Farmaci antidepressivi

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1 Farmaci antidepressivi Aspetti Generali La depressione è una condizione psichiatrica alquanto frequente che viene spiegata con varie teorie neurochimiche, a cui corrisponde una varietà di diversi tipi di farmaci che vengono utilizzati per il suo trattamento. Questo è un campo nel quale l empirismo terapeutico ha fatto da guida, relegando la comprensione dei meccanismi biologici in secondo piano. Parte del problema deriva anche dalla mancanza di modelli animali idonei a fornire indicazioni sulle modificazioni di umore che sono alla base di questa condizione umana. In questo capitolo verrà discussa l attuale conoscenza della natura della malattia e verranno descritti i farmaci maggiormente usati nel suo trattamento. Natura Della Depressione La depressione è la condizione psichiatrica più frequente tra i disordini affettivi (definiti come disordini dell umore, piuttosto che disturbi del pensiero o cognitivi), i quali comprendono condizioni patologiche molto lievi, al limite con la normalità, fino a depressioni severe (psicotiche) accompagnate da allucinazioni e deliri. Nel mondo, la depressione è tra le cause più importanti di disabilità e morte prematura. Oltre alla forte propensione al suicidio, i soggetti depressi vanno incontro a morte per altre cause, quali infarto del miocardio o cancro. La depressione è un disturbo eterogeneo che si manifesta con uno o più sintomi primari ed è spesso associata ad altre condizioni psichiatriche, come ansia, disordini alimentari e tossicodipendenza. Tra i sintomi della depressione sono incluse componenti emozionali e biologiche. I sintomi a carattere emozionale comprendono: abbassamento del tono dell umore, pensieri negativi ricorrenti, sensazione di star male, apatia e pessimismo bassa autostima: sensazione di colpevolezza, di inadeguatezza e di abiezione incapacità di prendere decisioni, perdita di motivazione anedonia, perdita di gratificazione. I sintomi biologici comprendono: ritardo del pensiero e dell azione perdita della libido disturbi del sonno e perdita dell appetito. Esistono due tipi diversi di sindrome depressiva: la depressione unipolare, nella quale i cambiamenti dell umore sono sempre nella stessa direzione, e i disordini affettivi bipolari, 2012 Elsevier Srl. Tutti i diritti riservati. nei quali la depressione si alterna alla mania. La mania è per molti aspetti esattamente l opposto ed è caratterizzata da un eccesso di esuberanza, entusiasmo e fiducia in se stessi e da azioni impulsive; questi segni sono spesso associati a irritabilità, impazienza e collera, e qualche volta a deliri di grandezza alla Napoleone. Come nella depressione, l umore e le azioni non sono adeguati alle circostanze. La depressione unipolare di norma (circa il 75% dei casi) non è di tipo familiare, è chiaramente associata a eventi stressanti e in genere è accompagnata da sintomi d ansia e da agitazione; questo tipo di depressione talvolta viene definito depressione reattiva. Nei restanti casi (circa il 25%, talvolta definiti depressione endogena) mostra un certo grado di familiarità, non sembra correlata a stress esterni evidenti ed è caratterizzata da una sintomatologia per qualche aspetto diversa. La distinzione viene fatta a livello clinico, ma sembra che i farmaci antidepressivi non abbiano una selettività significativa nell ambito di queste condizioni. La depressione bipolare, che di solito si manifesta nella prima fase dell età adulta, è meno comune ed è caratterizzata da oscillazioni tra depressione e mania per un periodo di poche settimane. Non è sempre facile distinguere tra depressione bipolare lieve e depressione unipolare e può anche capitare che gli episodi maniacali del disturbo bipolare vengano confusi con episodi di psicosi (si veda il Capitolo 45). Inoltre, esiste una forte componente ereditaria, ma non sono ancora stati identificati il gene o i geni responsabili, sia a seguito di studi di linkage in famiglie affette da questa patologia sia attraverso il confronto tra individui affetti o non affetti. La depressione non può essere attribuita ad alterazioni dell attività neuronale all interno di una singola area cerebrale. Studi di imaging cerebrale hanno suggerito che la corteccia prefrontale, l amigdala e l ippocampo potrebbero essere tutti coinvolti nelle diverse componenti di questi disturbi. Teorie Della Depressione Teoria Monoaminergica La principale teoria biochimica della depressione è rappresentata dall ipotesi monoaminergica proposta da Schildkraut nel 1965, in base alla quale gli stati depressivi sarebbero determinati da un deficit funzionale dei trasmettitori monoaminergici, noradrenalina e 5-idrossitriptamina (5-HT), in alcune aree cerebrali, mentre la mania dipenderebbe da un eccessiva funzionalità di questi sistemi. Per rassegne bibliografiche relative all evoluzione di questa teoria si vedano Maes e Meltzer (1995) e Mani et al. (2001). 569

2 Parte IV SISTEMA NERVOSO CENTRALE Tabella.1 Evidenze farmacologiche a sostegno della teoria monoaminergica della depressione Farmaco(i) Azione principale Effetto nei pazienti depressi Antidepressivi triciclici Blocco della ricaptazione di noradrenalina e di 5-HT Umore Inibitori delle monoamino ossidasi (IMAO) Aumento dell accumulo di noradrenalina e di 5-HT Umore Reserpina Inibizione dell accumulo di noradrenalina e di 5-HT Umore a-metiltirosina Inibizione della sintesi di noradrenalina Umore (calma i pazienti maniacali) Metildopa Inibizione della sintesi di noradrenalina Umore Terapia elettroconvulsivante? Aumento delle risposte del sistema nervoso centrale a noradrenalina e 5-HT Umore Triptofano (5-idrossitriptofano) Aumento della sintesi di 5-HT Umore? in alcuni studi Deplezione del triptofano Diminuzione della sintesi di 5-HT cerebrale Induce recidiva in pazienti trattati con SSRI 5-HT = 5-idrossitriptamina; SSRI = inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina. 570 L ipotesi monoaminergica ebbe origine dall associazione tra gli effetti clinici di vari farmaci che causano o alleviano i sintomi della depressione e i loro effetti neurochimici sulla trasmissione monoaminergica nel cervello. Queste evidenze farmacologiche, che sono riassunte nella Tabella.1, avvalorano