l documentzione l test cuto di evidente vsorettività del circolo polmonre. Anche l PAP h vlore prognostico m è meno ttendibile in qunto può diminuire nelle fsi vnzte dell mltti in concomitnz con l progressione dell disfunzione del VD. Alcuni studi indicno che l presenz di ridott sturzione di O 2 nel sngue rterioso, l ipotensione sistemic e l frequenz crdic elevt rppresentino prmetri emodinmici correlti d un prognosi sfvorevole 75. L PAD, l IC e l PAP medi sono stti incorporti in un formul di predizione sttistic che permette l stim dell prognosi dei pzienti ffetti d IAPI 8. Non è chiro se quest formul si pplicbile ll prtic clinic corrente Cpcità di esercizio Per vlutre obiettivmente l cpcità di esercizio nei pzienti ffetti d IAP sono comunemente utilizzti il test dei 6 min di mrci (T6m) e il test d sforzo crdiopolmonre. Il T6m è tecnicmente semplice, poco costoso, riproducibile e ben stndrdizzto 77. Oltre ll distnz percors, vengono registrti nche il grdo soggettivo di dispne durnte lo sforzo (indice di Borg) e l sturzione rterios di O 2 medinte sturimetri digitle. Un distnz percors <332 m 78 o <250 m 79 e un riduzione dell sturzione di O 2 >10% durnte il test 80 sono predittori di prognosi sfvorevole nell IAP. Se considerimo l effetto dei trttmenti, è stto documentto che i pzienti ffetti d IAPI che percorrono un distnz >380 m dopo 3 mesi di terpi con epoprostenolo e.v. presentno un prognosi migliore rispetto i pzienti trttti che percorrono distnze inferiori, mentre non è stt osservt un correlzione prognostic significtiv con il migliormento dell distnz percors dopo il trttmento rispetto ll vlutzione bsle 79. L umento dell distnz percors l T6m è stto l endpoint primrio nell mggior prte dei principli TCC sull IAP. Il test non è sufficientemente vlidto nei sottogruppi dell IAP ed è influenzto d (m non corretto per) peso corporeo, sesso, ltezz, età e motivzione del pziente 77. Il test d sforzo crdiopolmonre permette l registrzione in continuo degli scmbi gssosi e dell ventilzione durnte un esercizio con crico crescente. Nell IAP si osserv un riduzione, proporzionle ll severità dell ptologi, dei seguenti prmetri: VO 2 ll sogli nerobic e l picco, crico mssimo di lvoro, frequenz crdic, polso di O 2 ed efficienz ventiltori l picco dell esercizio 81. In bse d un nlisi multivrit che h incluso prmetri clinici, emodinmici e funzionli, il VO 2 mssimo (<10.4 ml O 2 /kg/min) e l pressione rterios sistolic mssim durnte sforzo (<120 mmhg) sono risultti predittori indipendenti di prognosi sfvorevole in pzienti con IAPI 75. Anche se vi è correlzione tr i risultti di questi due test nell IAP, tuttvi il test d sforzo crdiopolmonre non è stto in grdo di documentre i migliormenti osservti con il T6m nei TCC 82,83. Nonostnte l mncnz di stndrdizzzione e di esperienz nell esecuzione del test d sforzo crdiopolmonre sino stte identificte come le principli rgioni responsbili di quest discrepnz 81, il T6m rppresent tuttor l unico endpoint di cpcità funzionle ccettto dll Food nd Drug Administrtion e dll Agenzi Europe di Vlutzione dei Medicinli per gli studi che vlutno l effetto dei trttmenti nell IAP. Nonostnte rccomndzioni dettglite 84,85, nell IAP mnc un stndrdizzzione unnimemente ccettt del test d sforzo crdiopolmonre per qunto rigurd l cquisizione e l nlisi dei risultti Mrker biochimici Nell ultimo decennio i mrker biochimici sono stti oggetto di grnde ttenzione in qunto costituiscono un interessnte strumento non invsivo per l vlutzione e il monitorggio dell disfunzione del VD in pzienti ffetti d IP. I livelli sierici di cido urico sono un mrker di lterto metbolismo ossidtivo legto ll ischemi dei tessuti periferici. È stto osservto che elevti