La Sclerosi Multipla (SM) è una patologia

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1 Sclerosi multipla: una malattia a forte impatto sociale Claudio Gasperini Dipartimento di Neuroscienze Azienda Ospedaliera S. Camillo Forlanini, Roma Sapienza Università di Roma La Sclerosi Multipla (SM) è una patologia infiammatoria cronica del sistema nervoso centrale (SNC), che riguarda principalmente la popolazione giovane adulta, costituendo la causa più comune e non traumatica di disabilità in questi pazienti (1). In Italia si valuta che una persona ogni mille abitanti sia affetta da SM, con un costo sociale annuo totale di ben 2,4 milioni di euro. È ormai comunemente accettato dalla comunità scientifica che la SM sia una malattia infiammatoria e neurodegenerativa ad andamento cronico di cui non si conoscono le cause patogenetiche, sebbene sia stata ormai dimostrata la sua natura autoimmunitaria che si manifesta su una base genetica con l interazione di fattori ambientali. La patologia presenta manifestazioni cliniche estremamente variabili sia nelle caratteristiche di esordio, sia nell evoluzione della malattia (decorso, frequenza di ricadute, velocità di progressione), con prognosi estremamente differente da paziente a paziente. La maggior parte dei pazienti sperimenta un andamento iniziale caratterizzato da ricadute cliniche e da fasi di remissione (SM- RR) seguito, dopo un periodo di circa 20 anni, da una fase secondariamente progressiva (SM-SP) dove la remissione tra i singoli attacchi tende ad essere incompleta ed il livello di disabilità tende ad aumentare anche in assenza di franche ricadute cliniche. L esordio, nel 55% dei casi, è polisintomatico, nel 45% monosintomatico. I sintomi esordiscono in modo acuto nell ordine di minuti o ore, o subacuto qualora la sintomatologia si presenti nell arco di giorni o settimane, e possono essere alquanto variabili (Tabella 1). Rispetto alle varie caratteristiche cliniche sia all esordio che nel corso della malattia, sono stati definiti vari tipi di decorso: Per sindrome clinicamente isolata (Clinical 1

2 Tabella 1. Percentuale di sintomi di esordio e nell evoluzione della malattia. Sintomi Sede lesionale All esordio (%) Durante il decorso (%) Disturbi motori Encefalo o midollo 42,9 82,8 Disturbi della sensibilità Encefalo o midollo 40,7 78,3 Neurite ottica retrobulbare Nervo ottico 35,9 51,1 Disturbi della coordinazione Cervelletto 22,5 68,7 Diplopia Tronco encefalico 12,7 24,9 Deficit VII Nevralgia V Tronco encefalico 6,9 15,5 Isolated Syndrome - CIS) si intende la comparsa di un episodio neurologico (sintomo o segno), che duri almeno 24 ore e che sia compatibile con una malattia demielinizzante del sistema nervoso centrale. I soggetti con una CIS non svilup peranno necessariamente la SM. Tale rischio, infatti, dipende da molteplici fattori, a riprova dell importanza di una diagnosi precoce e dell eventuale assetto terapeutico da impostare. La probabilità di sviluppare una forma di SM clinicamente definita nel periodo mediano di 14 anni successivi all episodio in questione, è dell 80%, laddove vi siano anomalie nelle sequenze di Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) (Fisniku, 2008). Il decorso della malattia è quanto meno variabile, ma ci sono alcune modalità di presentazione più frequenti, classificate da Lublin e Reingold (Lublin,1996) e accettate a livello internazionale: Recidivante remittente (RR): decorso caratterizzato da recidive cliniche seguite da recupero più o meno completo, con assenza di progressione nell intervallo libero tra le ricadute. Il 50% dei pazienti va incontro, entro 10 anni dall esordio, ad una progressione cronica della malattia. Secondariamente progressiva (SP): decorso caratterizzato da un andamento iniziale di tipo RR, cui fa seguito una pro gressione secondaria con o senza recidive. Primariamente progressiva (PP): decorso progressivo sin dall esordio. Recidivante Progressiva (RP): decorso progressivo con recidive superimposte, gli intervalli tra le quali sono contraddistinti da continua progressione. Esiste infine un altra variante della malattia, che configura oramai un entità nosografica pressoché condivisa e viene definita come Sindrome Radiologicamente Isolata. Il termine coniato di recente indica pazienti che, pur non avendo presentato sintomi clinici suggestivi di SM e avendo un esame neurologico normale alla valutazione dello specialista, presentano lesioni con caratteristiche riconducibili alla SM in esami di RMN effettuati per altri motivi (Okuda, 2009). La forma progressiva è associata ad una crescente disabilità, attualmente misurata con 2