l ipotesi monoaminergica, nonostante l esistenza di diverse discrepanze. I tentativi di ottenere evidenze più dirette, studiando il metabolismo delle monoamine in pazienti depressi o misurando le variazioni nel numero dei recettori monoaminergici nei tessuti cerebrali post mortem, hanno fornito risultati discordanti ed equivoci e la loro interpretazione è risultata spesso problematica, poiché i cambiamenti descritti non sono risultati specifici per la depressione. Anche gli studi condotti mediante test funzionali sull attività, nei pazienti depressi, di vie monoaminergiche note (per esempio, quelle che controllano il rilascio degli ormoni da parte dell ipofisi) hanno fornito risultati equivoci. Le evidenze farmacologiche non sono in grado di fornire una chiara distinzione tra le teorie noradrenergica e serotoninergica della depressione. Da un punto di vista clinico, sembra che gli inibitori della ricaptazione della noradrenalina e della 5-HT siano ugualmente efficaci nella depressione (si veda oltre), anche se i singoli pazienti potrebbero rispondere meglio a un inibitore piuttosto che all altro. Un altra evidenza a sostegno della teoria monoaminergica è che i bloccanti della sintesi della noradrenalina o della 5-HT inibiscono in maniera consistente gli effetti terapeutici dei farmaci antidepressivi che agiscono selettivamente su questi due sistemi neurotrasmettitoriali (si veda la Tabella.1). Qualsiasi teoria sulla depressione deve tenere conto del fatto che gli effetti neurochimici diretti dei farmaci antidepressivi e i loro effetti avversi (per esempio, quelli anticolinergici) si instaurano molto rapidamente (da pochi minuti ad alcune ore), mentre i loro effetti antidepressivi si manifestano dopo settimane. Una situazione simile si verifica anche nel caso dei farmaci antipsicotici (si veda il Capitolo 45) e di alcuni farmaci ansiolitici (si veda il Capitolo 43), suggerendo che il miglioramento clinico possa essere il risultato di cambiamenti adattativi secondari piuttosto che un effetto primario del farmaco. Invece di pensare alla mancanza di monoamine come la causa di cambiamenti diretti nell attività di possibili neuroni felici o tristi nel cervello, dovremmo pensare alle monoamine come regolatori di effetti trofici a lungo termine, i quali si sviluppano con una tempistica che va di pari passo con i cambiamenti del tono dell umore. La nostra comprensione delle cause della depressione e dei meccanismi con cui i farmaci possono alleviarla potrebbe migliorare con il progresso delle tecniche di neuroimaging per studiare, in vivo, la funzione dei sistemi neurotrasmettitoriali nel cervello umano, come descritto nel Capitolo 36. Meccanismi neuroendocrini Sono stati effettuati vari tentativi per verificare se nella depressione esiste un deficit funzionale delle vie monoaminergiche. I neuroni ipotalamici che controllano la funzione ipofisaria ricevono un innervazione noradrenergica e una serotoninergica, le quali ne controllano l attività elettrica. Il rilascio ipotalamico dell ormone di rilascio della corticotropina (CRH) stimola le cellule ipofisarie a secernere l ormone adrenocorticotropo (ACTH), che determina la secrezione di cortisolo. La concentrazione del cortisolo plasmatico di solito è alta nei pazienti depressi e, quando viene somministrato uno steroide sintetico come il desametasone, non si osserva la normale riduzione del suo livello. Ciò è alla base di un classico test clinico, il test di soppressione da desametasone (utilizzato anche nella diagnosi della sindrome di Cushing; si veda il Capitolo 32). Anche altri ormoni nel plasma sono influenzati; per esempio, la concentrazione dell ormone della crescita viene ridotta, mentre la prolattina aumenta. Queste alterazioni sono in accordo con un deficit della trasmissione monoaminergica, ma non sono specifiche delle sindromi depressive. CRH si distribuisce diffusamente nel cervello e ha effetti comportamentali diversi da quelli legati alle sue funzioni endocrine. CRH, iniettato nel cervello di animali da esperimento, scatena alcuni effetti simili a quelli della depressione nell uomo, quali riduzione di attività, perdita di appetito e aumento dei segni d ansia. Inoltre, nel cervello e nel liquido cerebrospinale di pazienti depressi sono state riscontrate concentrazioni aumentate di CRH. Quindi, l iperfunzionalità di CRH così come l ipofunzionalità monoaminergica potrebbero essere associate

3 Farmaci antidepressivi alla depressione (si veda Holsboer, 1999). L aumento dei livelli di CRH è associato a stress e, in molti casi, la depressione è preceduta da periodi di stress cronico. Effetti trofici e neuroplasticità È stata avanzata l ipotesi che la riduzione dei livelli di fattore neurotrofico derivato dal cervello (o Neurotrofina II, BDNF) o il malfunzionamento del suo recettore, TrkB, possano avere un ruolo importante nell eziopatogenesi di questa condizione. Il comportamento depressivo è spesso associato a una riduzione dell espressione di BDNF e il trattamento con farmaci antidepressivi aumenta i livelli di BDNF. Potrebbero essere associate alla depressione anche alterazioni della neurotrasmissione glutammatergica. Nei soggetti affetti da depressione, infatti, sono state osservate elevate concentrazioni di glutammato a livello corticale. La terapia con farmaci antidepressivi potrebbe ridurre il rilascio di glutammato e deprimere la funzione dei recettori NMDA. Gli effetti dei farmaci antidepressivi sul potenziamento a lungo termine (LTP; si veda il Capitolo 37) a livello delle sinapsi glutammatergiche dell ippocampo sono complessi; infatti, sono state osservate sia depressione sia facilitazione ed entrambe potrebbero manifestarsi in acuto dopo somministrazione di farmaci antidepressivi, mettendone così in discussione l importanza per la risposta terapeutica. Secondo un altro punto di vista, forse piuttosto azzardato (si vedano Charney e Mani, 2004; Duman, 2004; Racagni e Popoli, 2008) si sostiene che la depressione maggiore potrebbe essere associata alla perdita di neuroni nell ippocampo e nella corteccia prefrontale, e che le varie terapie antidepressive agiscano inibendo o revertendo di fatto questa perdita neuronale attraverso la stimolazione della neurogenesi. 