IL PAP TEST DA PAPANICOLAOU A BETHESDA. LEGNAGO 31/03/2012 Dr.ssa Rita Buoso SOC Ostetricia e ginecologia Rovigo Trecenta Primario Prof. G.

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1 IL PAP TEST DA PAPANICOLAOU A BETHESDA LEGNAGO 31/03/2012 Dr.ssa Rita Buoso SOC Ostetricia e ginecologia Rovigo Trecenta Primario Prof. G. Stellin

2 Scopo di una buona classificazione Evitare una terminologia spesso confusa: Definire nello stesso modo lesioni diverse Definire in modo diverso lesioni uguali Proporre una nomenclatura uniforme che possa facilitare la comunicazione tra patologo e clinico ( e quindi tra clinico e paziente)

3 Scopo di una buona Classificazione Altra caratteristica importante di una nomenclatura chiara e comune è che gli esiti di diversi esami possano essere paragonabili anche al fine di studi epidemiologici, di controllo di qualità e di scelta terapeutica

4 La terminologia per classificare le alterazioni del pap-test è stata nel tempo la più varia

5 Precursori-Pionieri delle classificazioni cito-istologiche -William cervicali -Schottländer, Kemauner -Galvin, Te Linde -Broder -Babès e Viana -PAPANICOLAOU -Reagan -Richart -Meisels, Purola, Savia -BETHESDA

6 -Nel 1888 William annunciò per la prima volta l'esistenza del cancro del collo dell'utero -Nel 1910 Rubin introduce il concetto di carcinoma cervicale come malattia multistage -Nel 1912 Schottländer e Kemauner (Berlín) parlano di carcinoma in situ -Venti anni dopo Broder (N.Y.) introduce il termine di carcinoma in situ (CIS) -Galvin documentò una relazione temporale tra CIS e carcinoma invasivo -Te Linde diagnosticò il CIS in diverse pazienti anni prima dello sviluppo della forma invasiva

7 Per l'attuale classificazione sono stati fondamentali: -Papanicolaou -Reagan -I Congresso Internazionale di Citologia (1961) -WHO Richart -Zur Hausen -Meisels -Bethesda

8 Epocale è stata l'introduzione della citologia esfogliativa come metodica diagnostica precoce introdotta da G. Papanicolaou (contemporaneamente al romeno Babès e all'italiano Viana) negli anni del secolo scorso

9 I m nt z n l i c r r u nd sc o v c n ro c l 'u r i s is i va n Georgios Nicholas Papanicolaou ( )

10 Georgios Nicolas PAPanicolaou 1883 (Kymi) (New Jersey) 1. Descrive la tecnica per prelevare le cellule cervicali ( in seguito perfezionata da Ayre) 2. Mette a punto la tecnica di colorazione cellulare 3. Definisce un criterio di interpretazione delle alterazioni cellulari

11 1942 SI ELABORA LA PRIMA NOMENCLATURA CITOLOGICA

12 Classificazione numerica di Papanicolaou in 5 classi o gradi progressivi I Striscio chiaramente benigno II Striscio con minime anomalie cellulari considerate benigne III Striscio con evidenti anomalie cellulari non chiaramente riferibili a neoplasia IV Striscio molto probabilmente riferibile a neoplasia V Striscio francamente maligno

13 Il mondo medico e scientifico fu molto scettico sulla possibilità di fare una diagnosi solo basandosi sulla morfologia delle cellule, ma in realtà in tutte le popolazioni studiate l'introduzione del Pap-test ha permesso una riduzione della mortalità per cancro del collo dell'utero del 75%!!

14 Problemi della classificazione di Papanicolaou Il principale problema di questa classificazione è il GRADO III (citologia che suggerisce malignità ma che non è concludente) perchè in questo grado era compresa sia la displasia che il carcinoma Difficile corrispondenza con le successive classificazioni cito-istologiche

15 REAGAN (classificazione cito-istologica) Nel 1953 Reagan introduce il termine di displasia (crescita disordinata) e la classifica in lieve,moderata e grave: Displasia lieve: interessa il terzo inferiore dello spessore dell'epitelio Displasia moderata: le alterazioni interessano fino ai due terzi dello spessore epiteliale Displasia severa e carcinoma in situ : la displasia interessa tutto lo spessore dell'epitelio (Diagnosi descrittiva che concordi con la diagnosi istologica)