livelli di uricemi sono correlti con un prognosi sfvorevole nei pzienti con IAPI 86. Tuttvi, nell prtic clinic l utilità del monitorggio dei livelli sierici di cido urico è compromess dl frequente utilizzo di llopurinolo nei pzienti con IAP e iperuricemi e dl trttmento diuretico concomitnte che può influenzrne le concentrzioni plsmtiche. Il peptide ntriuretico trile e il peptide ntriuretico cerebrle (BNP) condividono proprietà fisiologiche simili. Entrmbi inducono vsodiltzione e ntriuresi e sono rilsciti dl miocrdio in rispost llo stress di prete. Nell prtic clinic, l interesse reltivo ll utilizzo dei peptidi ntriuretici nel monitorggio dello scompenso del VD d IP cronic è stto foclizzto sul BNP. Lo stdio finle nell sintesi del BNP consiste nel clivggio di un precursore d elevto peso molecolre, il probnp, in un segmento N-terminle biologicmente inttivo (NT-proBNP) e nel vero e proprio BNP bsso peso molecolre. NT-proBNP è crtterizzto d un emivit più lung e un mggiore stbilità si in circolo che dopo cmpionmento. Lo scompenso ventricolre destro rppresent l principle cus di morte nell IAP e i livelli di BNP/NT-proBNP correlno con l severità dell disfunzione del VD. Ngy et l. 87 hnno dimostrto che i vlori bsli di BNP superiori ll medin (150 pg/ml) sono in grdo di identificre i pzienti con un prognosi più sever. In 49 pzienti su 60, l misurzione del BNP è stt ripetut dopo 3 mesi di terpi mirt ed è stt confermt l correlzione dei vlori di BNP superiori ll medin (>180 pg/ml) con un prognosi peggiore lungo termine. I livelli plsmtici di BNP risultvno significtivmente ridotti nei pzienti soprvvissuti mentre umentv in coloro che non soprvvivevno nonostnte il trttmento. In uno studio che h coinvolto 68 pzienti con IAP ssocit sclerodermi, un vlore medino di NTproBNP <553 pg/ml è risultto correlto con un soprvvivenz migliore 6 mesi e 1 nno 88. Utilizzndo l nlisi receiver operting chrcteristic (ROC), è stto documentto che un vlore sogli di NT-proBNP pri 1400 pg/ml risultv un utile predittore di prognosi 3 nni in un popolzione di 55 pzienti ffetti d IP pre-cpillre di grdo severo 89. Un vlore sierico di NT-proBNP <1400 pg/ml sembrerebbe prticolrmente utile per identificre i pzienti con un prognosi fvorevole i quli, verosimilmente, non necessiternno di risorse terpeutiche ggiuntive breve termine e questi risultti sono stti confermti in studi indipendenti 90. Per vlidre i vlori di cut-off proposti per NT-proBNP è indispensbile l esecuzione di studi di outcome coinvolgenti un elevto numero di pzienti. L umento dei livelli plsmtici di NT-proBNP durnte il follow-up risult ssocito d un prognosi sfvorevole 88. In numerosi studi clinici recenti, finlizzti documentre gli effetti di nuovi frmci nell IAP e nel CPCTE, è stt osservt un ri- e61

17 G Itl Crdiol Vol 11 Suppl 2 l n duzione significtiv dei vlori di NT-proBNP nei pzienti trttti con il frmco ttivo rispetto l gruppo plcebo. Livelli plsmtici elevti di troponin crdic T e I sono mrker specifici vlidti di dnno miocrdico e sono indictori prognostici nelle sindromi coronriche cute e nell emboli polmonre cut. In un singolo tril che h coinvolto 51 pzienti con IAP e 5 con CPCTE, livelli elevti di troponin crdic T sono risultti predittori indipendenti di mortlità durnte i 2 nni di follow-up 91. In lcuni pzienti, dopo l inizio dell terpi, si osserv l normlizzzione, trnsitori o permnente, dei livelli plsmtici di troponin T. Il ruolo del monitorggio dei livelli di troponin T nei pzienti con IP richiede ulteriori conferme in studi futuri. Altri biomrker sono ttulmente oggetto di vlutzione 92,93. In conclusione, numerosi biomrker circolnti forniscono informzioni prognostiche nei pzienti con IAP m il