Sindromi depressive, disturbi dell umore. Inquadramento e DSM IV. Milano, 19 novembre 2010

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1 Sindromi depressive, disturbi dell umore. Inquadramento e DSM IV. Milano, 19 novembre 2010

2 Qualche numero. I disturbi neuropsichiatrici sono responsabili dell 11.5 % del carico totale di malattia La metà del disagio causato dalle malattie psichiatriche è imputabile alla depressione (36.5 % depressione unipolare e 10.4 % depressione bipolare)

3 e ancora All inizio degli anni 90, cinque delle dieci più frequenti cause di disabilità erano patologie psichiatriche Entro il 2020 la sola depressione (nella sua forma unipolare e bipolare) sarà la principale causa mondiale di disabilità Oggi il suicidio causa circa un milione di morti ogni anno, 6 per 10,000 Solo la patologia coronarica causa più giorni a letto Solo l artrite causa maggior dolore cronico Dati O.M.S.

4 COSTI RIPARTITI DELLA TERAPIA DELLA DEPRESSIONE Visite mediche ambulatoriali 2.82% Servizio ambulatoriale 36.68% (compreso laboratorio) Ospedalizzazione 46.73% Prescrizioni psicofarmacologiche 13.77% (Arch. Gen. Psychiat. 58, , 2001)

5 Economia della Depressione 44 billioni di dollari all anno Solo il 28% del costo totale è legato alle cure 12.1 billioni di dollari derivano da perdita di produttività 11.7 billioni di dollari dalla perdita dei giorni di lavoro 7.5 billioni di dollari dalle morti per suicidio billioni di dollari dalle spese per i farmaci

6 E una malattia di oggi.. Ippocrate (5 secolo A.C.): melanconia (bile nera), mania, frenite (delirium) Galeno (2 secolo): melanconia cronica o ricorrente, primaria o secondaria a patologie cerebrali Falret, Baillarger (19 secolo): la folie circulaire - depressione, mania parti della medesima malattia Kraeplin (20 secolo): il decorso la distingue dalla schizofrenia

7 La complessità della depressione

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9 Depressione Il termine depressione viene utilizzato per indicare: un sintomo una sindrome una malattia

10 Sintomi depressivi possono essere presenti in: malattie endocrine, m. di Cushing e m. di Addison, patologie tiroidee, alterazioni fisiologiche e patologiche degli ormoni femminili malattie sistemiche, infettive, virali o batteriche, deficit vitaminici, malattie cardiopolmonari, insufficienza renale, malattia coronarica, neoplasie, AIDS

11 Farmaci in grado di indurre depressione beta-bloccanti, digitale, clonidina, idralazina barbiturici, etanolo, benzodiazepine, cloralio idrato coticosteroidi, contraccettivi orali, prednisone fenotiazine, butirrofenoni amantadina, bromocriptina, levodopa, carbamazepina, fenitoina, metosuccimide fenoprofene, ibuprofene, indometacina, oppiati, fenilbutazone, pentazocina ampicillina, sulfametossazolo, cicloserina, tetracicline, griseofulvina, metronidazolo, nitrofurantoina, ac. nalidixico, streptomicina azatioprina, vincritina, trimethoprim acetazoalamide, ciproeptadina, disulfiram,metisergide, cimetidina, anticolinesterasici, lisergide, salbutamolo

12 Prevalenza della Depressione Maggiore nella popolazione generale Prevalenza lifetime 13% Kessler et al., Arch Gen Psychiatry 1994 In un mese di osservazione 5-7% Blazer et al., Am J Psychiatry 1994

13 Criteri DSM IV per episodio depressivo: almeno cinque tra i seguenti sintomi pervasivi: umore depresso diminuzione di interesse o piacere per le attività significativa perdita di peso, o aumento di peso insonnia o ipersonnia agitazione o rallentamento psicomotorio faticabilità o mancanza di energia sentimenti di autosvalutazione o di colpa eccessivi o inappropriati (che possono essere deliranti) ridotta capacità di pensare o di concentrarsi, o indecisione pensieri ricorrenti di morte

14 Dimensione della ciclicità Ciclicità: gli episodi si autolimitano, hanno già in sé il loro termine (alternanza benessere-malattia) Periodicità: ricorrenza di malattia, distanza fra un episodio e il successivo Polarità: alternanza di fasi depressive e fasi maniacali: Disturbo Bipolare