1 Questa sorprendente ipotesi è sostenuta da alcune evidenze che richiedono, però, fondamenta scientifiche ben più solide: Studi di imaging cerebrale e valutazioni post mortem mostrano ipertrofia ventricolare e atrofia dell ippocampo e della corteccia prefrontale nei pazienti depressi, con perdita di neuroni e cellule gliali. Studi di imaging funzionale indicano un attività neuronale ridotta in queste regioni. Negli animali, lo stress cronico di vario tipo o la somministrazione di glucocorticoidi provoca lo stesso effetto, mimando l aumento della secrezione di cortisolo della depressione umana. Nell uomo l eccessiva secrezione di glucocorticoidi (sindrome di Cushing; si veda il Capitolo 32) causa spesso depressione. Negli animali da esperimento, i farmaci antidepressivi o altri trattamenti, come per esempio la terapia elettroconvulsivante (si veda il paragrafo Terapie di stimolazione cerebrale ), promuovono la neurogenesi in queste regioni e (come nell uomo) ripristinano l attività funzionale. Prevenire la neurogenesi ippocampale evita anche che si verifichino gli effetti comportamentali degli antidepressivi nei ratti (si veda Santarelli et al., 2003). La 5-HT e la noradrenalina, le cui attività vengono incrementate da molti antidepressivi, promuovono la neurogenesi probabilmente attraverso, rispettivamente, l attivazione dei recettori 5-HT 1A e dei recettori a 2 -adrenergici. Questo effetto potrebbe essere mediato da BDNF. 1 La neurogenesi (si veda il Capitolo 39) formazione di nuovi neuroni da parte di cellule staminali è stata osservata in misura significativa nell ippocampo di animali adulti, ma probabilmente si verifica anche in altre parti del cervello, contraddicendo il vecchio dogma secondo cui questo evento si verifica solo durante la fase dello sviluppo cerebrale. L attività fisica si è dimostrata utile nel promuovere la neurogenesi negli animali ed efficace in alcuni pazienti con depressione di grado lieve o moderato. La Figura.1 riassume i possibili meccanismi coinvolti. Dovrebbe essere sottolineato che queste ipotesi non sono ancora provate, ma il diagramma evidenzia come ormai si è andati oltre la formulazione dell ipotesi monoaminergica, suggerendo nuovi possibili bersagli per la prossima generazione di farmaci antidepressivi. 2 Farmaci Antidepressivi Classi Di Farmaci Antidepressivi I farmaci antidepressivi sono classificati come segue. Inibitori della ricaptazione delle monoamine Teoria monoaminergica della depressione La teoria monoaminergica, proposta nel 1965, suggerì che la depressione fosse il risultato di una trasmissione monoaminergica (noradrenalina e/o 5-HT) funzionalmente deficitaria a livello del sistema nervoso centrale. La teoria si basava sulla capacità dei noti farmaci antidepressivi (antidepressivi triciclici e inibitori delle monoamino ossidasi) di facilitare la trasmissione monoaminergica, e sulla capacità di farmaci come la reserpina di causare depressione. Gli studi biochimici condotti su pazienti depressi non sostengono in maniera decisa l ipotesi monoaminergica nella sua versione più semplicistica. Una risposta esageratamente debole del cortisolo plasmatico agli steroidi esogeni (test di soppressione da desametasone) è tipica nella depressione e può essere conseguenza di un insufficiente trasmissione monoaminergica a livello ipotalamico. Recenti evidenze suggeriscono che la depressione potrebbe essere associata alla neurodegenerazione e a una ridotta neurogenesi nell ippocampo. Sebbene l ipotesi monoaminergica nella sua forma originaria non sia sufficiente a spiegare la depressione, la manipolazione farmacologica della trasmissione monoaminergica resta l approccio terapeutico più efficace. Gli approcci attuali si focalizzano su altri mediatori (per esempio, l ormone di rilascio della corticotropina), sulle vie di trasduzione del segnale, sui fattori di crescita ecc., ma le varie teorie sono piuttosto imprecise. Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) (per esempio, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, citalopram, escitalopram). 2 I cinici potrebbero pensare che questi meccanismi, in cui il glutammato, i fattori neurotrofici, le monoamine e gli steroidi interagiscono tra di loro nel controllo della morte neuronale, della sopravvivenza e della plasticità, siano invocati solo per poter rendere conto di quasi tutti i disordini neurologici e psichiatrici che si possano immaginare, dallo stroke alla malattia di Parkinson, fino alla schizofrenia. Stiamo dimenticando qualcosa si potrebbe pensare o queste malattie hanno tutte la stessa base? Se fosse così, perché i loro effetti sono così diversi? È solo una corrente scientifica di pensiero, o questa convergenza meccanicistica tende a indicare alcuni principi fondamentali dell organizzazione neuronale?. Naturalmente noi non abbiamo le risposte, ma è un aspetto su cui vale la pena indagare. 571

4 Parte IV SISTEMA NERVOSO CENTRALE Figura.1 Diagramma semplificato che mostra alcuni meccanismi coinvolti nella fisiopatologia della depressione. La principale via prodepressiva che coinvolge l asse ipotalamo-ipofisi-surrene viene attivata dallo stress e, a sua volta, amplifica l azione eccitotossica del glutammato, mediata dai recettori NMDA (si veda il Capitolo 37); inoltre, attiva l espressione dei geni che promuovono l apoptosi neuronale a livello dell ippocampo e della corteccia prefrontale. Le vie antidepressive coinvolgono monoamine, noradrenalina (NA) e 5-idrossitriptamina (5-HT), la cui azione è mediata da recettori accoppiati a proteine G, e BDNF, la cui azione è mediata da recettori accoppiati a proteine chinasi (TrkB); queste vie attivano geni che proteggono i neuroni dall apoptosi e, inoltre, promuovono la neurogenesi. Per maggiori dettagli si veda Charney e Mani (2004). ACTH = ormone adrenocorticotropo; CRF = fattore di rilascio della corticotropina. 572 Antidepressivi triciclici (TCA) classici (per esempio, imipramina, desipramina, amitriptilina, nortriptilina, clomipramina), che variano nella loro capacità di inibire la ricaptazione della noradrenalina e della serotonina. Inibitori misti della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina più recenti (per esempio, venlafaxina [abbastanza selettiva per la 5-HT, anche se meno degli SSRI], desvenlafaxina, duloxetina, milnacipran). Inibitori della ricaptazione della noradrenalina (per esempio, bupropione, reboxetina, atomoxetina). Le preparazioni a base di erba di San Giovanni (iperico), il cui principale componente attivo è l iperforina, hanno efficacia clinica simile alla maggior parte degli antidepressivi prescritti. L iperforina è un debole inibitore della ricaptazione delle monoamine, ma possiede anche altri effetti. 