Patologia della pubertà : ritardi, deficit, patologia post-menarcale. Prof.V.Bruni. Firenze

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1 Patologia della pubertà : ritardi, deficit, patologia post-menarcale Prof.V.Bruni Firenze

2 Il menarca Integrità asse ipotalamo ipofisi ovaio Integrità apparato genitale Adeguata composizione corporea Adeguato apporto energetico

3 MECCANISMI NEUROENDOCRINI NELL ATTIVAZIONE PUBERALE Regolazione centrale Siti sovra-ipotalamici Centri corticali Sistema limbico Ipotalamo centrale di afferenze (Kisspeptina,propiomelanocortina, NPY.,NPYY,β endorfina...) e produzione di GnH Adenoipofisi Regolazione periferica Ovaio : steroidi sessuali fattori paracrini e autocrini Leptina Insulina IGF1

4 Pubertà, massa grassa, menarca 22% per inizio e mantenimento regolari cicli mestruali > 16 anni ( Baker 1985 ) 17% soglia minima per menarca 26-28% media per mantenimento ( Frisch 1993) 23,9 ±8,6 % al menarca in 443 ragazze (Biro 2003) 23,9 ±6.8 % al menarca ; 18,3 ±6 % a completa estrogenizzazione ; 15,9 ±5,5 % a inizio estrogenizzazione ( Blogowska 2005 ) 22% al menarca,61 ragazze(sherar 2007 )

5 Crescita staturale Accelerazione della crescita staturale Ai primi stadi di modificazione mammaria Influenza da parte di fattori endocrini, genetici e razziali Picco di crescita 22 mesi dopo l inizio dell iter puberale Gh-IGF1 E2 DHEA Crescita delle ossa Statura adulta definitiva Statura definitiva

6 Guadagno di massa ossea in adolescenza Schonau, 2004 La BMD raggiunta al picco di massa ossea (postmenarca) dipende da: Fattori genetici (soprattutto per il rachide) Fattori endocrini (estrogeni, androgeni, leptina, IGF1) Fattori di stimolo meccanico (esercizio fisico, entità di massa magra) Fattori nutrizionali (proteine del latte, calcio)

7 Patologia pubertà Pubertà precoce Non comparsa segni clinici maturazione puberale ad età > 2.5 D.S. vs media popolazione di appartenenza (13-14 anni nelle femmine) Pubertà anticipata Età sviluppo CSS menarca (±0.23) Ritardi puberali Deficit puberali Pubertà senza menarca

8 Mestruazione criptata Imperforazione imene Setti vag. trasv. completi Aplasia tratto vaginale (sup./medio/inf.) Aplasia cervice uterina Pubertà senza menarca Non mestruazione Agenesia uterina MRKH Forma tipica : no malformazioni associate Forma atipica : con malformazioni app. urinario e ovaio MURCS (Mullerian duct aplasia, Renal aplasia, Cervicothoracic Somite displasia) Altri difetti a livello uterino: Esiti di chirurgia o radioterapia Endometriti,TBC

9 I ritardi puberali Il costituzionale I secondari

10 Ritardi puberali Idiopatico o familiare Mancata comparsa caratteri sessuali secondari ( in particolare mammella ) ad età > 13 anni Prevalenza : 3 % No associazione con sintomi di malattia o stigmate somatiche particolari velocità di crescita o ritardato take off statura Ritardo di maturazione scheletrica Non sempre facile la diagnosi differenziale tra : ritardo di crescita e maturazione ipogonadismo ipogonadotropo parziale Valori di IGF1 significativamente rispetto a controlli Valori di NPY significativamente rispetto a controlli Blogowska A et al Gynecol Endocrinology 2006

11 Si stima che il 10-15% della popolazione giovanile abbia una patologia cronica Ritardi puberali secondari Malattie croniche 1. Artrite giovanile idiopatica 2. Asma cronica 3. Celiachia 4. Diabete Tipo 1 5. Emocromatosi giovanile ereditaria 6. Emoglobinopatie: anemia falciforme 7. Epatopatie croniche 8. Fibrosi cistica 9. Infezione da HIV 10. Malattie infiammatorie intestinali 11. Nefropatie croniche 12. Talassemia major