16

17 Nel 1953 Mestwerdt delineò il concetto di microcarcinoma a significare la fase più precoce dell'invasione stromale incapace di dare luogo a metastasi in virtù dei meccanismi difensivi dell'ospite ( precursore del termine ca microinvasivo)

18 Già dal 1953 le fasi della carcinogenesi del Ca del collo dell'utero divennero 4: - displasia -ca in situ -ca microinvasivo -ca invasivo

19 I CONGRESSO INTERNAZIONALE DI CITOLOGIA VIENNA (1961) Un comitato di esperti delle lesioni del collo dell'utero definiscono i termini di: 1. CARCINOMA IN SITU 2. DISPLASIA Papanicolaou,Ayre,Reagan,Richart,Zur Hausen,Meisels

20 CARCINOMA IN SITU E' quella lesione dell'epitelio con perdita della differenziazione a tutto spessore senza superare la membrana basale Il processo può interessare anche le cripte cervicali

21 DISPLASIA Il termine displasia indica una alterazione dei processi di maturazione cellulare di grado variabile precursori del carcinoma invasivo

22 KOSS classi di lesioni cito-istologiche 1 Borderline 2 Carcinoma in situ

23 Richart L'americano Richart nel 1967 affermò che displasia e ca in situ sono fasi continue della medesima crescita neoplastica intraepiteliale originate nella zona di trasformazione della cervice uterina

24 RICHART Tra il 1967 e il 1973 Richart definisce il concetto di: CIN NEOPLASIA CERVICALE INTRAEPITELIALE per enfatizzare l'unicità del processo che include displasia e ca in situ

25 Correlazione RICHART - REAGAN(WHO) CIN I... DISPLASIA LIEVE CIN II... DISPLASIA MODERATA CIN III... DISPLASIA GRAVE- CIS

26 Un altro passo avanti verso la classificazione maggiormente usata attualmente in Italia è stato fatto nel 1975: Zur Hausen associa l'hpv alle alterazioni pretumorali e tumorali del collo dell'utero

27 MEISELS (canadese) PUROLA E SAVIA (finlandesi) Nel 1977 associano per primi l'hpv al condiloma piano e alla lesione citologica coilocitosi Da cui CIN HPV

28 BETHESDA 1988 Il primo gruppo di lavoro per la definizione della refertazione della citologia cervicale si è tenuto nel dicembre 1988 a Bethesda con i seguenti scopi principali :

29 - Ridurre la confusione tra clinici e laboratori legata all'utilizzo di classificazioni diverse e scarsamente riproducibili - Decidere per un referto di laboratorio standardizzato,comprendente una diagnosi descrittiva e una valutazione dell'adeguatezza del preparato - Definire una terminologia abbastanza flessibile per adattarsi ad una grande varietà di situazioni laboratoristiche, localizzazioni geografiche e all'evoluzione dello screening citologico

30 BETHESDA 1991 Le raccomandazioni del gruppo di lavoro del 1988 furono aggiornate nell'aprile del 1991 sulla base di esperienza clinica e di laboratorio ( Revised Bethesda System)

31 COSA PORTA DI NUOVO LA CLASSIFICAZIONE DI BETHESDA 1991? Elimina la classificazione numerica di Papanicolaou Introduce l'adeguatezza del preparato Unifica la terminologia, il che facilita la comunicazione tra patologo e clinico Introduce il termine Lesione Intraepiteliale Squamosa ( SIL) al posto di CIN

32 CARATTERISTICHE DEL PREPARATO Striscio adeguato per la valutazione Striscio poco adeguato o limitato per la valutazione Striscio inadeguato per la valutazione SI RACCOMANDA DI SPECIFICARE LA CAUSA

33 ANOMALIE EPITELIALI DELLE CELLULE SQUAMOSE Lesioni atipiche di significato indeterminato (ASCUS) Lesioni intraepiteliali squamose (SIL) che comprendono: SIL di basso grado (HPV, CIN I, displasia lieve) SIL di alto grado (CIN II e CIN III, displasia moderata - grave, CIS)

34 ANOMALIE EPITELIALI DELLE CELLULE SQUAMOSE ASCUS probabilmente reattivo (Che nel Bethesa 2001 entrerà nella categoria negativo per lesioni intraepiteliali o malignià) ASCUS versus LSIL (Che nel Bethesda 2001 diventerà ASC-US versus LSIL)

35 ANOMALIE EPITELIALI DELLE CELLULE SQUAMOSE Introduzione del termine LESIONE (con possibilità di regressione) invece di NEOPLASIA (con possibilità di progressione anche dei bassi gradi ) CIN SIL