15 NORMAL MOOD RELAPSE RECURRENCE DEPRESSION TIME acute 6-12 weeks continuation 4-9 months maintenance 1 or more years

16 MANIA MIXED EPISODE HYPOMANIA NORMAL MOOD DEPRESSION

17 Mania: quadro clinico Il paziente in fase maniacale presenta: alterazioni dell umore alterazioni dell ideazione alterazioni del comportamento sintomi somatici e neurovegetativi

18 Mania: quadro clinico

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20 Functional neuroimaging studies of depression: the anatomy of melancholia Wayne C Drevets, Annu Rev Med 1998, 49:

21 Reciprocal Limbic-Cortical Function and Negative Mood: Converging PET Findings in Depression and Normal Sadness Helen S. Mayberg, M.D., Mario Liotti, M.D., Ph.D., Stephen K. Brannan, M.D., Scott McGinnis, B.S., Roderick K. Mahurin, Ph.D., Paul A. Jerabek, Ph.D., J. Arturo Silva, M.D., Janet L. Tekell, M.D., Charles C. Martin, Ph.D., Jack L. Lancaster, Ph.D., and Peter T. Fox, M.D. Am J Psychiatry 156: , May 1999

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23 Nei soggetti depressi la risposta ad uno stimolo emotivo è ridotta rispetto ai soggetti di controllo

24 La risposta agli stimoli emotivi è addirittura modificata nei soggetti depressi rispetto ai controlli

25 Corteccia cingolata Il trattamento antidepressivo riduce il metabolismo Maggiore il metabolismo pretrattamento, maggiore la diminuzione indotta dal trattamento, maggiore l effetto antidepressivo ottenuto

26 Corteccia cingolata Gli studi disponibili mostrano tale valore predittivo nei confronti del trattamento con: Sertralina (Buchsbaum 1997) Paroxetina (Smith 1999) Fluoxetina (Mayberg 2000) Nortriptilina (Pizzagalli 2001)

27 Analoghi cambiamenti metabolici sono dimostrati a PET dopo ECT Nobler MS, Oquendo MA, Kegeles LS, Malone KM, Campbell CC, Sackeim HA, Mann JJ. Decreased regional brain metabolism after ect. Am J Psychiatry Feb;158(2):305-8.

28 Corteccia cingolata rtms causa diminuzione del metabolismo nella corteccia cingolata anteriore Più alti i livelli basali, maggiore tale diminuzione, e maggiore la risposta clinica antidepressiva

29 Il sistema serotoninergico

30 Increased 5-Hydroxytriptamine-2 receptor binding in the frontal cortex of depressed patients responding to paroxetine treatment: a positron emission tomography scan study Zanardi R, Artigas F, Moresco RM, Colombo C, Messa C, Gobbo C, Smeraldi E, Fazio F J Clin Psychopharmacology, 2001,21 (1):53-8

31 Effects of fluvoxamine treatment on the in vivo binding of [F-18]FESP in drug naive depressed patients: a PET study Moresco RM, Colombo C, Fazio F, Bonfanti A, Lucignani G, Messa C, Gobbo C, Galli L, Del Sole A, Lucca A, Smeraldi E NeuroImage, 2000, 12:

32 Malattia del tempo: ritmi biologici e disturbi dell umore

33 Ritmi stagionali e malattie internistiche Variazioni stagionali sono state evidenziate anche nell incidenza di alcune patologie internistiche: 1. Infarto del miocardio (Freeman et al, 1976) 2. Diabete (Gamble e Taylor, 1969) 3. Ulcera peptica (Bodhe e Mokhashi, 1975)

34 G W Lambert, C Reid, D M Kaye, G L Jennings and M D Esler Effect of sunlight and season on serotonin turnover in the brain The Lancet, 360:1840, 2002 Human Neurotransmitter Laboratory and Alfred and Baker Medical Unit, Baker Heart Research Institute, PO Box 6492, St Kilda Road Central, Melbourne, Victoria 8008, Australia

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37 Melatonina e luce

38 Alterazioni del sonno e mania la perdita del sonno può slatentizzare una fase di mania fattori ambientali, psicologici e farmacologici possono dare origine alla mania mediante induzione di spontanea deprivazione di sonno la deprivazione di sonno viene utilizzata nel modello animale di mania (comparsa di modificazioni comportamentali maniformi nel ratto)

39 ...tanto s impigliò nella cara sua lettura che gli passavano le notti dalle ultime alle prime luci e i giorni dall albeggiare alla sera, a leggere. Cosicchè per il poco dormire e il molto leggere gli si prosciugò il cervello, in modo che venne a perdere il giudizio.