3 la scala di Kurtzke (Kurtzke, 1983), denominata Expanded Disability Status Scale (EDSS), basata sulla valutazione di 7 sistemi funzionali (piramidale, cerebellare, tronco encefalico, sensitivo, sfinterico, visivo, mentale), quantificati separatamente ed integrati in un unico punteggio che esprime la valutazione dell invalidità globale del paziente. Limite principale della scala è il peso prevalente dell indice deambulazione sugli altri. Forme benigne della patologia sono quelle con fasi di remissione molto prolungate tra ricadute rare e non gravi, con disabilità all EDSS 3.0 a 10 anni dall esordio; le forme definite maligne corrispondono ai casi in cui il punteggio di disabilità è 6.0 entro 5 anni dall esordio (Hawkins, 1999). Il paradigma patogenetico che attualmente gode di maggiore credito prevede che la fase acuta della malattia si caratterizzi per la presenza di lesioni precoci formate da un infiltrato infiammatorio perivascolare, ricco di linfociti T e B e plasmacellule, cui segue la comparsa di macrofagi che iniziano ad aggredire la guaina mielinica. Le alterazioni della barriera emato-encefalica (BEE), causate dall infiltrato infiammatorio perivascolare, formato prevalentemente da monociti e macrofagi, osservabile sia a livello del margine attivo che al centro della placca, ci permettono di individuare quelle che vengono definite lesioni attive attraverso l uso della RMN e l iniezione di gadolinio. Questo strumento permette, quindi, non solo di porre diagnosi, ma anche di monitorare nel tempo l attività della malattia. Lo studio della storia naturale della malattia indica un tempo medio di raggiungimento di disabilità grave dall esordio dei sintomi in termini di limitazione nella deambulazione (Disability Status Scale - DSS 4), necessità di appoggio monolaterale per deambulare (DSS 6), utilizzo della sedia a rotelle (DSS 7), rispettivamente di 8, 20 e 30 anni (2). La disabilità a lungo termine rappresenta pertanto la problematica preminente nella ge stione dei pazienti con SM, laddove l obiettivo terapeutico più importante sia quello di limitare lo sviluppo di disabilità irreversibile. Sempre maggiori evidenze indicano l opportunità di introdurre un trat tamento preventivo nei pazienti con SM più precocemente possibile, basandosi sul presupposto valido specialmente durante le prime fasi della malattia, che la riduzione della frequenza delle ricadute, del concomitante processo infiammatorio associato ad un precoce danno assonale, possa ritardare l insorgenza di un danno neurologico irreversibile. A tal fine, può risultare utile, nella corretta scelta terapeutica, un attenta valutazione dei fattori prognostici negativi quali: presentazione multifocale interessamento piramidale, cerebellare o sfinterico all esordio severità del primo episodio disabilità residua tra il primo ed il secondo episodio intervallo tra il primo episodio e la seconda ricaduta clinica numero di ricadute cliniche nel primo anno di malattia carico lesionale basale e sue variazioni nei primi anni di malattia livello di disabilità raggiunta dopo il primo anno di malattia. 3