36 Modificazioni apportate dalla classificazione Bethesda Classifica le anomalie delle cellule squamose in 3 categorie: ASCUS, LSIL,HSIL -Introduce il concetto di AGUS -Introduce raccomandazioni cliniche

37 CORRELAZIONI TRA LE DIVERSE CLASSIFICAZIONI Reagan, 1956 Richart, 1973 Bethesda, 1991 Normale Normale Normale D. LIEVE CIN I HPV/L-SIL D. MODERATA CIN II D. GRAVE CIN III H-SIL Ca. IN SITU CIN III

38 Sia la terminologia WHO che i gradi della CIN sono comunemente utilizzati dagli istopatologi per descrivere il carcinoma squamoso preinvasivo. Il sistema di Bethesda (TBS) ha introdotto i termini HSIL e LSIL che indicano le lesioni descritte dalla CIN WHO terminology CIN terminology TBS terminology Mild dysplasia CIN1 Low grade squamous intraepithelial lesion (LSIL) Moderate dysplasia CIN2 Severe dysplasia CIN3 High grade squamous intraepithelial lesion HSIL Carcinoma in situ CIN3 Microinvasive squamous carcinoma Invasive squamous Carcinoma Microinvasive squamous carcinoma Invasive squamous carcinoma

39 La classificazione del SB non è di tipo istogenetico si tratta piuttosto di una nomenclatura elaborata per facilitare la suddivisione in categorie e la refertazione della diagnosi citologica La diagnosi è determinata dalle cellule con maggiori anomalie,indipendentemente dal loro numero

40 La classsificazione Bethesda 1991 ha riscosso un diffuso consenso nella pratica citologica e clinica, ma in seguito a nuove tecnologie e a confronti laboratoristici internazionali è stata rivista nel 2001

41 Al Bethesda Workshop 2001 hanno partecipato più di 500 esperti provenienti da oltre 20 Nazioni rappresentando così una possibilità quasi unica di incontro e confronto

42 BETHESDA 2001 Caratteristiche qualificanti ed innovative della nuova classificazione e refertazione citologica Bethesda 2001

43 ADEGUATEZZA DEL CAMPIONE la categoria: adeguato, ma limitato da che si è considerata troppo ambigua e poteva dare adito a ripetizioni inopportune TIPO DI CAMPIONE: Specificare se pap test convenzionale o in fase liquida Soddisfacente per la valutazione (segnalare la presenza / assenza di cellule cilindriche endocervicali e di componenti della zona di trasformazione e di altri indicatori di qualità come sangue parzialmente oscurante, infiammazione) Insoddisfacente per la valutazione (specificare la ragione)

44 CATEGORIZZAZIONE GENERALE Le due definizioni nei limiti di norma e alterazioni cellulari benigne per flogosi Sono raggruppate in NEGATIVO PER LESIONI INTRAEPITELIALI O MALIGNITA' Meno ambigua e più chiara

45 INTERPRETAZIONE / RISULTATO termine che nella nuova refertazione sostituisce quello di DIAGNOSI rendendo ancora più evidente che la diagnosi deriva dall'integrazione di più dati clinici e di laboratorio Negativo per lesioni intraepiteliali o di malignità Organismi: Trichomonas vaginalis, Microorganismi fungini compatibili con il genere Candida, Flora batterica suggestiva per vaginosi batterica, Batteri morfologicamente compatibili con Actynomices, Modificazioni cellulari suggestive per Herpes simplex virus Altri reperti non neoplastici (opzionale): Cellule reattive associate ad infiammazione (inclusa la riparazione tipica), Terapia radiante, IUD, atrofia) Altro Cellule endometriali in donne di 40 anni o +

46 CELLULE SQUAMOSE ANORMALI BETHESDA 2001 Cellule squamose atipiche (ASC) Cellule squamose atipiche di significato indeterminato (ASC-US) Cellule squamose atipiche che non possono escludere HSIL (ASC-H) Lesione intraepiteliale di basso grado (LSIL) comprendente HPV/displasia lieve, CIN1 Lesione intraepiteliale di alto grado (HSIL) comprendente HPV displasia moderata e grave, CIN2, CIN3,CIS Carcinoma squamoso

47 Perchè complicare la classificazione precedente? La suddivisione della categoria ASCUS del Bethesda 1991 in ASC-US e ASC-H deriva dal fatto che l'ascus nasconde un 5-10 % di HSIL e talora occasionali cancri