3 Antagonisti dei recettori monoaminergici 3 Nonostante la relativa assenza di effetti collaterali acuti, l iperforina può diventare responsabile di gravi conseguenze poiché attiva il citocromo P450, causando la perdita dell efficacia di molti farmaci importanti come la ciclosporina, i contraccettivi orali, gli anticoagulanti orali e alcuni farmaci anti-hiv e antitumorali. Da ciò si evince il principio secondo cui anche i rimedi erboristici devono essere utilizzati prestando lo stesso grado di cautela informata come avviene per qualsiasi farmaco. Farmaci come la mirtazapina, il trazodone, la mianserina non sono selettivi e inibiscono una serie di recettori aminergici, tra cui i recettori a 2 -adrenergici e recettori 5-HT 2. Possono avere anche deboli effetti sulla ricaptazione delle monoamine. Inibitori delle monoamino ossidasi (IMAO) Inibitori irreversibili non competitivi (per esempio, fenelzina, tranilcipromina), che non sono selettivi nei confronti delle MAO di tipo A e B. Inibitori reversibili selettivi per le MAO di tipo A (per esempio, moclobemide). La Tabella.2 riassume le caratteristiche principali di queste classi di farmaci. Recenti rassegne bibliografiche forniscono nuovi dettagli in merito (si vedano Bosker et al., 2004; Pacher e Kecsemeti, 2004; Stahl, 2008). Vanno sicuramente menzionate anche la terapia elettroconvulsivante (ECT), la magnetoterapia, la stimolazione cerebrale profonda e la stimolazione del nervo vago, che sono efficaci e in genere agiscono più rapidamente dei farmaci antidepressivi (si veda oltre). Valutazione Dei Farmaci Antidepressivi Modelli animali Come in altre aree della psicofarmacologia, il progredire delle conoscenze sui meccanismi neurochimici della depressione è limitato dalla mancanza di modelli animali adeguati che siano

5 Tabella.2 Farmaci antidepressivi e loro caratteristiche Tipi ed esempi Azione(i) Effetti indesiderati Rischi da sovradosaggio Inibitori della ricaptazione delle monoamine Farmacocinetica Note (1) SSRI Tutti altamente selettivi per 5-HT Nausea, diarrea, agitazione, insonnia, anorgasmia Inibiscono il metabolismo di altri farmaci, con conseguente rischio di interazioni Basso rischio in caso di sovradosaggio, ma non devono essere usati in concomitanza con gli inibitori delle MAO Fluoxetina Come sopra Come sopra Come sopra Lungo t 1/2 (24-96 ore) Fluvoxamina Come sopra Come sopra Come sopra t 1/ ore Provoca meno nausea rispetto agli altri SSRI Paroxetina Come sopra Come sopra Come sopra t 1/ ore Reazione da sospensione Citalopram Come sopra Come sopra Come sopra t 1/ ore Escitalopram Come sopra Come sopra Come sopra t 1/ ore Isomero attivo S del citalopram Minori effetti collaterali Sertralina Come sopra Come sopra Come sopra t 1/ ore (2) Gruppo dei TCA tradizionali Inibizione della ricaptazione di NA e 5-HT Sedazione Effetti anticolinergici (secchezza delle fauci, costipazione, visione offuscata, ritenzione urinaria ecc.) Ipotensione posturale Crisi convulsive Impotenza Interazione con depressori del SNC (specialmente alcol e inibitori delle MAO) Aritmie ventricolari Alto rischio in combinazione con depressori del SNC Antidepressivi di prima generazione ancora ampiamente utilizzati, sebbene i composti più recenti presentino, in generale, minori effetti collaterali e minori rischi in caso di sovradosaggio Imipramina Non selettiva Convertita a desipramina Come sopra Come sopra t 1/ ore Desipramina NA-selettiva Come sopra Come sopra t 1/ ore Amitriptilina Non selettiva Come sopra Come sopra t 1/ ore: convertita a nortriptilina Ampiamente usata, anche per il dolore neuropatico (si veda il Capitolo 41) Nortriptilina NA-selettiva (debole) Come sopra Come sopra Lungo t 1/2 (24-96 ore) Lunga durata e minore sedazione Clomipramina Non selettiva Come sopra Come sopra t 1/ ore Utilizzata anche per i disturbi d ansia (segue) Farmaci antidepressivi 573

6 574 Tabella.2 Farmaci antidepressivi e loro caratteristiche seguito Tipi ed esempi Azione(i) Effetti indesiderati Rischi da sovradosaggio (3) Altri inibitori della ricaptazione della 5-HT/NA Venlafaxina Duloxetina Debole inibitore non selettivo della ricaptazione di NA/5-HT Mostra anche effetti non selettivi di blocco recettoriale Potente inibitore non selettivo della ricaptazione di NA/5-HT Nessuna azione sui recettori monoaminergici Come gli SSRI Effetti comuni e fastidiosi di astinenza se si saltano le dosi Minori effetti collaterali rispetto alla venlafaxina Sedazione, vertigini, nausea Disfunzioni sessuali Sicura in caso di sovradosaggio Farmacocinetica Breve t 1/2 ( 5 ore) Convertita a desvenlafaxina che inibisce la ricaptazione di NA Note Considerata come il farmaco che agisce più rapidamente tra gli antidepressivi e con il miglior effetto nei pazienti che non rispondono al trattamento In genere è classificata tra i bloccanti non selettivi della ricaptazione di NA/5-HT, anche se i dati in vitro mostrano una selettività per la 5-HT Si vedano gli SSRI t 1/2 14 ore Anche usata per trattare l incontinenza urinaria (si veda il Capitolo 28) e per i disturbi d ansia Parte IV SISTEMA NERVOSO CENTRALE Milnacipran NA-selettivo (debole) Minori rispetto ai TCA Si vedano gli SSRI t 1/2 8 ore Diversamente dagli SSRI, non compromette la funzione sessuale Erba di San Giovanni (iperico, principio attivo: iperforina) Debole inibitore non selettivo della ricaptazione di NA/5-HT Anche effetti di blocco recettoriale non selettivo Riportati pochi effetti collaterali Rischio di interazioni farmacologiche per aumentato metabolismo dei farmaci (per esempio, perdita di efficacia della ciclosporina, dei farmaci antidiabetici ecc.) t 1/2 12 ore Facilmente disponibile come preparato da erboristeria Efficacia simile ad altri antidepressivi, con minori effetti collaterali acuti ma rischio di gravi interazioni farmacologiche Inibitori NA-selettivi Bupropione Inibitore