loro ruolo effettivo nell prtic clinic quotidin non è ncor stto definito. Il dosggio dei livelli plsmtici di BNP/NT-proBNP dovrebbe essere rccomndto ll vlutzione bsle per l strtificzione del rischio e, considerte le impliczioni prognostiche, potrebbe essere utile per monitorre gli effetti dei trttmenti. Nell IAP, il mntenimento di ridotti livelli plsmtici o l riduzione dei livelli di BNP/NT-proBNP potrebbero essere considerti mrker di efficce controllo dell mltti. Tbell 15. Prmetri con importnz riconosciut per l vlutzione dell severità, dell stbilità clinic e dell prognosi nei pzienti con IAP (dttti d McLughlin e McGoon 94 ) Prognosi migliore Determinnti prognostici Prognosi peggiore No Evidenz clinic di insufficienz ventricolre destr Sì Lent Velocità di progressione dei sintomi Rpid No Sincope Sì I, II CF-OMS IV Distnz mggiore (>500 m) T6m Distnz minore (<300 m) Consumo mssimo O 2 >15 ml/min/kg Test d sforzo crdiopolmonre Consumo mssimo O 2 <12 ml/min/kg Normli o qusi normli Livelli plsmtici BNP/NT-proBNP Molto elevti e in umento Versmento pericrdico ssente Rilievi ecocrdiogrfici b Versmento pericrdico TAPSE b >2.0 cm TAPSE b <1.5 cm PAD <8 mmhg Emodinmic PAD >15 mmhg e IC 2.5 l/min/m 2 e IC 2.0 l/min/m 2 in bse ll età; b sono stti scelti TAPSE e versmento pericrdico in qunto possono essere misurti nell mggior prte dei pzienti. BNP = peptide ntriuretico cerebrle; CF-OMS = clsse funzionle dell Orgnizzzione Mondile dell Snità; IC = indice crdico; PAD = pressione trile destr; T6m = test dei 6 minuti di mrci; TAPSE = escursione sistolic del pino dell nello tricuspidle. Tbell 16. Vlutzioni suggerite e loro tempistic nel follow-up dei pzienti con IAP. Vlutzione bsle Ogni 3-6 mesi 3-4 mesi dopo l inizio o In cso di (prim dell terpi) vrizioni dell terpi peggiormento clinico Vlutzione clinic CF-OMS ECG T6m b Test d sforzo crdiopolmonre b BNP/NT-proBNP Ecocrdiogrfi CCdx c d d gli intervlli devono essere dttti lle esigenze dei singoli pzienti; b generlmente viene eseguito uno dei due test d sforzo; c è rccomndto (Tbell 11A); d dovrebbe essere eseguito (Tbell 11A). BNP = peptide ntriuretico cerebrle; CCdx = cteterismo crdico destro; CF-OMS = clsse funzionle dell Orgnizzzione Mondile dell Snità; ECG = elettrocrdiogrmm; T6m = test dei 6 minuti di mrci Vlutzione prognostic globle L vlutzione periodic dei pzienti ffetti d IAP deve essere foclizzt sulle vribili che possiedono un rilevnz prognostic riconosciut, come è stto sottolineto sopr. Le decisioni rigurdnti il trttmento devono essere bste su prmetri che riflettono i sintomi e l cpcità di esercizio e che sino rilevnti in termini di evoluzione prognostic. Non tutti i prmetri che vengono bitulmente nlizzti nei pzienti ffetti d IAP presentno l stess vlidità i fini dell vlutzione dell severità dell ptologi. Ad esempio, l PAP viene regolrmente misurt con il CCdx o stimt con l ecocrdiogrmm. Il vlore dell PAP correl debolmente con i sintomi e l prognosi in qunto è determinto non solo dll umento delle RAP m nche dll performnce del VD. Pertnto, le decisioni rigurdnti l terpi non devono essere bste esclusivmente sui vlori di PAP. Nell Tbell 15 sono elencti diversi prmetri di importnz prognostic riconosciut che sono diffusmente utilizzti come strumento di follow-up. Non è necessrio vlutre tutti qunti i prmetri d ogni visit (Tbell 16), m per ottenere un qudro completo è importnte considere62