40 SSRIs e luce 30 Hamilton depression rating scale 25 punteggio HDRS TL (n=18) Placebo (n=12) Basale Tempo (settimane)

41 Bright Light Therapy: The drug free way to get happiness back!

42 Clinical Neurochemical Implications of Sleep Deprivation's Effects on the Anterior Cingulate of Depressed Responders Joseph C. Wu M.D., Monte Buchsbaum M.D. and William E. Bunney, Jr. M.D Neuropsychopharmacology Volume 25, Issue 5, Supplement 1, November 2001, Pages S74-S78

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44 Ormoni gonadici ed orologio biologico Gli estrogeni rafforzano il feedback che esiste tra i vari componenti del sistema circadiano (Albert et al., 1981). Gli animali da laboratorio mostrano desincronizzazione dei ritmi se ovariectomizzati. La diminuzione degli ormoni ovarici tipica della fase premestruale, del postpartum e del climaterio potrebbe incrinare il funzionamento dell orologio biologico, predisponendo il terreno per lo sviluppo di disturbi ciclici dell umore.

45 Trattamento cronobiologico della sindrome premestruale (PMS) I sintomi della PMS possono essere alleviati da una singola notte di deprivazione (anche solo parziale ) di sonno (Parry, Wehr, 1987). Anche la terapia della luce è stata sperimentata con successo nella cura della PMS (Parry et al., 1993), mentre la somministrazione di melatonina la peggiora. Esiste una variazione stagionale nella gravità della PMS: il 70% delle donne affette riferirebbe meno sintomi durante l estate, quando il fotoperiodo è più lungo.

46 Approcci terapeutici alla depressione Terapia somatica farmacologica Terapia somatica non farmacologica Cronoterapia TMS ECT Manipolazioni del ritmo sonno-veglia Terapia della luce Interventi psicosociali Psicoterapie Interventi psicoeducazionali

47 Fasi del trattamento fase acuta (4-6 settimane): risoluzione episodio depressivo fase di continuazione (6-9 mesi): evitamento delle ricadute fase di mantenimento: prevenzione delle ricorrenze

48 Classi di farmaci Inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) Triciclici (TCA) IMAO e RIMA SNRI Atipici

49 Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) Gli SSRI sono in grado di bloccare il trasportatore della serotonina subito dopo la loro somministrazione, ma, come gli altri antidepressivi, devono essere somministrati per periodi di tempo prolungati prima di portare a miglioramenti significativi dello stato clinico dei pazienti depressi. La prima settimana di trattamento è perciò caratterizzata dall assenza di efficacia spesso associata alla comparsa di effetti collaterali.

50 SSRI: effetti collaterali Effetti fluvoxam fluoxet sertral parox citalop escitalop collaterali nausea xerostomia diarrea aneiaculazione sonnolenza aumento peso < < 5 < 1

51 Considerazioni cliniche La maggioranza degli effetti collaterali compare durante le prime due settimane di trattamento ed è dose-dipendente. Un incremento graduale della posologia del farmaco sono utili strategie terapeutiche. Con il prosieguo della terapia molti effetti collaterali scompaiono e nei trattamenti a lungo termine vengono riportate sostanzialmente anomalie della funzionalità sessuale e modificazioni del peso corporeo (incremento ponderale significativo con paroxetina) La bassa incidenza di effetti collaterali migliora la compliance dei pazienti al trattamento e non compromette la qualità di vita.

52 Effetti dopo singola somministrazione di SSRI Blocco della ricaptazione della serotonina a livello dei nuclei del rafe e conseguente aumento delle concentrazioni di serotonina in questa sede Attivazione degli autorecettori somatodendritici 5-HT1A presenti sul corpo cellulare del neurone serotoninergico Riduzione del firing neuronale con diminuzione del rilascio di serotonina nei terminali sinaptici

53 Metabolizzazione degli SSRI Avviene principalmente a livello epatico ad opera del complesso enzimatico microsomiale del citocromo P450 Gli SSRI differiscono considerevolmente per la loro capacità di inibire alcuni enzimi del P450 Le potenziali interazioni farmacologiche sono quindi diverse a seconda dell SSRI utilizzato

54 CYP450 CYP1A2: particolarmente importante per il metabolismo degli antidepressivi triciclici, l olanzapina, la clozapina; la fluvoxamina e il succo di pompelmo sono forti inibitori di questo enzima, mentre il fumo di sigaretta è un induttore CYP2D6: è importante per il metabolismo degli antidepressivi triciclici e degli antipsicotici atipici; la fluoxetina e la paroxetina danno forte inibizione CYP2C9/19: viene inibito dalla fluvoxamina, carbamazepina e modicamente dalla fluoxetina e dalla sertralina CYP3A4: è il più importante e può raggiungere il 50-60% dell intero CYP450 epatico