4 Nel periodo antecedente i primi anni 90 il trattamento dei pazienti con SM si limitava alla gestione sintomatica delle acuzie non impattando sul decorso della malattia. Dalla metà degli anni 90 diversi disease modifying drugs (DMDs), termine mutuato dalla reumatologia, sono stati introdotti per trattare pazienti affetti dalla SM-RR, modificando così significativamente l approccio terapeutico alla malattia. Attualmente non esistono trattamenti in grado di determinare una regressione della disabilità neurologica raggiunta, ma vi è la solida evidenza che il trattamento precoce possa modificare la malattia sul lungo termine e, di conseguenza, la sua prognosi. Ruolo della RMN nella diagnosi e monitoraggio della malattia L utilizzazione della RMN ha migliorato notevolmente le possibilità diagnostiche della SM. In ambito diagnostico, il criterio della disseminazione spazio-temporale che un tempo poteva essere soddisfatto solo clinicamente portando ad una diagnosi anche dopo anni dall esordio della malattia, può essere oggi soddisfatto con la RMN. Il criterio di disseminazione nello spazio può essere soddisfatto secondo quanto riportato nella Figura 1. Il criterio di disseminazione nel tempo può essere soddisfatto secondo quanto riportato nella Figura 2. Si evince facilmente che oggi, fin dall esordio della malattia, se il paziente presenta lesioni suggestive di sclerosi multipla che soddisfino il criterio di disseminazione spazio temporale può avere una diagnosi ed iniziare il trattamento quanto più precocemente possibile. La RMN è estremamente importante non solo per la diagnosi ma anche per il monitoraggio. L individuazione di nuove lesioni durante il trattamento farmacologico per- La DIS può essere dimostrata da 1 lesione in T2 in almeno 2 delle 4 regioni del SNC: PERIVENTRICoLARE JuxTACoRTICALE INFRATENToRIALE MIDoLLo SPINALE* La captazione di gadolino delle lesioni non è richiesta per la DIS * Se un soggetto presenta una sindrome del tronco encefalico o del midollo spinale, le lesioni sintomatiche sono escluse dai criteri e non contribuiscono alla conta delle lesioni Figura 1. Criteri diagnostici per la SM. Disseminazione nello spazio delle lesioni (DIS). 1. Nuove lesioni in T2 e/o captanti gadolinio ad una RMN di follow-up, indipendentemente dal momento di in sorgenza, rispetto alla scansione basale 2. Simultanea presenza di lesioni asintomatiche captanti e non captanti gadolinio in qualsiasi momento Figura 2. Criteri diagnostici per la SM. Disseminazione nel tempo delle lesioni (DIT). 4

5 Sclerosi multipla: una malattia a forte impatto sociale mette di definire quei pazienti senza un ottimale risposta alla terapia e prontamente decidere di passare ad un alternativa potenzialmente migliore (Figure 3-5). effetti siano disparati e differenti, se non opposti, nelle diverse popolazioni cellulari, ma con un evidente effetto finale di immunomodulazione che giustifica la sua capacità di impattare positivamente sul decorso clidisease Modifying Drugs (DMDs) nico della malattia. Ad oggi i farmaci di prima linea utilizzati nel In sintesi, l IFNβ inibisce la proliferazione dei trattamento dei pazienti con sclerosi multi- linfociti T e riduce la produzione di interfepla recidivante remittente sono gli interfe- rone gamma, citochina pro-infiammatoria roni Beta 1a e 1b ed il glatiramer acetato. che gioca un ruolo chiave nella genesi della Dal momento in cui l IFNβ ha dimostrato la risposta immunitaria. Diminuisce la produsua efficacia nel trattamento della SM, il suo zione di Tumor Necrosis Factor (TNF)-α ed meccanismo di azione è stato approfondi- aumenta la produzione di interleuchina 6 (ILtamente studiato, dimostrando come i suoi 6) nelle cellule monocitarie del sangue periferico prolungando la sopravvivenza delle Lesioni periventricolari Lesioni del corpo calloso Lesioni sottotentoriali cellule T della memoria. Mostra inoltre un effetto regolatorio sulla produzione di osteopontina, IL-17 IL-21 da parte dei linfociti T CD4+ (3). Inibisce la produzione di chemochine e metalloproteasi, sostanze utili al pasfigura 3. RMN e sclerosi multipla. Lesioni cerebrali. saggio dei linfociti attraverso la barriera Lesioni attive con potenziamento dopo infusione di mezzo di contrasto emato-encefalica (BEE) con conseguente azione stabilizzante sulla stessa attraverso la regolazione del CD73 e dell espressione dell adenosina sulla BEE (4). In ultimo, ma non meno importante, recenti evidenze semfigura 4. RMN e sclerosi multipla. Lesioni cerebrali. 5