18 Linee guid ESC re un insieme di dti derivnti d vlutzione clinic, prov d sforzo, mrker biochimici, vlutzione ecocrdiogrfic ed emodinmic. È fondmentle non bsrsi esclusivmente su un singolo prmetro in qunto ccertmenti dignostici diversi possono fornire risultti contrstnti. Inoltre, per ogni singolo prmetro non è possibile identificre vlori sogli precisi che consentono di distinguere i pzienti con un prognosi fvorevole d quelli con un prognosi sfvorevole. Nell Tbell 15 i pzienti con prognosi migliore sono seprti di pzienti con prognosi peggiore d un gruppo intermedio per il qule è più difficile stbilire l prognosi. In questi csi si dovrnno considerre prmetri ddizionli, non inclusi nell Tbell 15, come età, etiologi e comorbilità Definizione dell condizione clinic del pziente In bse i dti clinici, invsivi e non invsivi, l condizione clinic di un pziente può essere definit come stbile e soddisfcente, stbile m non soddisfcente, instbile e in peggiormento. Stbile e soddisfcente I pzienti in quest condizione devono soddisfre l mggiornz dei requisiti elencti nell colonn prognosi migliore dell Tbell 15. In prticolre, non sono presenti segni clinici di scompenso del VD 79, il pziente è in CF-OMS I o II stbile, non riferisce episodi sincopli, l distnz percors l T6m è >500 m 79,95 (d dttre l singolo pziente), il VO 2 mssimo è >15 ml/min/kg 75,96, vengono documentti livelli plsmtici normli o qusi normli di BNP/NT-proBNP 87,89, non è presente versmento pericrdico 71, il TAPSE è >2.0 cm 74, l PAD è <8 mmhg e l IC 2.5 l/min/m 2 8,79,95,97,98. Stbile e non soddisfcente Si trtt di un pziente che, pur essendo stbile, non h rggiunto lo sttus clinico che si il pziente si il medico riterrebbero desiderbile. Non sono soddisftti lcuni dei requisiti riportti sopr che descrivono un condizione stbile e soddisfcente e che sono elencti nell prim colonn dell Tbell 15. Questi pzienti richiedono un rivlutzione e deve essere considert l necessità di modificre o potenzire l terpi in bse gli ccertmenti eseguiti presso il centro di riferimento (vedere prgrfo specifico per l definizione). Instbile e in peggiormento I pzienti in quest condizione presentno l mggiornz dei requisiti elencti nell colonn prognosi peggiore dell Tbell 15. In prticolre, vi è evidenz di progressione dei segni e dei sintomi di scompenso del VD, peggiormento dell CF-OMS, d esempio d II III oppure d III IV, l distnz percors l T6m è <300 m 79,95, il VO 2 mssimo è <12 ml/min/kg 75, i livelli plsmtici di BNP/NT-proBNP sono in umento 87,89, è presente versmento pericrdico 71, il TAPSE è <1.5 cm 74, l PAD è >15 mmhg e in umento e l IC è 2.0 l/min/m 2 e in diminuzione 8,79,95,97,98. Segni clinici di llrme sono rppresentti d edemi ingrvescenti e/o necessità di potenzire l terpi diuretic, insorgenz o umento dell frequenz/intensità di episodi di ngin che possono rppresentre un segno di deteriormento dell funzione del VD, l comprs o l umento dell frequenz di episodi sincopli che sono spesso suggestivi di prognosi sfvorevole e richiedono ttenzione immedit in qunto segnlno un condizione di scompenso crdico bss portt. Le ritmie soprventricolri possono essere osservte in quest condizione e contribuiscono l deteriormento clinico Obiettivi del trttmento e strtegi di follow-up (vedere nche prgrfo e Tbell 22) Nei pzienti con IAP gli obiettivi del trttmento che dovrebbero essere presi in considerzione sono quelli riportti nell definizione di stbile e soddisfcente e nell colonn prognosi migliore dell Tbell 15. I vlori trget e gli obiettivi del trttmento dovrebbero essere dttti l singolo pziente. Ad esempio, un distnz percors l T6m >400 m è solitmente considert ccettbile nei pzienti con IAP. I pzienti più giovni sono spesso in grdo di percorrere nche oltre 500 m nonostnte l presenz di sever IP e scompenso del VD. In questi pzienti è prticolrmente utile l esecuzione del test d sforzo crdiopolmonre e/o del CCdx l fine di ottenere un vlutzione più ffidbile dell funzione del VD. I vlori di VO 2 di