48 CELLULE GHIANDOLARI BETHESDA 2001 Cellule ghiandolari atipiche (AGC) - specificando se endometriali, endocervicali o non altrimenti specificate ( NOS: not otherwise specified) Cellule ghiandolari atipiche suggestive di neoplasia (AGC vs. neoplasia ) specificando se endocervicali o endometriali Adenocarcinoma endocervicale in situ (AIS) Adenocarcinoma :endocervicale, endometriale, extrauterino o non altrimenti specificato (NOS) Altre neoplasie maligne (specificare)

49 Sistema di Classificazione Bethesda Syistem Tabella comparativa sulle terminologie utilizzate nelle alterazioni delle cellule Da: "Accuracy of squamose the Papanicolau test in screening cervicali for and follow-up of cervical cytologic abnormalities: a systematic review " Kavita et al. Mod. Classificazione citologica Normale Infezione o ASC-US lesione squamosa intraepiteliale Carcinoma reattivo o ASC-H SIL riparativo LSIL HSIL Richart CIN grading HPV Neoplasia cervicale Intraepiteliale(CIN) CIN1 CIN2 CIN3 Reagan (WHO) Atipia Displasia Displasia Displasia Lieve moderata grave ca In situ Papanicolaou Classe I Classe II Classe III classe IV Classe V

50 Conclusioni (1) Uno dei principali meriti di Papanicolaou sta nell'aver messo a punto il suo metodo di colorazione che da oltre 70 anni rimane IMMODIFICATO e ancora oggi in uso in ogni posto del mondo T c iat it lo i ia nos ic ec e tod c l r i mast l P p ic la

51 Conlusioni (2) Il BS è stato fondamentale per la gestione clinica delle pazienti Condiloma CIN1(displasia lieve) CIN2 (displasia moderata) CIN3 (displasia grave) CIS UNICA ENTITA' LSIL (monitoraggio) UNICA ENTITA' HSIL (terapia semplice)

52 LIMITI DELLA CITOLOGIA CERVICALE La citologia cervico vaginale continua comunque ad avere il limite difficilmente superabile dell' INTERPRETAZIONE in parte SOGGETTIVA

53 Conclusioni NON E' ILLOGICO PENSARE CHE, CON L'AVANZARE DELLE SCOPERTE MEDICHE, IN ALCUNI ANNI QUESTE CLASSIFICAZIONI SARANNO MISTE O MORFOLOGICO- MOLECOLARI, SI SPECIFICHERA' INSIEME ALLA LESIONE ILTIPO DI HPV CHE PUO' ESSERE IMPLICATO E LA CARICA VIRALE OLTRE AD AVVALERSI IN MODO SISTEMATICO DELL'APPLICAZIONE DI REAZIONI IMMUNOCITOCHIMICHE!!!

54 ARRIVEDERCI E GRAZIE AR IV DER I E G A IE

55 LIMITI DELLA CLASSIFICAZIONE DI RICHART Non considera gli effetti prodotti dall'hpv tenendo conto che ci sono alcuni ceppi di HPV che provocano la CIN e altri no Differenza tra CIN II e CIN III (in realtà la differenza è molto sottile )

56 Nel 1975 per Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO) segnalò che il termine " carcinoma in sitù " doveva essere utilizzate per indicare quelle lesione dove l'epitelio, per il suo intero spessore, era sostituto da cellule neoplastiche non differenziate. La WHO inoltre raccomandava come il termine "displasia" doveva indicare quelle lesioni cervicali in cui solamente una parte dello spessore dell'epitelio veniva sostituto dalle cellule neoplastiche. Il termine displasia era comunque chiaramente considerato come indicare una condizione clinicamente distinta dal carcinoma in sitù e non comportava una situazione potenzialmente invasiva: soprattutto la displasia non necessitava un trattamento.

57 IL PAP-TEST DA PAPANICOLAOU A BETHESDA LEGNAGO 31/03/2012 Dr.ssa Rita Buoso SOC Ostetricia e Ginecologia Rovigo e Trecenta Primario Prof. G. Stellin

58 IL PAP TEST DA PAPANICOLAOU A BETHESDA LEGNAGO 31/03/2012 Dr.ssa Rita Buoso SOC Ostetricia e ginecologia Rovigo Trecenta Primario Prof. G. Stellin

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60 Bethesda System La TBS si fonda infatti anche sul fatto che l'infezione da HPV è la causa delle lesioni intraepiteliali e del Ca cervicale

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