6 Sclerosi multipla: una malattia a forte impatto sociale Figura 5. RMN e sclerosi multipla. Lesioni del midollo. brano dimostrare che l IFNβ possa esplicare anche un effetto neuro protettivo a livello del SNC. Le forme disponibili in commercio sono IFNβ-1a (Avonex, Rebif ) IFNβ-1b (Betaferon, Extavia ). L IFNβ-1a (Avonex ) viene somministrato al dosaggio di 30 µg (6 milioni UI) per via intramuscolare in monosomministrazione settimanale. L IFNβ-1a (Rebif ) presenta due diverse formulazioni: il Rebif 22 mcg e il Rebif 44 mcg (6 e 12 milioni UI, rispettivamente); viene somministrato per via sottocutanea con una frequenza di tre somministrazioni alla settimana. Infine l IFNβ-1b (Betaferon, Extavia ) viene somministrato al dosaggio di 250 mcg (8,0 milioni di UI) per via sottocutanea, a giorni alterni. Il glatiramer acetato o copolimero (GA-Copaxone ) è un sale acetato di una mistura di polipeptidi sintetici costituiti da sequenze casuali di quattro aminoacidi: L-alanina, Lacido glutammico, L-lisina ed L-tirosina in una proporzione fissa. I meccanismi di 6 azione proposti per questo farmaco includono l induzione di cellule soppressorie antigene specifiche attraverso uno spostamento da una popolazione di linfociti pro-infiammatori Th1 al fenotipo linfocitario Th2 che modula, sopprimendola, la risposta infiammatoria. Inoltre sembra che il copolimero inibisca l attivazione di linfociti T specifici verso antigeni mielinici. Il GA viene somministrato per via sottocutanea alla dose di 20 mg/die. Numerosi studi clinici randomizzati e controllati contro placebo hanno dimostrato negli anni l efficacia dei DMDs nel modificare in maniera favorevole l andamento a medio e lungo termine della malattia nei pazienti affetti da SM-RR. Sebbene il confronto di efficacia, tollerabilità e sicurezza tra i diversi tipi di IFNβ e GA sia fortemente limitato dalle diverse caratteristiche dei singoli studi clinici (criteri di inclusione, disegno dello studio, ecc.), è evidenza comune a tutti questi farmaci un effetto positivo sulla riduzione della frequenza delle ricadute cliniche e sulla riduzione della comparsa di nuove lesioni infiammatorie rilevabile con studi di Risonanza Magnetica Nucleare (RMN). La riduzione della frequenza delle ricadute cliniche varia nei trial clinici di fase III dal 18% al 34%. La maggior parte degli studi indica, inoltre, una tendenza alla riduzione del rischio di progressione della disabilità compreso tra il 12% ed il 37% dopo 2-5 anni di trattamento (5, 6). Tale valutazione è tuttavia

7 limitata dal fatto che la riduzione del rischio di progressione della disabilità non è un end point primario della maggior parte degli studi registrativi. Mentre un iniziale revisione sistematica degli studi riguardo all efficacia delle tre formulazioni di IFNβ sosteneva un efficacia equivalente del basso e dell alto dosaggio, altre revisioni (7), condotte principalmente sui trial controllati con placebo, concludono che il trattamento con IFNβ ad alto dosaggio ha un efficacia superiore sui parametri clinici e di RMN rispetto al trattamento con dosaggi inferiori. In particolare, i risultati ricavati dai trial randomizzati EVIDENCE and INCOMIN indicano come il Rebif alla dose di 44 mcg e il Betaferon abbiano un efficacia maggiore rispetto all Avonex (8, 9). D altra parte, gli studi REGARD (10) e BEYOND (11) hanno messo a confronto le diverse formulazioni di IFNβ rispetto al GA, senza rilevare sostanziali differenze in termini di efficacia. Sebbene generalmente ben tollerati, eventi avversi sono riportati frequentemente con i tre tipi di IFNβ ed in misura minore con il GA. Una valutazione del profilo di tollerabilità dei diversi DMDs nei trial clinici controllati verso placebo individua fra gli eventi avversi di più frequente riscontro l insorgenza di sintomi simil-influenzali, di reazioni nel sito di iniezione, di alterazioni della formula emocromocitometrica, degli enzimi