picco, polso di O 2, pressione rterios sistolic ll pice dello sforzo e l relzione tr ventilzione l minuto e produzione di nidride crbonic (efficci ventiltori) forniscono informzioni importnti sull funzione del VD durnte l esercizio 75,96. I biomrker, l ecocrdiogrmm e il CCdx sono strumenti ddizionli utili per decidere se il pziente può essere considerto stbile. Nell Tbell 16 sono riportti lcuni suggerimenti di strtegie di follow-up per pzienti ffetti d IAP. Non esiste consenso unnime in merito qundo e con qule frequenz eseguire il CCdx nel follow-up. Alcuni centri esperti, m non tutti, eseguono il CCdx cdenz regolre, d esempio un volt ll nno. Alcuni centri eseguono il CCdx ogni volt che viene pres in considerzione un modific nell strtegi terpeutic, mentre ltri eseguono il CCdx dopo 3-6 mesi dll inizio di un nuovo trttmento con lo scopo di verificre se i prmetri emodinmici rientrno nell intervllo desiderto. In termini di rilevnz prognostic, le vribili emodinmiche più importnti sono l PC, l PAD e l sturzione di O 2 del sngue venoso misto, ossi i prmetri che riflettono l funzione del VD. Le rccomndzioni per l esecuzione del CCdx nei pzienti ffetti d IAP sono riportte nell Tbell 11. Le rccomndzioni per l vlutzione dell severità e per il follow-up sono riportte nell Tbell Terpi Negli ultimi nni, bbimo ssistito d un significtiv evoluzione nell strtegi terpeutic dell IAP che h portto ll pprovzione d prte delle Agenzie Regoltorie di 8 frmci con diverse modlità di somministrzione. Altri trttmenti specifici per l IAP srnno disponibili nel prossimo futuro. L ttule strtegi di trttmento determin un significtivo migliormento dei sintomi dei pzienti e rllent l progressione dell mltti. Inoltre, in un metnlisi di 23 TCC condotti in pzienti ffetti d IAP (pubblict prim dell ottobre 2008) è stt documentt un riduzione di mortlità del 43% e di ospedlizzzioni del 61% nei pzienti trttti con frmci specifici rispet- Tbell 17. Rccomndzioni per l vlutzione dell severità e per il follow-up. Rccomndzione Clsse Livello b Si rccomnd di vlutre l severità dell IAP utilizzndo I C un insieme di dti derivnti d vlutzione clinic, test d sforzo, mrker biochimici, profilo ecocrdiogrfico ed emodinmico (Tbell 15) Si rccomnd di eseguire un regolre follow-up ogni I C 3-6 mesi (Tbell 16) nche nei pzienti stbili con IAP Si rccomnd un strtegi di trttmento finlizzt I C l rggiungimento di trget predefiniti nei pzienti con IAP clsse di rccomndzione; b livello di evidenz. e63

19 G Itl Crdiol Vol 11 Suppl 2 l n to i pzienti che vevno ricevuto plcebo 99. Questi risultti, ottenuti dopo un periodo di trttmento medio di 14.3 settimne, confermno l efficci dei frmci ttulmente pprovti per il trttmento dell IAP. Nonostnte ciò, l IAP rimne tuttor un ptologi cronic e non guribile. Inoltre, nei csi più vnzti, le opzioni terpeutiche mediche e interventistiche disponibili sono invsive e potenzilmente crtterizzte d significtivi effetti collterli. L gestione terpeutic dei pzienti ffetti d IAP non consiste in un semplice somministrzione di frmci m prevede un strtegi compless e rticolt che include l vlutzione dell severità dell mltti, l utilizzo di provvedimenti di crttere generle e di supporto, l ricerc dell vsorettività polmonre, l verific dell effetto dei trttmenti, l combinzione di diverse clssi di frmci e l esecuzione di procedure interventistiche. In ognun di queste fsi, l cultur e l esperienz del medico responsbile sono determinnti l fine di ottimizzre le risorse disponibili Misure generli I pzienti ffetti d IAP richiedono consigli rgionevoli in merito i comportmenti d ssumere nelle comuni ttività dell vit quotidin e devono dttrsi l senso di insicurezz che deriv dll presenz di un