12 Ritardi puberali secondari Endocrinopatie Endocrinopatie Endocrinopatie 1. Deficit di Gh 2. Deficit di 21 idrossilasi late onset ( non adeguatamente trattata ) 3. Ipotiroidismo 4. Iper PRL 5. Sindrome di Cushing

13 Ritardi puberali secondari DD con Deficit puberali o altre forme su base funzionale Considerare condizioni che possano far pensare a un deficit puberale ( ipo o iper gonadotropo ) o ipogonadismo ipogonadotropo su base funzionale storia familiare di infertilità e/o anosmia pregressi traumi, infezioni gonadiche, traumi, patologie croniche chemioterapie radioterapie deficit staturale > -2,5 deviazioni standard anosmia cefalea poliurodipsie turbe visive patologia comportamento alimentare attività sportiva estrema

14 Esami per ritardo costituzionale di crescita e pubertà 1 livello Valutazione clinica maturazione puberale (Tanner, curva di crescita ) Ecografia pelvica e mammaria ( miglior valutazione Tanner) Rx mano e polso sn per età ossea FSH, LH, E2 (?), PRL, DHEAS Funzione tiroidea IGF1 totale 2 livello GnRH A Test ( Triptorelina 0,1 mg ) (Zamboni et AL 1995) Se ipostaturalità : Dosaggio Gh e Prove di stimolo farmacologico Se sospetto malassorbimento intestinale: Valutazione Atc per celichia Esame parassitologico feci

15 Valutazione clinica ed ecografica dello sviluppo mammario

16 Mammella, stadi di sviluppo : valutazione secondo Tanner Stadio 1 : Assenza di sviluppo mammario; solo il capazzolo rilevato; diametro medio areola 12 mm. Stadio 2 : Presenza di bottone mammario; diametro medio areola > 20mm. Stadio 3 : Incremento volume mammella e areola; come un piccolo seno adulto con un contorno circolare e continuo Stadio 4 : L areola non pigmentata e il capezzolo si sollevano ancora formando un secondo rigonfiamento che sporge oltre il contorno della restante mammella Stadio 5 :Le mammelle appaiono emisferiche e con contorno circolare; diametro areola mm.; pigmentazione areola ; capezzolo sporgente

17 Mammella, stadi di sviluppo : valutazione ecografica a supporto della valutazione clinica sec Tanner

18 Valutazione curva di crescita e maturazione scheletrica

19 Ritardo puberale idiopatico : velocità di crescita o ritardato take off statura Età ossea ritardata rispetto ad età cronologica ( tra età cronologica -1 ed età cronologica - 2 anni ) Percentile maturazione scheletrica tra 25 e 3 Statura e velocità di crescita basse per l età cronologica, ma in accordo con l età ossea

20 Ritardo costituzionale di crescita e pubertà La ricostruzione della curva di crescita orienta verso il tipo di patologia Ipogonadismo ipogonadotropo

21 La valutazione endocrina : di base e Tests di stimolo

22 RITARDO PUBERALE COSTITUZIONALE: i problemi relativi alla valutazione endocrina Bassi livelli di FSH, LH basali (difficile d.d. con ipogonadismo ipogonadotropo) GnRH Test: overlap fra risposte puberali fasi iniziali pubertà ipogonadismo ipogonadotropo GnRH A test :probabilmente migliore nella D.D. LH / FSH dopo 3h (LH/FSH > 0,7 nelle femmine) e E2 dopo 24h esclude diagnosi di ipogonadismo ipogonadotropo

23 Considerazioni su condizioni da mettere a fuoco con maggiore attenzione oggi La patologia del comportamento alimentare in giovane età La PCOS nei suoi esordi : come ritardo puberale o come pubertà precoce?

24 L anoressia nervosa è un problema in aumento in infanzia e adolescenza Hamli2009, Favaroetal, 2009 Studi più recenti sulla prevalenza dell AN.