di funzionalità epatica e della funzionalità tiroidea. Le alterazioni ematologiche e della funzionalità epatica sono solitamente asintomatiche e raramente necessitano di un interruzione della terapia come dimostrato da metanalisi degli studi registrativi, da studi di estensione degli studi registrativi e da studi osservazionali post-marketing. Complessivamente, le evidenze disponibili dimostrano un buon profilo di sicurezza di questa categoria di farmaci e l assenza di eventi avversi severi. I diversi DMDs differiscono leggermente per la frequenza degli effetti collaterali descritti. Attualmente esiste un largo consenso sulla necessità di trattare i pazienti con SM-RR. Nella pratica clinica quotidiana la scelta terapeutica tra le diverse tipologie di IFNβ o GA dovrebbe quindi basarsi sull integrazione dell evidenza scientifica con la necessità di una personalizzazione del trattamento che permetta al clinico di selezionare per ciascun paziente la tipologia di farmaco ed il corrispettivo dosaggio o modalità di somministrazione che ritenga più idoneo per ot tenere il miglior controllo possibile della malattia. Nell ottica dell individualizzazione del trattamento i parametri che è opportuno prendere in considerazione sono, oltre a fattori prognostici connessi alla malattia (vedi oltre), eventuali comorbidità (per es., insufficienza epatica, tiroiditi autoimmuni), ma anche fattori correlati alla struttura psicologica del paziente che possono in maniera sostanziale condizionare l efficacia attraverso compliance e aderenza. Breakthrough Disease Un discreto numero di pazienti che ricevono DMDs può presentare una risposta di efficacia non ottimale al trattamento a causa della comparsa di ulteriori ricadute cliniche, aumento della disabilità o incremento del 7

8 carico lesionale in RMN. In letteratura le misure maggiormente utilizzate per l identificazione di pazienti non responders sono distinte in: misure cliniche misure di RMN marker biologici. La percentuale dei pazienti con risposta subottimale può variare tra il 20% ed il 50%. L ampia variabilità di questo dato deriva dalla definizione utilizzata per classificare i pazienti come non responders (12). Possibili strategie terapeutiche: Escalation therapy/switching therapy versus Induction therapy Nella pratica clinica si è soliti utilizzare diverse strategie terapeutiche per la gestione dei pazienti con SM-RR e per la valutazione delle alternative terapeutiche nei pazienti non responders. Non esistendo un consenso ed un atteggiamento standardizzato, i diversi approcci costituiscono oggetto di dibattito scientifico tuttora aperto. Escalation therapy/switching therapy. La maggior parte dei Consensus Groups negli Stati Uniti e in Europa supportano un approccio decisionale che si basa sull inizio del trattamento nel più breve tempo possibile con farmaci di prima linea, IFNβ e GA, che rappresentano una strategia terapeutica ragionevole dove i benefici clinici superano di gran lunga gli effetti collaterali. Inoltre un gran numero di evidenze derivate da studi in aperto a lungo termine di follow-up degli studi randomizzati originali, indica come il beneficio clinico sia dimostrabile non soltanto nelle prime fasi di malattia ma anche sul lungo periodo. Qualora i pazienti non rispondano al primo trattamento di prima linea, una possibile strategia terapeutica è quella definita Switching Therapy e cioè il tentativo di aumentare la dose e la frequenza dell IFNβ nel caso in cui il trattamento utilizzato fosse stato IFNβ a basse dosi o, in alternativa, passare ad altro farmaco della stessa categoria come il glatiramer acetato. Diversi studi retrospettivi os servazionali hanno indagato l utilità di cambiare terapia all interno della categoria dei farmaci di prima linea. Gajofatto et al. hanno valutato la possibilità di modificare la terapia tra i quattro farmaci di prima linea nei pazienti non responders verificando una riduzione del tasso annuale di ricadute da 0.67 con il primo DMD a 0 con il secondo (P<.0001) (13). Questo lavoro, seppur