mltti seri, cronic e potenzilmente letle. In genere, l dignosi comport un certo grdo di isolmento socile 100. Incorggire il coinvolgimento dei pzienti e dei loro fmiliri nelle ssocizioni può determinre effetti fvorevoli sull loro cpcità di tollerre quest condizione, sull fiduci in se stessi e sulle prospettive future. Attività fisic e ribilitzione controllt I pzienti dovrebbero essere incorggiti svolgere ttività fisic d un livello tle d non determinre l insorgenz di sintomi. Un grdo lieve di dispne d sforzo è ccettbile mentre devono essere evitti gli sforzi che determinno sever dispne, vertigini o dolore torcico. Uno studio recente h documentto che deguti progrmmi di llenmento sono in grdo di migliorre l performnce d esercizio 101. Pertnto, i pzienti dovrebbero evitre gli sforzi fisici eccessivi responsbili dell insorgenz di sintomi rilevnti m, qulor si presente decondizionmento muscolre, dovrebbe essere suggerito di seguire progrmmi di ribilitzione motori controllt. Uno studio recente h documentto un migliormento nell cpcità funzionle nei pzienti ffetti d IAP coinvolti in specifici progrmmi di llenmento 101. Sono necessri ulteriori studi per poter fornire rccomndzioni pproprite. Vi sono crescenti evidenze che sottolineno l perdit di mss muscolre periferic in pzienti ffetti d IAP vnzt e questo spetto potrebbe migliorre ttrverso specifici progrmmi di ribilitzione motori. Grvidnz, controllo delle nscite e terpi ormonle sostitutiv nel climterio Vi è ccordo tr l OMS, le linee guid disponibili ed i documenti di consenso degli esperti dell ESC 102 nel ritenere l grvidnz un condizione ssocit d un rischio di mortlità del 30-50% nelle pzienti con IAP 103 e, di conseguenz, nel considerre l IAP un controindiczione ll grvidnz. Vi è minor consenso proposito dei metodi nticoncezionli più ppropriti. I contrccettivi di brrier sono ritenuti privi di rischio per l pziente m hnno un efficci poco prevedibile. I preprti bse di solo progesterone come il medrossiprogesterone cetto e l etonogestrel rppresentno pprocci efficci ll contrccezione e permettono di evitre i potenzili rischi degli estrogeni contenuti nell mini-pillol di vecchi generzione 104. V ricordto che l ntgonist recettorile dell endotelin (ERA) bosentn può ridurre l efficci dei contrccettivi orli. Risult efficce nche l utilizzo dell spirle Miren nche se, rrmente, il suo inserimento può determinre l insorgenz di rezioni vsovgli che possono essere ml tollerte in pzienti con IAP sever 104. Inoltre, è possibile combinre insieme i due metodi di contrccezione. L pziente grvid deve essere informt dell elevto rischio legto ll grvidnz e v discuss l possibilità dell interruzione volontri. Le pzienti che decidono di portre vnti l grvidnz dovrebbero essere trttte con i frmci specifici; inoltre, dovrebbe essere pinificto un prto in elezione ed è indispensbile un strett collborzione tr il tem ostetrico e i medici esperti di IAP 105,106. Non è chiro se si opportuno rccomndre l utilizzo dell terpi ormonle sostitutiv dopo l menopus nelle donne ffette d IAP. L indiczione l trttmento potrebbe essere pres in considerzione in presenz di sintomi menopusli non tollerbili e in ssocizione ll terpi nticogulnte orle. Viggi Non sono mi stti condotti studi che, ttrverso l utilizzo di simultori di volo, bbino documentto l necessità dell somministrzione di O 2 nel corso di viggi erei prolungti nei pzienti ffetti d IAP. Gli effetti fisiologici noti dell ipossi suggeriscono che l somministrzione di O 2 durnte il volo debb essere pres in considerzione per i pzienti ffetti d IAP in CF- OMS III e IV e per quelli che presentno vlori di PO 2 costntemente <8 kp (60 mmhg). In tli circostnze un flusso di O 2 di 2 l/min