MUCORMICOSI ORBITO-RINO-CEREBRALE: CASE REPORT

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1 MUCORMICOSI ORBITO-RINO-CEREBRALE: RHINO-ORBITAL-CEREBRAL MUCORMYCOSIS: A Dr. Andrea Marabotti Marabotti A 1,2, Puccioni M 3, Boni L 1, Bedei A 2, Romani A 1 1 U.O. di Oculistica, Ospedale Civile di Arezzo 2 U.O. di Oculistica, Casa di cura M.D. Barbantini, Lucca 3 Clinica Oculistica 1, Università degli studi di Firenze RIASSUNTO Caso clinico di un uomo di 41 anni già sottoposto, a causa di una mucormicosi orbitorinocerebrale (ROC), ad intervento demolitivo del volto eseguito in due tempi (sfenoidectomia, maxillectomia mediale sinistra, svuotamento endoscopico della fossa pterigo-masticatoria, completato da exenteratio orbitae e rinotomia laterale sinistra) e giunto alla nostra attenzione per valutare le possibilità di un intervento plastico ricostruttivo. In questo lavoro è sottolineata l importanza di una diagnosi tempestiva, resa talora problematica dalla rarità di questa insolita patologia fungina potenzialmente letale. Seguono alcune considerazioni sugli interrogativi e sulle problematiche organizzative che inevitabilmente un caso complesso come questo può porre. PAROLE CHIAVE: mucormicosi, mucormicosi orbito-rino-cerebrale, exenteratio orbitae 22 SUMMARY A case report of rhino-orbital-cerebral mucormycosis (ROC) is herein reported. The Authors had to evaluate the possibility of plastic surgery on a man, aged 41, with hystopathological diagnosis of ROC, undergone facial demolition surgery (sphenoidectomy, left medial maxillectomy, endoscopic emptying of pterygo-palatine fossa, left rhinotomy and exenteratio orbitae). This study focused on the importance of rapid diagnosis and prompt surgical treatment, that are essential for patient survival. The Authors also underline that ROC is difficult to manage not only for the pathology itself (rare and aggressive) but also because a physicians coordinated work is necessarily required. KEYWORDS: mucormycosis, rhino-orbital-cerebral mucormycosis, orbital exenteration INTRODUZIONE Nell aprile 2003 si è presentato alla nostra attenzione un paziente con esiti di chirurgia demolitiva dell emifaccia sinistra, per valutare le possibilità di una ricostruzione plastica (Fig.1). L intervento chirurgico era stato eseguito d urgenza circa un anno prima. Figura 1: esiti di mucormicosi orbito-rino-cerebrale STORIA CLINICA Uomo di 41 anni, di razza bianca, senza evidenti patologie all anamnesi personale, con familiarità per diabete mellito di tipo II. Nel dicembre 2001 si presenta all attenzione del medico del Pronto Soccorso Generale a causa di un forte dolore che riferisce essere simile ad un mal di denti. Unico segno evidente: gonfiore della guancia sinistra. Non ha febbre, non accusa alcun malessere generale. Viene dimesso subito e gli viene prescritta una terapia medica di tipo antibiotico e antiinfiammatorio non steroideo.