selettivo della ricaptazione di NA rispetto alla 5-HT ma inibisce anche la ricaptazione di dopamina Convertito a metaboliti attivi (per esempio, radafaxina) Mal di testa, secchezza delle fauci, agitazione, insonnia Crisi convulsive ad alte dosi t 1/2 12 ore Emivita plasmatica 20 ore Usato soprattutto nella depressione associata all ansia La formulazione a lento rilascio è usata nel trattamento della dipendenza da nicotina (si veda il Capitolo 48) Maprotilina Inibitore selettivo della ricaptazione di NA Come i TCA; non presenta vantaggi significativi Come i TCA Lungo t 1/2 40 ore Non presenta vantaggi significativi rispetto ai TCA Reboxetina Inibitore selettivo della ricaptazione di NA Vertigini Insonnia Effetti anticolinergici Sicura in caso di sovradosaggio (basso rischio di aritmie cardiache) t 1/2 12 ore Meno efficace dei TCA Il farmaco correlato, atomoxetina, ora è usato principalmente nel trattamento di ADHD (si veda il Capitolo 47) (segue)

7 Tabella.2 Farmaci antidepressivi e loro caratteristiche seguito Tipi ed esempi Azione(i) Effetti indesiderati Rischi da sovradosaggio (4) Antagonisti dei recettori monoaminergici Farmacocinetica Note Mirtazapina Blocca i recettori a 2, 5-HT 2C e 5-HT 3 Secchezza delle fauci Sedazione Aumento del peso corporeo Nessuna interazione farmacologica grave t 1/ ore Si ritiene che abbia un inizio di azione più rapido degli altri antidepressivi Trazodone Blocca i recettori 5-HT 2A e 5-HT 2C e i recettori H 1 Debole inibitore della ricaptazione di 5-HT (promuove il rilascio di NA/5-HT) Sedazione Ipotensione Aritmie cardiache Sicuro in caso di sovradosaggio t 1/ ore Il nefazodone è simile Mianserina Blocca i recettori a 1, a 2, 5-HT 2A e H 1 Inibitori delle MAO Inibiscono le MAO di tipo A e/o di tipo B I primi composti hanno una lunga durata di azione dovuta al legame covalente con l enzima Effetti antimuscarinici e cardiovascolari più moderati rispetto ai TCA Agranulocitosi, anemia aplastica t 1/ ore Si consiglia il monitoraggio dell emocromo nelle prime fasi d uso Fenelzina Non selettiva Cheese reaction indotta da cibi contenenti tiramina (si veda il testo) Effetti collaterali anticolinergici Ipotensione Insonnia Aumento del peso corporeo Danno epatico (raro) Molte interazioni (TCA, oppioidi, farmaci simpatico- mimetici) rischio di ipertensione grave dovuto alla cheese reaction t 1/2 1-2 ore Lunga durata di azione dovuta al legame di tipo irreversibile Tranilcipromina Non selettiva Come la fenelzina Come la fenelzina t 1/2 1-2 ore Lunga durata di azione dovuta al legame di tipo irreversibile Isocarbossazide Non selettiva Come la fenelzina Come la fenelzina Lungo t 1/2 36 ore Moclobemide Selettiva per le MAO di tipo A Ad azione breve Nausea, insonnia, agitazione Interazioni meno gravi rispetto agli altri inibitori delle MAO; nessun caso riportato di cheese reaction t 1/2 1-2 ore Alternativa sicura ai primi inibitori delle MAO 5-HT = 5-idrossitriptamina; ADHD = sindrome da deficit di attenzione e iperattività; MAO = monoamino ossidasi; NA = noradrenalina; SNC = sistema nervoso centrale; SSRI = inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina; TCA = antidepressivi triciclici. Farmaci antidepressivi 575

8 Parte IV SISTEMA NERVOSO CENTRALE 576 Classi di farmaci antidepressivi Le principali categorie sono: inibitori della ricaptazione delle monoamine (antidepressivi triciclici, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, inibitori più recenti della ricaptazione della noradrenalina e della 5-HT) antagonisti dei recettori monoaminergici inibitori delle monoamino ossidasi (IMAO). Gli inibitori della ricaptazione delle monoamine agiscono inibendo la ricaptazione della noradrenalina e/o della 5-HT da parte delle terminazioni nervose monoaminergiche. Gli antagonisti dei recettori a 2 -adrenergici possono incrementare indirettamente il rilascio di 5-HT. Gli inibitori delle MAO inibiscono una o entrambe le forme delle MAO cerebrali, aumentando, quindi, le scorte di noradrenalina e 5-HT nelle terminazioni nervose. L inibizione delle MAO di tipo A è correlata all attività antidepressiva. Molti inibitori delle MAO non sono selettivi; la moclobemide è specifica per le MAO di tipo A. Tutti i farmaci antidepressivi necessitano di almeno 2 settimane per determinare qualche effetto terapeutico, anche se i loro effetti farmacologici vengono prodotti immediatamente, indicando che le modificazioni secondarie adattative rivestono un ruolo importante. La modificazione adattativa che si manifesta più costantemente con i differenti tipi di farmaci antidepressivi è la diminuzione dell espressione dei recettori b- e a 2 -adrenergici e dei recettori 5-HT 2. Non è chiaro come questo effetto sia correlato all efficacia terapeutica. Recenti evidenze suggeriscono che gli antidepressivi potrebbero agire aumentando la neurogenesi nell ippocampo e in altre aree del cervello. in grado di riprodurre le condizioni cliniche. Nessuna condizione animale corrisponde alla condizione depressiva nell uomo; tuttavia alcuni stati comportamentali, come l astensione dalle interazioni sociali, la perdita dell appetito, la riduzione dell attività motoria, che sono tipici anche della depressione nell uomo, possono essere riprodotti sperimentalmente (Tabella.3; si veda Cryan e Slattery, 2007). L uso di topi geneticamente modificati per riprodurre vari aspetti del disturbo potrebbe fornire modelli interessanti (si veda Gardier, 2009). Tuttavia, la correlazione tra questi modelli animali e la depressione nell uomo rimane quanto meno discutibile. Test sull uomo Clinicamente, l effetto dei farmaci antidepressivi di solito è misurato sulla scala a 17 item della Hamilton Rating Scale. La depressione clinica si manifesta in molte forme e i sintomi variano a seconda dei pazienti e nel tempo. La quantificazione è quindi difficile e molti protocolli clinici di antidepressivi hanno mostrato generalmente effetti piuttosto deboli, tenendo conto di una discreta risposta al placebo. È stato riscontrato anche un alto grado di variabilità individuale, con il 30-40% dei pazienti che non mostra nessun miglioramento, probabilmente a causa di fattori genetici (si veda il paragrafo Efficacia clinica dei trattamenti antidepressivi ). Meccanismo DI AZIONE Dei Farmaci Antidepressivi