25 anorexia nervosa is an increasing problem in children and adolescents Child and adolescent anorexia nervosa treatment admissions, (Admissions to the Westchester Division of the Halmi 2009 New York Presbyterian Hospital)

26 Indagine Flinders University of South Australia. Su 80 bambine 5-8 aa Il 47% vorrebbero essere più magre, Quasi la totalità pensa che per guadagnare popolarità fra i coetanei occorre avere un corpo filiforme. 71% delle bambine più grandi (7-8aa) vorrebbe essere indiscutibilmente più magra 45% afferma che intraprenderebbe una dieta ed alcune hanno poi ammesso di farlo già.

27 Valutazione di 1666 casi di Anoressia nervosa e 793 casi di Bulimia nervosa dal 1985 al 2008 L età di inizio dell anoressia nervosa e della bulimia nervosa si stanno abbassando nelle giovani generazioni il 46% ha iniziato ad avere problemi con il cibo prima dei 16 anni il 9% sotto i 12 anni

28 Fattori genetici: spesso anamnesi familiare positiva per DCA Il rischio d anoressia o bulimia nei parenti di sesso femminile di un individuo con DCA è da 7 a 20 volte maggiore di quello della popolazione generale Associazione con disturbi d ansia, depressione, disturbi ossessivo-compulsivi Hamli 2009 Infanzia Klump et al, 2001; Strober et al, 2000 Maggiore prevalenza in bambini con disabilità: 40-70%. e bambini con decadimento neurologico: 89 % 89% dei bambini con disturbi autistici hanno problemi di comportamentoalimentare. Byars et al, 2003 Sullivan et al, 2000 Ledford et al, 2008 DCA In alcuni casi storia di traumi come violenze sessuali o drammi familiari.

29 Bassa autostima,senso di inadeguatezza Fattori genetici Sensazione di essere sottoposti ad un eccesso di pressione e aspettativa o di trascuratezza da parte dei genitori DCA Adolescenza Storia di traumi come violenza sessuale o drammi familiari sensazione di non poter raggiungere i risultati desiderati per problemi di peso Fattori sociocolturali Estrema preoccupazione per il peso e l aspetto fisico dieta ferrea e/o esercizio fisico estremo

30 Pubertà come fattore di rischio per DCA la reazione psicologica alla maturazione del proprio corpo i cambiamenti nelle relazioni interpersonali l influenza degli estrogeni e altri ormoni riproduttivi sull umore e sul comportamento alimentare Klein e coll, 2004

31 Effetti dell Estradiolo sull intake di cibo Estradiolo + Recettori Estrogenici a livello di: Ipotalamo (regione ventromediale, nucleo paraventricolare, area preottica) Rombencefalo Attivazione circuito vagale Effetto Grelina: (Peptide oressigeno prodotto dallo stomaco a digiuno) Rilascio Colecisto Chinina: (Ormone peptidico anoressizzante prodotto dall intestino durante il pasto) Butera e coll. 2009

32 Amenorrea ipotalamica funzionale come disordine multifattoriale

33 Cose da ricordare : è chiaro il rapporto tra eventi stressanti e ripercussioni a livello ipotalamico tra deficit energetico e ripercussioni a livello ipotalamico Ritardo nella comparsa del menarca Amenorrea se funzione mestruale già presente Kisspeptina Neuropeptide Y Neuropeptide YY Beta endorfina Interleuchina-1 Iperfunzione Asse CRF-ACTH Deficit di pulsatilitàdi LH

34 Disponibilità energetica Pulsatilità di LH Pulses di LH nelle 24 ore in relazione a restrizione controllata di disponibilità energetica di 10,20,30 kcal/kg Lean Body Weight: pulsatilità modificata in modo improvviso con soglia di 30 kcal (Loucks & Thuma 2003) Frequenza 39% Ampiezza 109% Regressione prepuberale con lo stesso pattern di pulsatilità notturna LH della prepubertà fino al pattern tipico dell infanzia

35 Liu JH 1990 Pattern prepuberale Pattern puberale iniziale Pattern puberale con notturno LH Pulsatilità LH come in Fase follicolare precoce Pulsatilità LH in donne con amenorrea ipotalamica

36 La così detta amenorrea ipotalamica Profilo della Paziente con Amenorrea ipotalamica ( non associata a eccessivo impegno fisico o sport ) The Lancet Vol 366, Issue July 2005 Peso stabile, non impegno in atletica; Condizione in origine a partenza psicogena,con un importante contributo da stress Alto quoziente intellettivo,alta motivazione,impegno in studi o lavori stressanti ; in alcuni casi definite rigide, perfezioniste Più bassa % di grasso corporeo rispetto ai controlli Relativo deficit energetico per deficit nutrizionali subclinici assunzione di grassi, di fibre, più elevata attività aerobica rispetto ai controlli Definizione valida anche in adolescenza?