con i limiti di uno studio non randomizzato ed osservazionale, suggerisce che sebbene i DMDs siano equivalenti nella popolazione generale, individui che non rispondono ad una tipologia di DMD possano beneficiare di un trattamento con altro farmaco della stessa categoria senza la necessità di ricorrere a trattamenti di seconda linea. Inoltre in ragione delle evidenze che indicano un effetto dose-risposta dell IFNβ, si può contemplare la possibilità di utilizzare dosaggi maggiori in pazienti che non rispondano alle basse dosi (Avonex, Rebif 22 mcg). Esistono inoltre delle ulteriori condizioni quali la scarsa tollerabilità, l insorgenza di eventi avversi che possono far emergere la necessità di diversificare il trattamento, pur 8

9 rimanendo nell ambito dei farmaci di prima linea. Sebbene le strategie sopra descritte possano essere considerate il primo passaggio nel tentativo di ottimizzare il trattamento nei pazienti non responders, il viraggio a una terapia di seconda linea sicuramente più efficace, anche se con profilo di sicurezza meno noto, è attualmente considerato un alternativa altrettanto valida, specialmente per quei pazienti che sono ad alto rischio di pro - gressione della disabilità o che presentino ricadute cliniche intervallate da breve periodo di tempo. In un recente studio osservazionale post-marketing, Prosperini et al. hanno valutato la risposta te rapeutica in pazienti con SMRR non rispondenti a trattamento di prima linea con GA o i differenti tipi di IFNβ assunti per un periodo di almeno un anno. La mancata risposta alla terapia è stata definita come la presenza di due o più ricadute cliniche o una singola ricaduta con residua disabilità clinica. È stata successivamente valutata l efficacia terapeutica di due differenti strategie terapeutiche adottate (switching therapy vs escalating therapy) dividendo i pazienti non responders in due gruppi: (a) pazienti che viravano tra le differenti formulazioni di IFNβ o da IFNβ a GA e viceversa e (b) pazienti che viravano verso terapia di seconda linea (natalizumab). Mentre dopo un anno di osservazione non sono emerse differenze sta tisticamente significative, alla fine del secondo anno una percentuale statisticamente più alta di pazienti in escalating therapy vs pazienti in switching therapy si è dimostrata libera da ricadute e/o progressione della disabilità. Sebbene i dati riportati debbano essere valutati con cautela a causa delle limitazioni di uno studio osservazionale post-marketing, essi suggeriscono che un approccio con escalation therapy verso terapie di seconda linea possa essere più efficace di quello con switching therapy tra farmaci immunomodulanti di prima linea (14). Attualmente disponiamo di tre farmaci con indicazione nel trattamento di seconda linea della sclerosi multipla: natalizumab (Tysabri ), fingolimod (Gylenia ), mitoxantrone (Novantrone ). Tra essi, i farmaci attualmente più utilizzati sono il natalizumab, già prescrivibile da alcuni anni, e, più recentemente, il fingolimod. In Italia i criteri di eleggibilità a queste ultime terapie sono stati determinati dall AIFA identificando due tipologie di pazienti che ne possano beneficiare. È importante notare come i criteri siano pressoché simili per i due farmaci, ad eccezione che per il natalizumab la non risposta al trattamento è correlata alla precedente utilizzazione di IFNβ e GA, mentre per il fingolimod, ad oggi, la non risposta è riferita esclusivamente all uso di IFNβ. Il mitoxantrone (MTX) è un derivato dell antraciclina, antibiotico ad azione antitumorale, che sopprime la proliferazione lin fo citaria attraverso un meccanismo di inibizione del DNA. Tre trial clinici controllati hanno dimostrato come il MTX riduca in maniera considerevole l insorgenza di ricadute cliniche e l attività di malattia rilevata alla RMN nei pazienti RR e nei pazienti con forme SP che presentino ancora attività di malattia (15). Il mitoxantrone presenta alcuni effetti collate- 9