2 Dopo alcuni giorni, poiché la sintomatologia non recede, per un sospetto ascesso dentale dell emiarcata superiore sinistra, viene sottoposto ad estrazione dentaria: l intervento rivela un letto operatorio insolitamente poco emorragico. Gli esami ematici, eseguiti in quella circostanza, evidenziano un diabete mellito scompensato. Da quel momento si verifica un progressivo e rapido peggioramento dello stato generale del paziente, con estensione del dolore a tutto l emivolto sinistro e comparsa di diplopia: viene fatta diagnosi di cellulite orbito-mascellare in paziente con chetoacidosi diabetica. A distanza di 30 giorni dalla sintomatologia iniziale, dopo esame TC e RMN è fatta diagnosi di mucormicosi orbito-rino-cerebrale, patologia fungina di estrema gravità. Il paziente viene trattato con Anfotericina B liposomale e quindi sottoposto ad intervento chirurgico d urgenza di sfenoidectomia, maxillectomia mediale sinistra, svuotamento endoscopico della fossa pterigo-masticatoria, completato da exenteratio orbitae e rinotomia laterale sinistra. Un esame TC di controllo segnala la presenza di un focolaio cerebritico (9) a livello del lobo frontale sinistro ed il paziente viene trasferito nella Unità di terapia intensiva della clinica neurologica dove viene gestito con terapia medica. A distanza di 15 mesi dal riferito evento patologico il paziente si presenta infine alla nostra attenzione in vista di un intervento di chirurgia ricostruttiva del volto. LA MUCORMICOSI ORBITO-RINO-CEREBRALE È una patologia invasiva, rapidamente progressiva e potenzialmente letale, sostenuta da un fungo della categoria dei Phycomycetes (i generi più comunemente responsabili sono mucor e rhizopus). Le spore sono ubiquitarie e penetrano nel corpo umano attraverso la bocca ed il naso. Nell ospite immunocompetente le spore vengono fagocitate e di solito (3,13) - non si sviluppa la malattia. La mucormicosi è descritta pertanto quasi esclusivamente in pazienti con sistema immunitario compromesso oppure che presentano anomalie metaboliche tipo diabete mellito scompensato (11) (la chetoacidosi favorisce la progressione dell infezione sino ad un coinvolgimento encefalico). Un approccio terapeutico tardivo può comportare conseguenze letali. Fisiopatologia: le spore del Phycomicete si attaccano a livello della mucosa nasale da dove il fungo invade direttamente i vasi sanguigni e tramite essi si diffonde alla cavità nasale, ai seni mascellare ed etmoidale con estensione spesso all orbita; la diffusione intracraniale ed encefalica (9) può avvenire tramite l arteria oftalmica e la lamina cribrosa. La lesione istopatologica principale è la necrosi ischemica dei tessuti molli e delle ossa, che è una conseguenza dell invasione fungina della tonaca vascolare con successivo restringimento vasale e trombosi. 23 Sintomi iniziali: Senso di ostruzione nasale. Dolore facciale ed orbitale (tipo emicrania o tipo mal di denti). Diplopia. Segni iniziali: Febbre. Ipertrofia dei turbinati con rapida evoluzione verso la necrosi; il tessuto necrotico può estendersi al setto, al palato ed ha l aspetto di un escara nera (reperto rinoscopico incostante). Epistassi e secrezione nasale purulenta. Edema periorbitale con estensione all emifaccia e segni di cellulite orbitaria. (12) Mortalità e morbilità: Malgrado i progressi nella diagnosi e nel trattamento esiste ancora, per questa patologia, una mortalità elevata. Fino agli anni 50 la malattia era quasi sempre mortale (>75%) o determinava conseguenze permanenti (cecità, difetti dei nervi cranici (4), esiti di chirurgia demolitiva); attualmente il tasso di mortalità riportato in letteratura va dal 15 al 20% a seconda delle statistiche; in letteratura viene sottolineato che il tasso di sopravvivenza declina quando l intervallo dalla diagnosi al trattamento è più lungo di 6 giorni. Maggiormente a rischio (6) sono i pazienti defedati ed immunocompromessi (16) (pazienti con malnutrizione, pazienti con acidosi metabolica, pazienti sottoposti a terapia prolungata con steroidi antibiotici e farmaci citotossici, epatopatici, nefropatici, leucemici, ecc.) (5,7) Procedure diagnostiche Valutare la VES e la formula leucocitaria. Effettuare esame TC per valutare il limite di tessuto coinvolto, l ispessimento mucoso, l erosione ossea, il grado di coinvolgimento sinusale ed intracraniale.