37 Conoscere l adolescente I suoi rapporti con la famiglia, scuola, coetanei, mondo esterno a sé Il suo rapporto con il corpo Conoscere il suo corpo

38 Valutazione composizione corporea Impedenziometria FFM Contenuto proteico viscerale Acqua intracellulare (44%) Acqua Total body water Body cell mass extracellulare (29%) Bone mineral (7%) Massa grassa S.E. a 17 Peso 48 Alt 164 BMI 17.8 BCMI 7,6 Massa grassa 8,9 kg ( 18.5%) Massa magra 39,1 kg ( 81.5%) R.J. a 18 Peso 53 Alt 174 BMI 17.5 BCMI 8,7 Massa grassa 4.8 kg (18.5%) Massa magra 48.2 kg ( 90,9 %) Z score colonna -3.2 Z score colonna - 0.5

39 Marcatori del deficit energetico / stress 1. Ridotti livelli di FT 3 con normale T 4 2. Ridotti livelli di InsulinaIGF-1, 3. Ridotti livelli di leptina 4. Aumentati livelli di cortisolo 5. Ridotte concentrazioni di LH, E 2, androgeni Quando il deficit energetico si fa importante come nelle forme nutrizionali il corpo mette in atto meccanismi di risparmio ( tiroide : free T3 ) e di attivazione dell asse ipotalamo-ipofisi surrene ( Cortisolo )

40 Il significato dell oligomenorrea postmenarcale

41 Oligomenorrea parafisiologica Cicli ovulatori : 15% I anno post-menarca 41% III anno post-menarca 75% VI anno post-menarca Soggetti a rischio di amenorrea ipotalamica o DCA sottosoglia: LH, cortisolo altri indici nutrizionali ai limiti ; condizioni esistenziali a rischio di psicopatologia Soggetti a rischio di sviluppare PCOS o con PCOS Apter and Vihko, 1990 Iperandrogenismo biochimico marker persistente di ridotta funzione riproduttiva Generalmente normopeso, ridotta massa grassa, attenzione all immagine corporea, carenza di fattori protettivi

42 Oligomenorrea postmenarcale parafisiologica Identificare i soggetti a rischio di PCOS I punti chiave : 2010 Iperandrogenismo/irsutismo criterio da considerare solo se progressivo Iperandrogenismo biochimico come criterio primario per diagnosi di PCOS Oligoamenorrea/ anovulazione presente da almeno 2 anni volume ovarico > 10 cm3 ( valut. con ultrasuoni)

43 Iperandrogenismo : i segni clinici, come definirli Acne Lieve (comedoni,papule e piccole pustole (<10) del volto Moderata(comedoni-10-40;papule e pustole 10-40) Possibile coinvolgimento del dorso Moderata/grave(comedoni ,numerose papule e pustole (40-100),possibili noduli fino a 5.Estesocoinvolgimento di viso,torace e dorso Grave(numerose lesioni nodulari,più di 5, profonde, voluminose,dolenti,associate o meno a comedoni,papule e pustole Score di Ferrimal e Gallwey Si assegna punteggio da 1 a 4 per zone androgeno sensibili : labbro superiore, mento, torace, addome superiore, Irsutismo addome inferiore, dorso,coscia, braccio Un punteggio totale < 8 è caratteristico dei soggetti normali Valori > 10 orientano per un iperandrogenismo

44 Hirsutismscore scale offerrimanand Gallwey ( 1990 ) Labbro superiore Mento

45 Hirsutismscore scale offerrimanand Gallwey ( 1990 ) Torace Addome superiore Addome inferiore

46 Hirsutismscore scale offerrimanand Gallwey ( 1990 ) Dorso Braccio Coscia

47 Iperandrogenismo biochimico : come definirlo Probabilmente ottimale dosaggio: Testosterone totale + SHBG (al mattino 1-5 giorno ciclo ) Dosaggio 17OH-P ev. + Androstenedione,DHEAS Testosterone totale Valori Iper Sospetta normali neoplasia nmol/l DHEAS mcmol/l 4 A Androstenedione androgenismo > nmol/l (Redmond, 1995 >5nMol/L) > 18.5 mcmol/l età 5-95 percentile