10 rali quali nausea ed alopecia che si verificano in circa un terzo dei pazienti; l amenorrea può essere rilevata in circa il 20% delle donne sottoposte al trattamento. Un ulteriore problema derivante dall uso di MTX è la cardiotossicità: la frazione di eiezione del ventricolo sinistro solitamente inizia a ridursi quando sia raggiunta la dose cumulativa di 120 mg/m 2, sebbene vi siano evidenze che possa verificarsi anche a dosaggi minori. Per questo motivo, il monitoraggio cardiaco con frequenti ECG ed ecocardiogrammi in corso di trattamento ed anche al termine dello stesso, è fortemente consigliato. Recentemente è emerso un elevato rischio di sviluppare una leucemia mieloide cronica a seguito del trattamento con MTX che ne ha ridotto drasticamente la sua utilizzazione. Un recente studio multicentrico italiano ha indicato la necessità di continuare a monitorare i pazienti prece dentemente sottoposti a questo trattamento sino a sei anni di distanza dal termine della terapia. Queste evidenze limitano moltissimo l utilizzo di questo farmaco e impongono una scelta ragionata del suo utilizzo in accordo con il paziente. Induction Therapy. La terapia di induzione consiste tipicamente nell utilizzo, nelle primissime fasi di malattia, di un breve ciclo di terapia immunosoppressiva, seguito da un trattamento immunomodulante a lungo termine in pazienti che presentino fattori prognostici negativi. Il razionale di questo tipo di approccio si basa sul medesimo presupposto sopra descritto, ossia il tentativo di riduzione della frequenza delle ricadute, del concomitante processo infiammatorio associato ad un precoce danno assonale con conseguente ritardo dell insorgenza di un danno neurologico irreversibile. A supporto di questa strategia vi sono inoltre forti evidenze che il sistema immune, nelle fasi iniziali della malattia possa giocare un ruolo cruciale nell evoluzione a cascata di anomale reazioni autoimmuni che determinerebbero le alterazioni neuropatologiche della SM. Le cellule regolatorie tenderebbero a riconoscere durante la progressione della malattia molti epitopi sullo stesso antigene, e molti antigeni nello stesso organo. Questo processo chiamato inter/intraepitope.spreading porterebbe nel tempo al riconoscimento di nuovi determinanti immunodominanti encefalitogenici, con espansione della risposta autoimmune e conseguente progressione della malattia. Se questi fenomeni giocassero realmente un ruolo chiave nell evoluzione della malattia, un intervento immunosoppressivo precoce porterebbe ad una down-regulation delle cellule T antigene specifiche e ad una selettiva attivazione di alcune citochine anti-infiammatorie, con conseguente beneficio sulla malattia che potrebbe più facilmente essere controllata nel tempo con terapia immunomodulante. Tuttavia, per diverse motivazioni, questo tipo di approccio, sebbene molto interessante, non è scevro da critiche. Prima di tutto, il paziente è esposto a severi fattori di rischio nel breve periodo ed a potenziali gravi effetti collaterali nel lungo termine. Inoltre il concetto di infiammazione è recentemente mutato e si ipotizza che essa esprima non solo una componente dannosa 10

11 ma anche un ruolo protettivo per il SNC. Si sta quindi valutando se sia realmente giusto sopprimere completamente tutta la componente infiammatoria correlata alla malattia. Per quanto sopra esposto, attualmente, in attesa di nuove evidenze, questo tipo di strategia terapeutica è particolarmente raccomandata nei pazienti con una forma molto aggressiva di SM e conseguente prognosi sfavorevole. Conclusioni Negli ultimi anni la terapia nella sclerosi multipla è cambiata in maniera radicale, evidenziando un notevole progresso nel trattamento delle forme recidivanti remittenti della malattia. Le terapie immunomodulanti come gli interferoni beta ed il glatiramer acetato sono ampiamente utilizzati avendo dimostrato un profilo di efficacia e sicurezza nei numerosi clinical trial eseguiti, dimostrando inoltre la capacità di rallentare il decorso della malattia. Tuttavia essi sono parzialmente efficaci in una quota di pazienti che vengono