Cambiamenti adattativi cronici Data la discrepanza tra la velocità di inizio degli effetti neurochimici (e di quelli avversi) dei farmaci antidepressivi e il lento inizio degli effetti antidepressivi, si è cercato di capire se i benefici terapeutici scaturiscono da cambiamenti adattativi lenti indotti dall esposizione cronica a questo tipo di farmaci (si veda Racagni e Popoli, 2008). Questo approccio ha portato alla scoperta di una diminuzione costante dell espressione di alcuni recettori monoaminergici, in particolare i recettori b 1 - e a 2 -adrenergici in seguito al trattamento cronico con antidepressivi e, in alcuni casi, anche con terapia elettroconvulsivante. Questo evento può essere dimostrato valutando, negli animali da esperimento, la riduzione del numero di siti di legame e la riduzione della risposta funzionale agli agonisti (per esempio, la stimolazione della formazione di camp da parte degli agonisti b-adrenergici). La desensibilizzazione recettoriale probabilmente avviene anche nell uomo, poiché le risposte endocrine alla clonidina, un agonista del recettore a 2 - adrenergico, sono ridotte dopo un trattamento prolungato con antidepressivi. Tuttavia, non è ancora chiaro quale rilevanza possano avere queste evidenze sperimentali ai fini della risposta ai farmaci antidepressivi. La perdita dei recettori b-adrenergici come fattore efficace nell alleviare la depressione non è conforme alla teoria monoaminergica, poiché gli antagonisti dei recettori b-adrenergici non hanno azione antidepressiva. Con la somministrazione acuta, ci si aspetterebbe che l inibizione della ricaptazione di 5-HT (per esempio, tramite gli SSRI) incrementi i livelli di 5-HT nelle sinapsi. Tuttavia, l aumento della concentrazione di questo trasmettitore a livello sinaptico è risultato essere inferiore alle previsioni. Ciò è spiegato dal fatto che la maggiore attivazione dei recettori 5-HT 1A sul soma e sui dendriti dei neuroni del rafe contenenti serotonina (Figura.2A) inibisce questi neuroni e pertanto riduce il rilascio di serotonina, annullando così in parte l effetto di inibizione della sua ricaptazione a livello delle terminazioni. Nel corso di un trattamento farmacologico prolungato, i livelli elevati di 5-HT nella regione somatodendritica desensibilizza i recettori 5-HT 1A, riducendone l effetto inibitorio sul rilascio di 5-HT dalle terminazioni nervose. La necessità di desensibilizzare i recettori somatodendritici 5-HT 1A potrebbe spiegare, quindi, la lentezza di inizio dell azione antidepressiva degli inibitori della ricaptazione della 5-HT. Anziché ridurre la funzione dei recettori mediante la desensibilizzazione, dovrebbe essere possibile ottenere lo stesso effetto semplicemente bloccando i recettori con un antagonista. Il pindololo, un bloccante non selettivo dei recettori b-adrenergici che ha anche affinità per i recettori 5-HT 1A, è stato utilizzato in associazione con inibitori della ricaptazione della 5-HT per accelerare l inizio dell azione antidepressiva (si veda Ballasteros e Callado, 2004). Sono stati sviluppati farmaci con proprietà combinate di SSRI e di antagonismo sui recettori 5-HT 1A che però non hanno dimostrato efficacia nell uomo, probabilmente perché, bloccando sia gli autorecettori 5-HT 1A sia i recettori postsinaptici 5-HT 1A, il secondo effetto annulla l effetto benefico del primo. Controllo noradrenergico del rilascio di 5-Ht Il blocco degli autorecettori a 2 -presinaptici sulle terminazioni nervose noradrenergiche del SNC riduce il feedback negativo ad

9 Farmaci antidepressivi Tabella.3 Modelli animali usati per studiare la depressione Modello Test del nuoto forzato (test di Porsolt) Test del nuoto modificato Test di sospensione per la coda Impotenza appresa Bulbectomia olfattiva Deprivazione materna Stress cronico moderato Descrizione Modello classico utilizzato per valutare l efficacia degli antidepressivi. I roditori vengono collocati per due volte in un recipiente pieno d acqua da cui non possono scappare. Nel secondo test, i farmaci antidepressivi in acuto potenziano il comportamento di fuga Fornisce una buona stima dell efficacia dei farmaci antidepressivi monoaminergici. Gli effetti si osservano dopo il trattamento acuto, diversamente dagli effetti ritardati osservati negli esseri umani Test identico al modello visto sopra, con la differenza che il comportamento natatorio viene separato dal comportamento locomotorio per distinguere tra attività serotonergica e attività catecolaminergica Usato principalmente per i topi. Tenendo l animale sospeso per la coda, si registra il tempo trascorso fino all assunzione di una posizione immobile I roditori vengono sottoposti a ripetuti stimoli non evitabili (foot-shock) che portano all incapacità di fuggire quando finalmente ne viene data la possibilità I farmaci antidepressivi fanno aumentare il numero di fughe dopo il condizionamento. Con gli antidepressivi, si osservano effetti acuti ma non tutti gli animali sviluppano una risposta La rimozione dei bulbi olfattivi nei ratti provoca alterazioni comportamentali e neurochimiche che riflettono sintomi osservati in soggetti depressi. Gli animali operati rispondono al trattamento cronico con antidepressivi I cuccioli vengono separati dalla madre per brevi periodi subito dopo la nascita, in modo da modificare le cure materne verso la prole. La prole finisce per sviluppare un fenotipo che esprime cambiamenti comportamentali, neurochimici e biochimici che riflettono aspetti della depressione. Non tutti gli animali sviluppano queste alterazioni Gli animali sono sottoposti a una serie di fattori di stress per un periodo di 14 giorni. I fattori di stress variano ogni giorno, creando un periodo di stress cronico non prevedibile. Gli animali sviluppano una serie di cambiamenti comportamentali, neurochimici e biochimici che riproducono i sintomi osservati nella depressione. Gli animali rispondono al trattamento cronico con antidepressivi opera della noradrenalina rilasciata, promuovendo così un maggiore rilascio di noradrenalina (si vedano i Capitoli 14 e 36). Inoltre, gli antagonisti dei recettori a 2 -adrenergici possono stimolare indirettamente il rilascio di 5-HT. Questo effetto può verificarsi in diversi modi (si veda la Figura.2B): Blocco degli