48 Diagnosi di Iperplasia surrenale congenita : il 17 OH P 17 OH P prepuberi Valori basali > 1 ng /ml (3 nmol/l) ACTH test adolescenti /donne > 2 ng /ml (6 nmol/l) ACTH test fase follicolare 17 OHP post stimolazione < 4 ng/ml 12 nmol/l NORMALE 4-10 ng/ml nmol/l PORTATORE > 15 ng/ml 45 nmol/l 21 OHD NC ng/ml nmol/l PORTATORE? NC? Seminario SIGIA Firenze 16/12/2006

49 Deficit di 21 idrossilasi Alti livelli di 17OHP e Progesterone

50 La compromissione metabolica nei soggetti iperandrogenici In soggetti adolescenti con PCOS anche normopeso è presente un alterata risposta insulinica al carico di glucosio ( Ibanezetal 1996, Fulghesuetal 2006) Il rischio di deficit di sensibilità all insulina e di dislipidemia in soggetti adolescenti è maggiormente correlato ad iperandrogenismo (Fruzzetti et al 2008) L impatto del sovrappeso sulla sensibilità insulinica e sopratutto sulla funzione delle cellule βin adolescenti con PCOS nei primi anni post-menarca è maggiore di quello esercitato dall iperandrogenismobiochimico ( Bruni etal 2010 )

51 Quale diagnosi di iperinsulinemia / insulinoresistenza in adolescenza?? glicemia, insulinemia con HOMA > o QUICKI < : sospetto di insulino resistenza KeskinetAl 2005 Gunczler e Lanes 2006 curva glicemica ed insulinemica: non standard condivisi per stima rischio di iperinsulinemia dalla OGTT. Insulina ad 1 o 2 ore in curva standard ( bolo75-g ) se > 80 o 100 miu/ml iperinsulinemia se > 300 miu/m L forma severa. AzzizetAl 2009

52 Obesità viscerale morbigena anche in adolescenza Circonferenza addominale Cut off 88 cm Rapporto vita/ fianchi 0.8 in adolescente 0.85 in donna adulta espressione clinica di obesità viscerale Altre tecniche di valutazione grasso viscerale? Ecografia ( tecnica accurata Zhou et Al 2010,Hanawaga et Al 2010,Bedogni 2010 ) RMN

53 Acantosi nigricans : espressione clinica di Insulinoresistenza Sindrome HAIRAN : livelli basali di insulina 80 miu/ml, e/o livelli di insulina sotto OGTT > 500 miu/ml

54 STUDIO PROSPETTICO su 678 adolescenti del National Heart, Lung, and Blood Institute Growth and Health Study L incremento durante l adolescenza del rapporto vita/fianchi (adiposità centrale) è un fattore predittivo significativo di: aumento del colesterolo LDL + incremento della pressione arteriosa + riduzione della sensibilità all insulina ( iperinsulinemia ) = rischio cardiovascolare (Tybor et al 2010)

55 I correlati endocrini nell oligomenorrea / amenorrea da PCO GDF-9, BMP-9 Androgeni Accelerazione della crescita follicolare precoce (eccesso di piccoli follicoli) FSH frequenza/ ampiezza pulses LH FSH AMH LH Insulina Ridotta risposta all FSH Luteinizzazione prematura Diamanti-Kandarakis, 2008 Theca cells Granulosa cells Arresto follicolare

56 La morfologie e volume ovarico nella PCOS in adolescenza Da Fulghesu 2010 Il numero di follicoli ed il volume ovarico non sono criteri applicabili in adolescenza Ovaio PCO ed ovaio multifollicolare ( MFO) non sono Distinguibili senza valutazione dello stroma Il volume ovarico aumenta in periodo peri-postmenarcale con volume massimo intorno ai 3.8 anni dopo il menarca Cut-off per volume ovarico : > 10 cm3 Rotterdam ( adulte) > 9 cm3 Venturoli, 1984 > 7 cm3 Jonard et al, 2005 Volume ovarico con la regolarizzazione dei cicli mestruali nel postmenarca Importante la valutazione dello stroma