è sufficiente riportre l PO 2 lveolre i vlori presenti l livello del mre. Per le stesse rgioni, tli pzienti dovrebbero evitre ltitudini > m in ssenz di ossigenoterpi. Inoltre, srebbe opportuno che i pzienti viggissero con informzioni scritte rigurdo ll loro ptologi e dovrebbero essere informti su come contttre i medici specilizzti nel trttmento dell IAP più vicini l luogo dell loro destinzione. Supporto psicosocile Molti pzienti IAP sviluppno nsi e depressione con importnti ripercussioni sfvorevoli sull loro qulità di vit. Se indicto, può essere opportuno richiedere un supporto specilistico, psicologico o psichitrico. Informzioni sull severità dell ptologi sono disponibili d numerose fonti non professionli e il ruolo degli specilisti è quello di fornire informzioni degute e ggiornte. Anche i gruppi di supporto possono risultre molti utili e i pzienti dovrebbero essere sollecitti prteciprvi. Prevenzione delle infezioni I pzienti ffetti d IAP sono predisposti llo sviluppo di infezioni polmonri che rppresentno l cus di decesso nel 7% dei csi 44. Anche se non esistono studi clinici controllti, sono rccomndte le vccinzioni nti-influenzle e nti-pneumococcic. Chirurgi elettiv Nei pzienti ffetti d IAP il rischio legto ll chirurgi elettiv risult umentto. Anche se non è chiro qule form di nestesi si preferibile, l epidurle è probbilmente meglio tollert rispetto ll nestesi generle. I pzienti trttti con frmci orli potrebbero richiedere l utilizzo temporneo di frmci somministrbili per vi e.v. o inltori fino ll ripres dell cpcità di deglutire e ssorbire i frmci ssunti orlmente. e64

20 Linee guid ESC Le rccomndzioni rigurdnti i provvedimenti di crttere generle sono sintetizzte nell Tbell Terpi di supporto Anticogulnti orli Nelle vlutzioni utoptiche eseguite in pzienti con IAP è stt documentt un elevt prevlenz di lesioni vscolri trombotiche 107. Inoltre, sono stte documentte lterzioni dell csct cogultiv e dei processi fibrinolitici Questi riscontri, ssociti ll possibile coesistenz di fttori di rischio non specifici per il tromboembolismo venoso, come lo scompenso crdico e lo stile di vit sedentrio, rppresentno il rzionle per l utilizzo dei frmci nticogulnti orli nell IAP. L evidenz fvore del trttmento con frmci nticogulnti orli è limitt i pzienti con IAPI, IAP ereditri e IAP ll ssunzione di frmci noressizznti orli; è bst su nlisi retrospettive e su studi monocentrici 65,107. Nelle ltre forme di IAP, è necessrio eseguire un ttent vlutzione del rpporto rischio/beneficio dell terpi nticogulnte orle, soprttutto nelle condizioni crtterizzte d un umentto rischio emorrgico come l ipertensione porto-polmonre con vrici esofgee importnti. Dovrebbe essere incorggit l esecuzione di ulteriori studi finlizzti definire il ruolo dell terpi nticogulnte orle nell IAP. Il vlore trget di interntionl normlized rtio (INR) suggerito nei pzienti ffetti d IAPI è compreso tr 1.5 e 2.5 nell mggior prte dei centri del Nord Americ e tr 2.0 e 3.0 nei centri europei. Solitmente, in ssenz di controindiczioni specifiche, l terpi nticogulnte viene rccomndt in tutti i pzienti in terpi cronic con prostciclin e.v. per evitre il rischio ggiuntivo di trombosi ssocit ll presenz del ctetere venoso centrle. Diuretici Lo scompenso crdico destro determin ritenzione di liquidi, incremento dell pressione venos centrle, congestione eptic, scite ed edemi periferici. Nonostnte nei pzienti ffetti d IAP non sino stti effettuti TCC per vlutre l efficci dei Tbell 18. Rccomndzioni rigurdnti i provvedimenti di crttere generle. Rccomndzione Clsse Livello b Si rccomnd di evitre le grvidnze in pzienti I C con IAP Si rccomnd di eseguire le vccinzioni stgionli I C su pzienti ffetti d IAP