3 Effettaure RMN per valutare i vasi, il grasso ed il grado di compromissione encefalica. Procedere ad una biopsia urgente del tessuto necrotico (14) (esame con ematossilina eosina (8), coltura in Sabouraud non proteinato). Se il sospetto clinico è elevato ma il referto iniziale è negativo, ripetere la biopsia avendo cura di includere le arterie (la diffusione avviene anche attraverso i piccoli vasi). Terapia Medica Completare il trattamento della malattia medica di base: correggere l'ipossia, l'acidosi, l iperglicemia e le anomalie dell'elettrolito. Tutti i farmaci antimetaboliti, o immunosoppressori steroidi che il paziente usa dovrebbero essere interrotti se possibile. L'uso di Anfotericina B liposomale è meno tossico permettendo anche dosaggi elevati. Il rifornimento vascolare difficile può impedire una completa efficacia della terapia sistemica; l'irrigazione locale del tessuto infettato con Anfotericina B è stata segnalata come aggiunta importante al trattamento e può persino evitare che la chirurgia sia estremamente demolitiva. L'ossigeno iperbarico è stato suggerito come un trattamento potenziale, ma è ancora in fase di studio. Terapia Chirurgica Il trattamento chirurgico deve essere rapido, con asportazione di tutto il tessuto necrotico: a volte possono essere necessari interventi multipli (Fig.2). (1, 2) A causa dell'effetto vaso-occlusivo della mucormicosi, il tessuto implicato sanguina raramente, pertanto l asportazione fino al tessuto normale, ben perfuso, è segnalata dall incontro con aree emorragiche. L intervento ricostruttivo, da considerarsi solo dopo una completa risoluzione dell infezione, può essere problematico con necessità potenziale di più atti chirurgici, e spesso non garantisce una sufficiente soddisfazione estetica. Più verosimile l applicazione di epitesi facciali. 24 Figura 2: esiti di chirurgia demolitivi (ricostruzione 3D di scansioni TC) DISCUSSIONE Ci è piaciuto definire con il termine "Oculistica di Confine" l'area medica che coinvolge solo perifericamente e occasionalmente l'oftalmologia classica, per motivi essenzialmente - ma non solo - di geografia anatomica: in questa dimensione si intrecciano talvolta patologie insolite e curiosità spesso lasciate affrontare ai colleghi specialisti nella disciplina, per così dire, adiacente. Ancora oggi la collaborazione tra singoli medici, occasionale o organizzata che sia, risulta spesso poco efficace nel risolvere gravi problematiche, per incapacità o addirittura impossibilità di abbattere i lenti ostacoli burocratici (quando, per esempio, il paziente deve essere gestito contemporaneamente in reparti differenti vedi tabella 1), o di ottenere in tempi utili un'indispensabile uniformità di vedute e strategie, fermo restando le capacità, l'impegno e l'onestà dei singoli. La necessità di una sempre più efficace collaborazione interspecialistica si rende bene evidente nell esaminare questo caso clinico di indubbia severità. La patologia che abbiamo descritto rappresenta una di quelle sindromi di interesse anatomico multiregionale capaci di coinvolgere contemporaneamente organi diversi (10) come naso, arcata dentale, orbita, base cranica e encefalo. La sintomatologia soggettiva di un pro-

4 cesso infettivo-infiammatorio, partente da una regione così complessa, è talora fuorviante e causa spesso un approccio diagnostico incompleto e di conseguenza più lento, quando come purtroppo in questo caso esiste una estrema fretta di iniziare una adeguata terapia. Questi casi sono testimonianze dell utilità di centri poli-specialistici concretamente attrezzati e preparati per affrontare con sicurezza le problematiche inerenti le patologie dell intero distretto cranio-facciale: è quindi, a nostro parere, meno accettabile il concetto di patologia inconsueta e rara, esibito spesso come alibi di fronte alle lacune conoscitive che ciascuno di noi inevitabilmente possiede. La Mucormicosi è una di quelle patologie sì rare, ma che non possiamo permetterci di non conoscere. Tabella 