57 Fattori di rischio per PCOS dalla vita intrauterina all adolescenza Gravidanza Infanzia pubertà Adolescenza SGA LGA Obesity rebuond Fenotipo PCOS Early catch up Sustained adiposity Iperinsulinemia Fetal androgen excess Ogni condizione di Iperandrogenismo: Adrenarca prematuro Frequenza / ampiezza Pulses LH Iperinsulinemia Base Genetica? IGF1 / IGFBP1 IGFB3 e SHBG

58 I deficit puberali

59 FSH Patologia ipotalamo ipofisaria Acquisita Congenita (genetica ) Sindromi particolari FSH Patologia ovarica Acquisita Congenita (genetica ) Sindromi particolari

60 I deficit puberali Patologia ipotalamo / ipofisaria FSH / LH Cause acquisite Lesioni tumorali regione ipotalamo- ipofisaria Lesioni infiltrative (sarcoidosi, istiocitosi, emocromatosi) Cause congenite Varie condizioni genetiche Sindromi particolari Prader Willi,Barted Biedl, sindrome di Charge( acronimo ) Patologia ovarica FSH / LH Cause acquisite Chemioterapia, radioterapia,chirurgia Patologie infettive e autoimmuni Cause congenite Disgenesia gonadica con alterazioni del cariotipo con caritipo normale disgenesia gonadica mista Agenesia gonadica Difetti enzimatici deficit di 17α idrossilasi, liasi, deficit di aromatasi Sindromi particolari

61 I deficit puberali Patologia ipotalamo / ipofisaria FSH / LH Cause acquisite Lesioni tumorali regione ipotalamo- ipofisaria Lesioni infiltrative (sarcoidosi, istiocitosi, emocromatosi) Cause congenite Varie condizioni genetiche Sindromi particolari Prader Willi,Barted Biedl, sindrome di Charge( acronimo ) Patologia ovarica FSH / LH Cause acquisite Chemioterapia, radioterapia,chirurgia Patologie infettive e autoimmuni Cause congenite Disgenesia gonadica con alterazioni del cariotipo con caritipo normale disgenesia gonadica mista Agenesia gonadica Difetti enzimatici deficit di 17α idrossilasi, liasi, deficit diaromatasi Sindromi particolari

62 Le novità in diagnostica degli ipogonadismi ipogonadotropi ipergonadotropi

63 Deficit isolato gonadotropine con anosmia Sindrome di Kallman : Geni KAL1,FGFRI,PROKR2,PROK2 Deficit puberali FSH / LH Deficit isolato gonadotropine senza anosmia Geni. Recettori per GnRH, GPR 54,LH,FSH Deficit isolato gonadotropine associato a altre alterazioni endocrine Insufficienza ipofisi anteriore ; Alterazioni multiple geni PROP 1,LHX3, LHX4, HESX1,SOX 3,SOX2... Ipoplasia surrenale congenita,gene DAXI Obesità importante, geni e recettori leptina Ipogonadismo ipogonadotropo Cause congenite genetiche Associazione con ittiosi

64 Deficit puberali FSH / LH Ipogonadismo ipergonadotropo Cause congenite genetiche

65 Linee terapeutiche negli ipogonadismi ipogonadotropi ipergonadotropi su base non funzionale

66 FSH FSH Ipogonadismo ipogonadotropo Terapia Ipogonadismo ipergonadotropo indurre o completare lo sviluppo dei CSS e la maturazione del tratto genitale completare e mantenere il picco di massa ossea ottenere e mantenere una ciclicità mestruale contrastare l insorgenza di osteopenia da carenza di estrogeni Indurre ovulazione se richiesto per gravidanza o come conferma diagnostica Preparare endometrio per ovodonazione se richiesta di gravidanza No in Italia