55 SSRI: Caratteristiche farmacocinetiche importanti per l uso clinico La strategia terapeutica deve considerare la comparsa di effetti indesiderati la possibilità di avere concentrazioni plasmatiche di SSRI molto diverse da soggetto a soggetto l incremento o la riduzione della concentrazione plasmatica dei farmaci associati la possibilità di sfruttare in termini clinicamente utili le interazioni

56 Caratteristiche farmacocinetiche importanti per l uso clinico Nei soggetti con disfunzioni epatiche la fluoxetina, la paroxetina e la fluvoxamina vanno utilizzate a dosaggi inferiori a quelli normalmente utilizzati Nei soggetti con disfunzioni renali e negli anziani gli SSRI possono essere utilizzati a pieno dosaggio, ad eccezione della paroxetina

57 Antidepressivi triciclici (TCA) I TCA sono lipofili e quindi ben assorbiti a livello gastroenterico Picco di concentrazione plasmatica dopo 2-8 ore dalla somministrazione orale, Tempo di emivita tra le 15 e le 140 ore Legame alle proteine plasmatiche per circa il 90%. La concomitante somministrazione di alcuni farmaci (acido acetilsalicilico, fenotiazine) è in grado di ridurre il legame dei TCA alle proteine plasmatiche, aumentandone la quota libera attiva Steady-state in 1 o più settimane (circa 5 emivite) Metabolizzati dagli enzimi microsomiali per idrossilazione e glucuroconiugazione Possibile formazione di metaboliti attivi (amine secondarie) Eliminazione principalmente a livello renale, e in minor parte con le feci.

58 Antidepressivi triciclici (TCA) I TCA non sono identici: alcuni hanno una maggiore potenza di inibizione della ricaptazione della serotonina (per es, la clomipramina) ed altri inibiscono maggiormente la ricaptazione della NA (per es, la desipramina e la nortriptilina). Anche gli effetti sugli altri recettori dipendono dal composto utilizzato che può essere più o meno anticolinergico od antistaminergico,

59 Antidepressivi triciclici (TCA) La concomitante somministrazione di alcuni farmaci (fenotiazine, acido acelìtilsalicilico) è in grado di ridurre il legame dei TCA alle proteine plasmatiche (che è del 90% circa), aumentandone quindi la quota libera La concomitante somministrazione di alcuni farmaci può interferire con il metabolismo epatico o riducendolo (neurolettici, contraccettivi orali) o inducendolo (barbiturici).

60 TCA: Effetti collaterali Effetti dei TCA sull ECG: tachicardia sinusale, disturbi della ripolarizzazione (inversione o appiattimento dell onda T e sottoslivellamento del segmento S-T), rallentamento della conduzione intracardiaca (allungamento del tratto PR o aumento della durata del QRS). Nei cardiopatici: ipotensione ortostatica e aritmia

61 TCA: Effetti collaterali Altri effetti a livello del sistema nervoso centrale sono: tremore fine, vertigini, senso di testa vuota, atassia, disartria, lieve eccitamento con insonnia, parkinsonismo iatrogeno, sonnolenza

62 TCA: Effetti collaterali Effetti di tipo anticolinergico: secchezza fauci, stipsi (riduzione della peristalsi intestinale), ritenzione urinaria, offuscamento visivo, diplopia, tachicardia, capogiri, irrequietezza, disturbi cognitivi, confusione mentale specie negli anziani; più raramente: ipertermia, cute secca, midriasi, tachicardia, aritmie, crisi epilettiche

63 SNRI Gli SNRI hanno una duplice azione inibente sulla NA e sulla 5-HT e in misura minore sulla ricaptazione della DA. Al contrario dei TCA, non hanno significativa affinità per i recettori colinergici muscarinici, adrenergici ed istaminergici. I composti disponibili in Italia sono venlafaxina e duloxetina.