1 DISCIPLINE SPECIALISTICHE INTERVENUTE ODONTOIATRIA OTORINOLARINGOIATRIA OCULISTICA e OFTALMOPLASTICA NEUROCHIRURGIA MALATTIE INFETTIVE MEDICINA INTERNA e ENDOCRINOLOGIA FARMACOLOGIA BIBLIOGRAFIA 1. Bartley GB, Garrity JA, Waller RR, Henderson JW, Ilstrup DM Orbital exenteration at the Mayo Clinic Ophthalmol 1989 Apr;96(4): O'Keefe M, Haining WM, Young JD, Guthrie W. Orbital mucormycosis with survival Br J Ophthalmol 1986 Aug;70(8): Fairley C, Sullivan TJ, Alloworth T, Lewandowski R. Survival after rhino-orbital-cerebral mucormycosis in an immunocompetent patient. Ophthalmol 2000 Mar;107(3): Hanse MC, Nijssen PC. Unilateral palsy of all cranial nerves (Garcin syndrome) in a patient with rhinocerebral mucormycosis. J Neurol 2003 Apr;250(4): Pandit SR, Raheem MA. Mucormycosis in acute myeloid leukaemia. Br J Haematol 2003 May;121(3): Kumar A, Khilnani GC, Aggarwal S, Kumar S, Banerjee U, Xess I. Primary cutaneous mucormycosis in an immunocompetent host: report of a case. Surg Today 2003;33(4): Jain A, Butani L. Severe hyperphosphatemia resulting from high-dose liposomal amphotericin in a child with leukemia. J Pediatr Hematol Oncol 2003 Apr;25(4): Lenane P, Keane CO, Loughlin SO Mucor mycosis infection presenting as a non-healing ulcer in an immunocompromised patient. Clin Exp Dermatol 2003 Mar;28(2): Hamilton JF, Bartkowski HB, Rock JP. Management of CNS mucormycosis in the pediatric patient Pediatr Neurosurg 2003 Apr;38(4): Onyango JF, Kayima JK, Owen WO. Rhinocerebral mucormycosis: case report. East Afr Med J 2002 Jul;79(7): Moye J, Rosenbloom AL, Silverstein J. Clinical predictors of mucormycosis in children with type 1 diabetes mellitus. J Pediatr Endocrinol Metab 2002 Jul-Aug;15(7): Dokmetas HS, Canbay E, Yilmaz S, Elaldi N, Topalkara A, Oztoprak L, Yildiz E. Diabetic ketoacidosis and rhino-orbital mucormycosis Diabetes Res Clin Pract 2002 Aug;57(2): Tyson JC, Gittelman PD, Jacobs JB, Holliday R, Press R. Recurrent mucormycosis of the paranasal sinuses in an immunologically competent host. Otolaryngol Head Neck Surg 1992 Jul;107(1): Ladurner R, Brandacher G, Steurer W, Schneeberger S, Bosmuller C, Freund MC, Kreczy A, Konigsrainer A, Margreiter R. Lessons to be learned from a complicated case of rhino-cerebral mucormycosis in a renal allograft recipient. Transpl Int 2003 Dec;16(12): Epub 2003 Aug Kofteridis DP, Karabekios S, Panagiotides JG, Bizakis J, Kyrmizakis D, Saridaki Z, Gikas A. Successful treatment of rhinocerebral mucormycosis with liposomal amphotericin B and surgery in two diabetic patients with renal dysfunction. J Chemother 2003 Jun;15(3): Clark FL, Batra RS, Gladstone HB Mohs micrographic surgery as an alternative treatment method for cutaneous mucormycosis. Dermatol Surg 2003 Aug;29(8): Autore di riferimento: Dr. Andrea Marabotti Via Fossone Alto, 7/d Carrara (MS)

5 Commento dell OPINION LEADER Prof. Giulio Bonavolontà (con la collaborazione della Dr.ssa Paola Bonavolontà) La Mucormicosi orbitaria può essere una patologia altamente invalidante, come dimostrato dal caso illustrato da Marabotti, Puccioni e coll.; come si evince dalle fotografie gli esiti di "exenteratio allargata" possono essere da un punto di vista estetico drammatici. Purtroppo nei casi di mancata risposta alla terapia medica e di coinvolgimento massivo dei tessuti orbitari, "l'exenteratio orbitae" è l'unica terapia efficace. In queste condizioni cliniche accade di frequente che l'ingente processo infiammatorio che ha coinvolto l'orbita determini dei fenomeni di fibrosi con conseguente severa contrazione della cavità orbitaria. Il grading della contrazione di una cavità orbitaria può essere valutato utilizzando la classificazione da noi proposta in 5 categorie: 1) cavità contratte superficialmente di grado lieve; 2) cavità contratte superficialmente di grado severo; 3) cavità contratte profondamente di grado lieve; 4) cavità contratte profondamente di grado severo; 5) cavità totalmente contratte. Nei casi di contrazione profonda della cavità (grado 3 e 4) o quando è totalmente contratta (grado 5) la ricostruzione può essere particolarmente difficile in quanto è necessario aver disponibile un tessuto che ricopra il "minus" profondo della cavità e che attecchisca ai tessuti circostanti e non vada incontro ad atrofia vanificando l'intervento. Da circa vent'anni abbiamo sviluppato una tecnica ("trasposizione del muscolo temporale") per supplire al deficit di tessuto creatosi in seguito agli interventi di exenteratio orbitae. Riteniamo interessante riportare una breve descrizione della tecnica chirurgica: L'intervento si svolge in anestesia generale. Il trattamento prevede due fasi: - Prima fase: l orbita è esposta attraverso un'incisione coronale. Il contenuto intraorbitario è totalmente liberato, a 360, dall'asse orbitario sovrapposto (Fig. 1). 26 Fig. 1 - Esposizione dell'orbita con flap bicoronale Il terzo anteriore del muscolo temporale è tagliato con un'incisione verticale dalla sua inserzione dall'osso temporale, e dalla sua inserzione profonda dietro l'arco zigomatico, tenendo cura di preservare la vascolarizzazione che è garantita dalla branca anteriore dell'arteria temporale profonda (Fig. 2). Un'ampia osteotomia è eseguita a livello della parete laterale ed estesa fino ad includere il terzo laterale del pavimento orbitario fino alla fessura infraorbitaria (Fig. 3). Fig. 2 - Incisione verticale del muscolo temporale, che separa il terzo anteriore dai due terzi posteriori Fig. 3 - Osteotomia della parete laterale e della porzione laterale del pavimento dell'orbita

6 Il pacchetto orbitario è sezionato in un piano parallelo alla rima orbitaria lasciando la parete posteriore del pacchetto attaccata all'apice orbitario, mentre la sua parte anteriore rimane adesa al sottocute, lasciando così uno spazio morto nel quale poter alloggiare il muscolo temporale (Fig. 4). Il lembo anteriore del muscolo temporale è trasferito nella cavità orbitaria attraverso l'ostio creato nella parete laterale, avendo cura di mantenere la porzione muscolare ricoperta dalla fascia del temporale rivolta verso la parte anteriore dell'orbita (Fig. 5). Fig. 4 - Il contenuto orbitario, precedentemente dissecato dalla periorbita, viene sezionato. La porzione anteriore è lasciata aderente al "flap" bicoronale, mentre la porzione posteriore rimane attaccata all'apice orbitario. Fig. 5 - Il "flap" di muscolo temporale viene trasposto nell'orbita attraverso l'osteotomia laterale. La fascia temporale è suturata alla porzione anteriore del periostio orbitario. Al fine di mantenere il muscolo temporale nella giusta posizione tra i due monconi di tessuto orbitario, è necessario suturare la fascia muscolare ai residui della fascia periorbitaria situata nel moncone anteriore. I due terzi del muscolo temporale che erano originariamente situati nella loro posizione anatomica vengono fatti scivolare in avanti a colmare la fossa temporale al fine di ridurre un'accentuata depressione della regione temporale nel post-operatorio. I piani sottocutanei e cutanei sono chiusi con suture Vicryl 4.0 e Polene 3.0 (Fig. 6). Alla fine dell'intervento il muscolo temporale si dovrà quindi trovare al didietro delle due palpebre ridonando un aspetto di "pienezza" alla cavità orbitaria (Fig. 7). 27 Fig. 6 - I due terzi posteriori del muscolo temporale sono spostati anteriormente per ridurre la depressione post-operatoria della fossa temporale. Fig. 7 - L'orbita viene riempita con il muscolo temporale e la fascia. - Seconda fase: una volta che il restringimento fisiologico del lembo muscolare è completo, la qualcosa è la più importante causa di insuccesso della prima fase della tecnica tradizionale, la ricostruzione della cavità anteriore può essere programmata. Le palpebre sono accuratamente aperte attraverso il margine palpebrale (Fig. 8). Fig. 8 - Il secondo stadio della ricostruzione prevede un'apertura delicata delle palpebre. Fig. 9 - Le palpebre sono liberate dalla superficie anteriore del "flap" del muscolo temporale.