67 Sindrome di Turner Turner Syndrome Consensus Study Group JCEM 2007 Linee guida nel periodo di transizione dal periodo peripuberale all adolescenza Età Età Età Età Età Monitoraggio inizio spontaneo pubertà con stadiazione Tanner e livelli FSH Se no sviluppo spontaneo e FSH, iniziare trattamento con basse dosi di E2 graduale dosaggio E2 per circa 2 anni dose da adulta e.g. 14, 25, 37, 50, 75, 100, 200 mcg die,via patch Inizio trattamento ciclico con progesterone dopo 2 anni di trattamento o se compare sanguinamento Continuare dosi piene fino a 30 anni essendo normalmente più elevati i tassi di estrogeni tra 15 e 30 anni

68 Turner Syndrome Consensus Study Group JCEM 2007 M. Davenport 2008 USA 1/6 di patch da 25 mcg per 6 mesi 1/3 di patch da 25 mcg per 6 mesi 1/2 di patch da 25 mcg per 6 mesi 1 patch da 25 mcg per 6 mesi 1 patch da 37.5 mcg per 6 mesi 1 patch da 50 mcg per 6 mesi 1 patch da 75 mcg per 6 mesi 1 patch da 100 mcg a seguire 1/2 di patch da 25 mcg per 6 mesi 1 patch da 25 mcg per 6 mesi 1 patch da 37.5 mcg per 6 mesi 1 patch da 50 mcg per 6 mesi 1 patch da 75 mcg per 6 mesi 1 patch da 100 mcg a seguire Progesterone ciclico dopo 2 anni di trattamento Progesterone ciclico se compare sanguinamento 1 patch da 200 mcg a seguire

69 Giustificati dosaggi così elevati di 17 β estradiolo? Migliore la somministrazione in via transdermica?

70 E2 pg/ml 8 giorni Cerotto a matrice : livelli ematici di E2 DOSE PICCO 25 mcg pg/ml 50 mcg pg/ml 100mcg pg/ml E2 pg/ml Variazioni interindividuali Matrix patch Fase del ciclo Valori Riferimento Pg/mL follicolare ovulatoria luteale Post menopausa ore

71 17 beta E2 in somministrazione transdermica : vantaggi Estrogeni transdermici Rapporto E2 E1 : 1:1 No first pass epatico No markers infiammatori ( Proteina C reattiva ) Minor attivazione sistema emostatico Minor attivazione sistema renina angiotensina Nessun effetto sul sistema Gh-IGF-1 Migliori risultati su statura media da adulte Soriano-Guillen et al 2005 Anche nelle giovani donne con amenorrea secondaria Ipergonadotropa si consigliano dosi elevate di E2: E2 transdermico mcg Estrogel 0.06 due applicazioni X 2 Panay et Al 2009 Nelson 2009

72 Deficit irreversibili di sviluppo puberale Possibili problemi di compliance per terapie long life: valutare comorbilità: possibile terapia per oscon estrogeni naturali + Progesterone o Progestinico non androgenico possibili E/ P di tipo contraccettivo come mantenimento meglio se con estrogeni naturali ( > problemi su controllo ciclo ) non escluse associazioni con EE se assenti comorbilità Soggetti con diatesi trombofiliche valutazione attenta fattori di rischio associati terapia trandermica o transcutanea da preferire bassi dosaggi anche se parzialmente inadeguati a picco di massa ossea Consulenza centri trombosi ed emostasi

73 Il problema delle comorbilità di possibile rilevanza nella scelta della terapia ormonale sostitutiva Patologia CVS ( patologia ischemica cardiaca e stroke ) Ipertensione 11% coartazione aorta, 16% valvola aortica bicuspide 0 26 % Ipotiroidismo ( dopo gli 8 anni di età ) Diabete mellito e tolleranza glucosio Trattamento con GH sembra obesità viscerale e tolleranza glucosio Enzimi epatici per steatosi e patologia autoimmune Rischio fratture

74 FSH FSH Ipogonadismo ipogonadotropo Terapia Ipogonadismo ipergonadotropo indurre o completare lo sviluppo dei CSS e la maturazione del tratto genitale completare e mantenere il picco di massa ossea ottenere e mantenere una ciclicità mestruale contrastare l insorgenza di osteopenia da carenza di estrogeni Indurre ovulazione se richiesto per gravidanza o come conferma diagnostica Preparare endometrio per ovodonazione se richiesta di gravidanza No in Italia