eterorecettori a 2 inibitori sulle terminazioni nervose contenenti serotonina. Blocco degli autorecettori a 2 sulle terminazioni nervose noradrenergiche che innervano il corpo cellulare di neuroni contenenti serotonina nel rafe dorsale. Il maggiore rilascio di noradrenalina attiverà i recettori a 1 postsinaptici di tipo eccitatorio presenti sui neuroni contenenti 5-HT, stimolando la scarica di potenziali d azione e aumentando conseguentemente il rilascio di 5-HT. L effetto degli antagonisti dei recettori a 2 -adrenergici sulle concentrazioni di 5-HT e di noradrenalina a livello sinaptico dovrebbe avere un inizio di azione rapido, perciò questi cambiamenti devono indurre, in qualche modo, altre risposte adattative più lente che spiegano la lenta insorgenza degli effetti antidepressivi. Espressione genica e neurogenesi Più di recente, l interesse si è concentrato sulle vie di trasduzione del segnale intracellulare, sulle alterazioni dell espressione genica e sulla neurogenesi. Molta attenzione è stata rivolta al modo in cui i farmaci antidepressivi possono attivare il fattore di trascrizione CREB (camp response elementbinding protein) (si veda il Capitolo 48). Il ruolo di altri fattori di trascrizione, come quelli della famiglia Fos e il fattore NFkB, è stato studiato in maniera meno completa. Come detto sopra, parecchi farmaci antidepressivi sembrano in grado di promuovere la neurogenesi nell ippocampo, un meccanismo che potrebbe spiegare la lenta insorgenza dell effetto terapeutico. Restano da chiarire il ruolo che gli aumentati livelli di 5-HT e noradrenalina nella sinapsi possono giocare nell induzione di alterazioni dell espressione genica e della neurogenesi, nonché i meccanismi coinvolti in questi effetti. Inibitori Della Ricaptazione Delle Monoamine Inibitori selettivi della ricaptazione della 5-idrossitriptamina I farmaci di questa classe (spesso chiamati SSRI, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina) comprendono la fluoxetina, la fluvoxamina, la paroxetina, il citalopram, l escitalopram e la sertralina (si veda la Tabella.2) e rappresentano il gruppo di farmaci antidepressivi più comunemente prescritti. Oltre a mostrare selettività nei confronti della ricaptazione della 5-HT rispetto a quella della noradrenalina (Figura.3), questi farmaci causano minori effetti collaterali anticolinergici e sono meno pericolosi in caso di overdose rispetto ai TCA. Al contrario degli inibitori delle MAO, non provocano la cheese reaction. Tali farmaci, nel trattamento della depressione di grado moderato, hanno un efficacia simile ai TCA e agli inibitori delle MAO, ma probabilmente sono meno efficaci dei TCA nel trattamento della depressione severa. Sono anche utilizzati nel trattamento di disturbi d ansia (si veda il Capitolo 43). 577

10 Parte IV SISTEMA NERVOSO CENTRALE I singoli pazienti possono rispondere meglio a un SSRI piuttosto che a un altro. Questo aspetto potrebbe indicare l esistenza di proprietà farmacologiche proprie di ciascun singolo farmaco, poiché nessuno è privo di altre azioni. La fluoxetina ha un attività antagonista sui recettori 5-HT 2C, proprietà che condivide con altri antidepressivi non-ssri, come la mirtazapina. Ciò potrebbe contribuire anche al suo effetto terapeutico nel trattamento dell anoressia e della bulimia. La sertralina è un debole inibitore della ricaptazione di dopamina. L escitalopram è l isomero S del citalopram racemico che non presenta le proprietà antistaminiche e di inibizione di CYP2D6 dell isomero R. 578 Figura.2 Controllo del rilascio di 5-HT. (A) Il rilascio di 5-HT è controllato dall azione inibitoria della 5-HT sui recettori somatodendritici 5-HT 1A. L inibizione acuta della ricaptazione della 5-HT porta a un aumento dei livelli extracellulari di 5-HT, ma ciò incrementa l inibizione mediata dai recettori somatodendritici 5-HT 1A, pertanto i livelli sinaptici di 5-HT non aumentano come ci si aspetterebbe. Alla fine, i recettori 5-HT 1A si desensibilizzano, con conseguente riduzione dell inibizione e aumento del rilascio di 5-HT. (B) Il rilascio di 5-HT è controllato sia dall azione stimolatoria della noradrenalina (NA) sui recettori a 1 -adrenergici somatodendritici sia da un azione inibitoria della stessa sui recettori a 2 -adrenergici sulle terminazioni nervose serotonergiche. Il blocco dei recettori a 2 -adrenergici situati sui neuroni noradrenergici (non in figura) stimola il rilascio di noradrenalina, causando un ulteriore eccitazione dei neuroni serotonergici, mentre il blocco dei recettori a 2 -adrenergici sui neuroni serotonergici rimuove l inibizione presinaptica, stimolando il rilascio di 5-HT. (segue)

11 Farmaci antidepressivi Figura.2 seguito Aspetti farmacocinetici Gli SSRI sono ben assorbiti e la maggior parte ha un emivita plasmatica di ore (la fluoxetina ha un emivita più lunga: ore). Come osservato con altri antidepressivi, l effetto terapeutico si sviluppa dopo 2-4 settimane dalla somministrazione. La paroxetina e la fluoxetina non sono utilizzate in combinazione con i TCA, dei quali inibiscono il metabolismo attraverso l interazione con CYP2D6, per timore di aumentarne la tossicità. Effetti indesiderati I principali effetti collaterali degli SSRI sono nausea, anoressia, insonnia, perdita della libido e incapacità di raggiungere l orgasmo. 4 Alcuni di questi effetti indesiderati derivano dalla maggiore stimolazione dei recettori 5-HT postsinaptici per effetto dell aumento dei livelli di 5-HT extracellulare indotto dai farmaci. Può trattarsi di una stimolazione di sottotipi sbagliati di recettori per la 5-HT (per esempio, recettori 5-HT 2, 5-HT 3 e 5-HT 4 ) oppure di una stimolazione dello stesso sottotipo recettoriale che determina l effetto terapeutico (come i recettori 4 Per questo motivo gli SSRI possono essere utilizzati nel trattamento dell eiaculazione precoce. 