64 SNRI Per l azione di blocco della ricaptazione della serotonina, comparsa di effetti indesiderati SSRI like, ma con minor effetti a livello sessuale Per l azione di blocco della ricaptazione della noradrenalina: stipsi, aumento della sudorazione, insonnia, vertigini, tachicardia, ritenzione urinaria, ma con minor frequenza rispetto a quelli riscontrati utilizzando i TCA più noradrenergici Sono stati osservati aumenti dose-correlati della pressione arteriosa

65 NRI Gli inibitori selettivi della ricaptazione della noradrenalina (NRI), al contrario dei TCA non hanno alcun effetto sui recettori alfa1 adrenergici, H1 e colinergico muscarinici. L unico composto disponibile in Italia è la reboxetina. I più frequenti effetti collaterali riscontrati sono: secchezza delle fauci, stipsi, ritenzione urinaria, ipotensione ortostatica, aumento della sudorazione, insonnia, vertigini, tachicardia.

66 NaSSA Gli antidepressivi noradrenergici e serotoninergici specifici (NaSSA) antagonizzano i recettori alfa2, quindi i recettori serotoninergici 5-HT2A, 5-HT2C e 5-HT3; infine, bloccano i recettori H1 istaminer. L unico composto NaSSA disponibile in Italia è la mirtazapina.

67 Considerazioni cliniche E molto frequente il riscontro di associazioni di più molecole antidepressive senza tener conto dei rischi legati alla farmacocinetica dei farmaci (emivita, legame con le proteine plasmatiche, metaboliti attivi, inibizione degli enzimi deputati al metabolismo). I cambi di molecola sono rapidi e non tengono conto dei tempi di latenza dei farmaci.

68 Scelta del trattamento Individuazione di eventuali patologie organiche concomitanti TCA controindicati in pazienti con:» cardiopatia» ipertrofia prostatica» glaucoma ad angolo chiuso SSRI controindicati in pazienti con:» gastrite cronica» ulcera peptica

69 Farmacoresistenza assente o incompleta risposta o tendenza alla ricorrenza in pazienti trattati con dosi adeguate di almeno due antidepressivi in due periodi consecutivi non e farmacoresistenza se il medico ha formulato diagnosi errata, se non ha prescritto dosaggio adeguato non e farmacoresistenza se il paziente non aderisce alla terapia o presenta alterazioni organiche capaci di sostenere il quadro sintomatologico.

70 Terapie somatiche non farmacologiche Stimolazione Magnetica Transcranica (TMS) Terapia elettroconvulsiva (ECT)

71 MANIA MIXED EPISODE HYPOMANIA NORMAL MOOD DEPRESSION

72 NORMAL MOOD RELAPSE RECURRENCE DEPRESSION TIME acute 6-12 weeks continuation 4-9 months maintenance 1 or more years

73 terapia della depressione Ricaduta ricomparsa di sintomi depressivi in fase di remissione prima della risoluzione completa (entro 6-12 mesi); il rischio è massimo 4-6 mesi dopo il miglioramento, la sospensione del farmaco in questo periodo di tempo può determinare una ricaduta, spesso confusa con una nuova fase di malattia (ricorrenza).

74 terapia della depressione Ricorrenza La depressione è una malattia ciclica. La probabilità di comparsa di episodi successivi nella depressione unipolare è: dopo il primo episodio: 50-70% dopo il secondo episodio: 80-90% dopo il terzo episodio: >90% La comparsa di un nuovo episodio è, perciò, altamente probabile e molto prevedibile.

75 Da non dimenticare le complicanze della depressione non trattata

76 Suicidio e depressione Circa il 60% dei suicidi si presenta in corso di disturbo dell umore Robins, E., Murphy, G. E., Wilkinson, R. H. Jr, Gassner, S. & Kayes, J. Some clinical considerations in the prevention of suicide based on a study of 134 successful suicides. Am. J. Public Health 49, (1959).

77 La depressione nel post-partum Gli episodi depressivi del post-partum possono avere come sintomo cardine una ideazione delirante il cui contenuto è legato al bambino, ad esempio il bambino non cresce bene, ha una malattia non riconosciuta, oppure, semplicemente, la mamma depressa si sente inadeguata a crescerlo, ritiene che per questa sua mancanza il figlio avrà dei deficit; questo stato di malattia può essere all origine di un infanticidio o di un omicidio-suicidio.

78 I sintomi neurovegetativi La presenza di sintomi neurovegetativi a carico della alimentazione e del sonno può determinare il progressivo, continuo e irreversibile defedamento del paziente fino alla morte.

79 Abuso e dipendenza da alcool e/o sostanze Malfunzionamento sociale, lavorativo, affettivo Aumentato rischio di patologie organiche per trascuratezza, malnutrizione, condotte a rischio

80 Lucy, dal maggio 2006 operatore nel reparto per la riabilitazione dei Disturbi dell umore dell Ospedale San Raffaele di Milano. PET therapy nei Disturbi dell umore