considerati non responders e che sono candidati ad un viraggio terapeutico verso farmaci di seconda linea potenzialmente più efficaci, ma allo stesso tempo con un profilo di sicurezza meno certo. Questo tema è di particolare attualità anche alla luce delle nuove terapie che stanno emergendo e che presto sarà possibile utilizzare. Si conferma l esigenza nella pratica clinica, di strumenti in grado di identificare precocemente i pazienti candidati a cambi terapeutici prima dell insorgenza di peggioramenti clinici che una volta instauratisi possono divenire irreversibili. Non esistendo una strategia validata per il monitoraggio e la gestione dei pazienti non responder, follow-up regolari pianificati anticipatamente con puntuale valutazione delle ricadute e della disabilità, costante monitoraggio della compliance alla terapia, discussione e gestione con il paziente degli eventi avversi derivanti dalla terapia, controlli di RMN seriati, dosaggio degli anticorpi neutralizzanti l IFNβ (NABs), possono costituire delle modalità appropriate per identificare con tempestività i pazienti da indirizzare ad ulteriori alternative terapeutiche. Bibliografia 1. Anderson DW, Ellenberg JH, Leventhal CM, et al. Revised estimate of the prevalence of multiple sclerosis in the United States. Ann Neurol 1992;31(3): Confavreux C, Vukusic S, Moreau T, et al. Relapses and progression of disability in multiple sclerosis. N Engl J Med 2000; 343: Yong VW, Chabot S, Stuve O, et al. Interferon beta in the treatment of multiple sclerosis: mechanisms of action. Neurology 1998;51(3): Mills JH, Thompson LF, Mueller C, et al. CD73 is required for efficient entry of lymphocytes into the central nervous system during experimental autoimmune encephalomyelitis. Proc Natl Acad Sci USA 2008;105(27): The IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. I. Clinical results of a multicenter, randomized, double-blind, placebocontrolled trial. Neurology 1993;43(4): Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA, et al. Copolymer 1 reduces relapse rate and improve disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, double blind 11

12 placebo-controlled trial. The Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Neurology 1995; 45 (7): Goodin DS, Biermann LD, Bohlega S, et al. Integrating an evidence-based assessment of benefit and risk in disease-modifying treatment of multiple sclerosis. Curr Med Res Opin 2007; 23 (11): Panitch H, Goodin DS, et al. Randomized, comparative study of interferon beta-1a treatment regimens in MS: The EVIDENCE Trial. Neurology 2002;59(10): Durelli L, Verdun E, Barbero P, et al. Every-otherday interferon beta-1b versus once-weekly interferon beta-1a for multiple sclerosis: results of a 2-year prospective randomised multicentre study (INCOMIN). Lancet 2002 ;359(9316): Mikol DD, Barkhof F, Chang P, et al. Comparison of subcutaneous interferon beta-1a with glatiramer acetate in patients with relapsing multiple sclerosis (the REbif vs Glatiramer Acetate in Relapsing MS Disease [REGARD] study): a multicentre, randomised, parallel, open-label trial. Lancet Neurology Oct 2008;7(10): O Connor P, Filippi M, Arnason B, et al. 250 microg or 500 microg interferon beta-1b versus 20 mg glatiramer acetate in relapsing-remitting multiple sclerosis: a prospective, randomised, multicentre study. Lancet Neurology Oct 2009;8(10): Río J, Comabella M, Montalban X. Predicting responders to therapies for multiple sclerosis. Nat Rev Neurol 2009;5(10): Gajofatto A, Bacchetti P, Grimes B, et al. Switching first-line disease-modifying therapy after failure: impact on the course of relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scler 2009; 15(1): Prosperini L, Giannì C, Leonardi L, et al. Escalation to natalizumab or switching among immunomodulators in relapsing multiple sclerosis. Mult Scler 2012; 18 (1): Goodin DS, Arnason BG, Coyle PK et al. The use of mitoxantrone (Novantrone) for the treatment of multiple sclerosis: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2003; 25;61(10):