5-HT 1A postsinaptici) ma nella regione cerebrale sbagliata (ossia una maggiore stimolazione dei recettori 5-HT può produrre sia risposte terapeutiche sia reazioni avverse). In associazione con gli IMAO, gli SSRI possono causare la sindrome serotoninergica, caratterizzata da tremore, ipertermia e collasso cardiocircolatorio, che possono provocare la morte del paziente. Nei pazienti trattati con fluoxetina è stato riscontrato l aumento dei comportamenti aggressivi e, in qualche occasione, violenti, anche se questi dati non sono stati confermati da studi clinici controllati. È sconsigliato l uso degli SSRI nel trattamento della depressione nei ragazzi al di sotto dei 18 anni, a causa della dubbia efficacia e degli effetti avversi, tra cui agitazione, insonnia e aggressività nelle prime settimane di trattamento. Nei pazienti di questa età è particolarmente pericoloso l aumento di idee suicide (si veda oltre). Nonostante gli evidenti vantaggi degli SSRI rispetto ai TCA, soprattutto in relazione agli effetti collaterali, i risultati combinati di molti studi clinici mostrano poca differenza in termini di accettabilità da parte dei pazienti (si vedano Song et al., 1993; Cipriani et al., 2009). Oltre che nella depressione, gli SSRI sono utilizzati in una serie di disturbi psichiatrici che comprendono ansia e disturbi ossessivo-compulsivi (si veda il Capitolo 43). 579

12 Parte IV SISTEMA NERVOSO CENTRALE Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) 580 Figura.3 Selettività dell inibizione della ricaptazione della noradrenalina e della 5-HT da parte di alcuni farmaci antidepressivi. Farmaci antidepressivi triciclici Gli antidepressivi triciclici (TCA; imipramina, desipramina, amitriptilina, nortriptilina, clomipramina) vengono ancora ampiamente utilizzati. Tuttavia, non rappresentano la terapia ideale e la necessità di un intervento farmacologico ad azione più rapida e più affidabile, con minori effetti collaterali e meno pericoloso nel caso di sovradosaggio, ha portato all introduzione di farmaci di più recente ideazione, come gli inibitori della ricaptazione della serotonina e altri antidepressivi. I TCA hanno una struttura chimica strettamente correlata a quella delle fenotiazine (si veda il Capitolo 45) e sono stati inizialmente sintetizzati (nel 1949) come potenziali farmaci antipsicotici. Molti di questi composti sono amine terziarie con due gruppi metilici legati all atomo di azoto di base e, in vivo, vengono rapidamente demetilati (Figura.4), portando alla formazione delle amine secondarie corrispondenti (per esempio, da imipramina a desipramina, da amitriptilina a nortriptilina), che sono attive e potrebbero essere somministrate come farmaci veri e propri. Esistono altri derivati triciclici con strutture di collegamento leggermente modificate e tra questi è inclusa la doxepina. All interno di questo gruppo di farmaci non esistono grandi differenze nelle caratteristiche farmacologiche, che invece riguardano essenzialmente gli effetti collaterali, com è riportato di seguito. I TCA sono anche utilizzati nel trattamento del dolore neuropatico (si veda il Capitolo 41). Meccanismo di azione Come detto sopra, l effetto principale dei TCA consiste nel blocco della ricaptazione delle amine da parte delle terminazioni nervose per competizione con il sito di legame del trasportatore delle amine stesse (si veda il Capitolo 14). La maggior parte dei TCA inibisce la ricaptazione della noradrenalina e della 5-HT (si veda la Figura.3), ma è molto meno Alcuni esempi comprendono la fluoxetina, la fluvoxamina, la paroxetina, la sertralina, il citalopram e l escitalopram. Gli effetti antidepressivi sono simili per efficacia e decorso temporale a quelli dei TCA. La tossicità acuta (in particolare la cardiotossicità) è inferiore a quella degli IMAO o dei TCA; pertanto, il rischio di intossicazione è ridotto. Gli effetti collaterali includono nausea, insonnia e disfunzioni sessuali. Gli SSRI hanno un effetto sedativo inferiore ed effetti collaterali antimuscarinici ridotti rispetto ai primi TCA utilizzati. Non si conoscono interazioni con gli alimenti, ma può manifestarsi una pericolosa reazione serotoninergica (ipertermia, rigidità muscolare, collasso cardiocircolatorio), se gli SSRI vengono somministrati in associazione con gli IMAO. Esistono delle perplessità riguardo all uso degli SSRI nei bambini e negli adolescenti, dovute a un aumento delle idee suicide che è stato documentato all inizio del trattamento. Usati anche per altre indicazioni psichiatriche, come l ansia. efficace nell inibire la ricaptazione della dopamina. È stato suggerito che il miglioramento del tono dell umore riflette principalmente un aumento della trasmissione mediata dalla 5-HT, mentre l effetto sui sintomi biologici è il risultato della facilitazione della trasmissione noradrenergica. L interpretazione è resa più difficile dal fatto che i principali metaboliti dei TCA hanno una considerevole attività farmacologica (in alcuni casi superiore a quella dei farmaci di origine) e spesso differiscono dai farmaci di origine per la loro selettività nei confronti della noradrenalina e della 5-HT (Tabella.4). Oltre agli effetti sulla ricaptazione delle amine, la maggior parte dei TCA influenza l attività di recettori quali i recettori muscarinici per l acetilcolina, i recettori istaminergici e i recettori serotoninergici. Gli effetti antimuscarinici dei TCA non contribuiscono alla loro azione antidepressiva, ma sono responsabili di vari effetti collaterali. Effetti indesiderati In soggetti non depressi, i TCA causano sedazione, confusione mentale e incoordinazione motoria. Questi effetti si manifestano anche nei pazienti depressi durante i primi giorni di trattamento, ma tendono a diminuire progressivamente in 1-2 settimane, quando inizia a comparire l effetto antidepressivo. Gli antidepressivi triciclici causano un certo numero di effetti collaterali pericolosi, dovuti principalmente alla loro interferenza con il controllo esercitato dal sistema nervoso autonomo. Gli effetti simili all atropina includono secchezza delle fauci, offuscamento della vista, costipazione e ritenzione urinaria. Questi effetti sono più marcati con l amitriptilina e più deboli con la desipramina. I TCA causano ipotensione posturale, effetto che potrebbe sembrare anomalo per farmaci che potenziano la trasmissione noradrenergica. Tale effetto, probabilmente, deriva da un interferenza sulla trasmissione noradrenergica nel centro vasomotore midollare. Un altro effetto collaterale comune è la sedazione e data la loro lunga durata di azione lo svolgimento delle attività diurne è spesso

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