7 La dissezione è portata all'esterno, si ricerca l'esposizione della fascia temporale profonda (Fig. 9). Quando la fascia temporale è bene esposta, rappresenterà la parte posteriore della nuova cavità (Fig. 10). Il fornice e la lamella palpebrale posteriore saranno ripristinate con la pelle libera o con innesti di membrane mucose, usando un conformatore allo scopo di mantenere l'innesto in buona posizione (Fig. 11). Fig La parte profonda della fascia del muscolo temporale forma la parte posteriore della nuova orbita. Fig Un conformatore mantiene la forma dei fornici e tiene il "graft" di cute o di mucosa nella giusta posizione al didietro della superficie posteriore delle palpebre. 28 Una tarsorrafia temporanea è necessaria per almeno trenta giorni. Un foro laterale permetterà il lavaggio all'esterno della cavità. Una volta che la tarsorrafia è stata aperta il conformatore, può essere sostituito da una protesi permanente. La chirurgia delle cavità severamente contratte è difficile poiché ne è imprevedibile l'andamento post-chirurgico. Spesso infatti il processo di fibrosi continua annullando gli effetti dell'intervento. E' quindi molto importante comprendere bene l'anatomia chirurgica della cavità che si intende operare e diagnosticare in maniera corretta i processi infiammatori o fibrotici ancora in atto. Con la nostra tecnica le contrazioni delle cavità anteriore e posteriore sono trattate con due approcci chirurgici separati. Usando lembo muscolare riusciamo ad ottenere un "letto" ben vascolarizzato che consentirà una buona ricostruzione della porzione anteriore dell'orbita. I risultati ottenuti in circa vent'anni di esperienza sono stati quasi sempre soddisfacenti e hanno incoraggiato sempre di più questa tecnica (Fig ). Fig Paziente con grave contrazione della cavità orbitaria. Le palpebre sono attaccate alle ossa orbitarie ed i fornici sono assenti. Fig Lo stesso paziente dopo un anno dalla ricostruzione descritta. CORSO DI AGGIORNAMENTO (Oftalmoplastica) Venerdì 7 maggio 2004, presso la Casa di Cura Maria Domenica Barbantini a Lucca, nel pomeriggio (h.15 19), il Prof. Giulio Bonavolontà e il Dr. Marco Puccioni, rispettivamente Presidente e Segretario della SICOP (Società Italiana di Chirurgia Oftalmoplastica), terranno una lezione magistrale sul tema: TRATTAMENTO CHIRURGICO DEI TUMORI PALPEBRALI durante la quale verrà fatto il punto sulle tecniche di ricostruzione palpebrale dopo chirurgia demolitiva, conseguente a patologie prevalentemente neoplastiche. Il corso, gratuito e regolarmente accreditato ECM, sarà riservato a soli 40 partecipanti. È prevista la partecipazione in sala di molti dei maggiori oculisti esperti nel settore, ed di alcuni dei più noti specialisti toscani in discipline affini come la chirurgia plastica, maxillo-faciale, dermatologia, otorinolaringoiatria. Il seminario è il quarto evento in un programma di 7 Lezioni Magistrali che la U.O. di Oculistica della Casa di Cura Barbantini di Lucca ha organizzato per l anno 2004, e che vedranno come esperti protagonisti Professori Illustri, del calibro di: Vito De Molfetta 27 marzo: chirurgia vitreo-retinica Aldo Caporossi 24 aprile: chirurgia della cataratta Umberto Merlin 30 aprile: chirurgia del trapianto corneale Alfonso Giovannini 5 giugno: retina medica Francesco Carones 25 giugno: chirurgia refrattiva Francesco Bandello 9 luglio: up to date sulla retinopatia diabetica Per informazioni ed eventuale iscrizione ai seminari: Segreteria Scientifica: U.O. di Oculistica Casa di Cura M. D. Barbantini Via del Calcio, Lucca - Tel Segreteria Organizzativa: Pegaso srl Advertising - Web - Marketing Congress - Meetings - Events - Professional training Sponsoring Via S. Paolino, Lucca - Tel (3 linee r. a) Fax

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