contro l influenz e l infezione pneumococcic Progrmmi di ribilitzione fisic controllt devono II B essere presi in considerzione per i pzienti ffetti d IAP con decondizionmento muscolre Un supporto specilistico psicosocile dovrebbe essere II C considerto nei pzienti con IAP L somministrzione di O 2 durnte i voli erei dovrebbe II C essere pres in considerzione nei pzienti in CF-OMS III e IV e in coloro che presentno vlori di PO 2 costntemente <8 kp (60 mmhg) Per l chirurgi elettiv si dovrebbe utilizzre, se possibile, II C l nestesi epidurle invece dell nestesi generle Un ttività fisic eccessiv che determin l insorgenz di III C sintomi rilevnti non è rccomndt nei pzienti con IAP clsse di rccomndzione; b livello di evidenz. diuretici, l esperienz clinic dimostr che il loro utilizzo determin effetti sintomtici fvorevoli nei pzienti con segni di congestione. L scelt del tipo e dell dose di diuretico d utilizzre può essere lscit ll esperienz del medico. Deve essere pres in considerzione nche l ssocizione di ntildosteronici. È necessrio monitorre strettmente gli indici di funzionlità renle e gli elettroliti sierici con lo scopo di evitre l ipokliemi e l eccessiv riduzione dell volemi intrvscolre che può determinre insufficienz pre-renle. Ossigeno Pur essendo stto dimostrto che l somministrzione di O 2 determin un riduzione delle RAP nei pzienti con IAP, non esistono evidenze derivte d studi rndomizzti che documentino che l ossigenoterpi lungo termine determin effetti fvorevoli. L mggior prte dei pzienti ffetti d IAP, d eccezione dei soggetti ffetti d IAP ssocit CC e shunt destrosinistro, present solo un lieve ipossiemi rterios riposo, meno che non si presente pervietà del forme ovle. È stto documentto che, nei pzienti ffetti d sindrome di Eisenmenger in fse vnzt, l ossigenoterpi notturn non modific l nturle evoluzione dell ptologi 111. I suggerimenti rigurdnti l ossigenoterpi possono essere bsti sulle evidenze ottenute nei pzienti ffetti d BPCO; l ossigenoterpi deve essere rccomndt i pzienti con PO 2 costntemente <8 kp (60 mmhg) con l obiettivo di ottenere vlori di PO 2 >8 kp per lmeno 15h l giorno 112. L somministrzione continu di O 2 ttrverso sistemi porttili viene consiglit nei pzienti che ne hnno trtto benefici sintomtici e in coloro nei quli l terpi h determinto l correzione dell desturzione rterios durnte sforzo. Digitle L somministrzione cut di digitle nei pzienti ffetti d IA- PI determin un migliormento dell PC m gli effetti dell somministrzione cronic non sono noti 113. Un possibile indiczione l trttmento con digitle nei pzienti ffetti d IAP potrebbe essere rppresentt dll presenz di tchiritmie trili con lo scopo di ridurre l frequenz di rispost ventricolre. Le rccomndzioni rigurdnti l terpi frmcologic di supporto sono rissunte nell Tbell 19. Tbell 19. Rccomndzioni per l terpi frmcologic di supporto. Rccomndzione Clsse Livello b Il trttmento con diuretici è indicto nei pzienti ffetti I C d IAP che presentno segni di scompenso ventricolre destro e ritenzione di liquidi L ossigenoterpi continu lungo termine è indict nei I C pzienti ffetti d IAP che presentno vlori di PO 2 costntemente <8 kp (60 mmhg) c L terpi con frmci nticogulnti orli deve essere II C considert nei pzienti ffetti d IAPI, IAP ereditri e IAP d ssunzione di noressizznti L terpi con frmci nticogulnti orli può essere IIb C considert nei pzienti ffetti d IAPA Il trttmento con digossin può essere preso in IIb C considerzione nei pzienti ffetti d IAP che sviluppno tchiritmie trili con lo scopo di rllentre l frequenz ventricolre clsse di rccomndzione; b livello di evidenz; c vedere nche le rccomndzioni per l IAP ssocit shunt crdici congeniti (Tbell 25). e65