REPORT HTA REGIONALE MECCANISMO D AZIONE E POSOLOGIA

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1 REPORT HTA REGIONALE Decisioni CTR Data riunione: 05/06/2013 e 23/11/2012 Decisione: farmaco inserito con nota Nota ufficiale: con compilazione della scheda di monitoraggio regionale fd CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO PRINCIPIO ATTIVO: paclitaxel albumina NOME COMMERCIALE: Abraxane DITTA PRODUTTRICE: Celgene FORMULAZIONE: Fl 50 ml 100 mg (5 mg/ml) Prezzo: 364,92 ATC: L01CD01 CATEGORIA TERAPEUTICA: Citostatici: alcaloidi derivati da piante ed altri prodotti naturali - Taxani CLASSE: H - OSP REGISTRO AIFA: NO Criteri di eleggibilità: -- MODALITA PRESCRITTIVE: -- INDICAZIONE MINISTERIALE: La monoterapia con Abraxane è indicata nel trattamento del tumore metastatico della mammella in pazienti adulti che hanno fallito il trattamento di prima linea per la malattia metastatica e per i quali la terapia standard, contenente antraciclina, non è indicata. DATA REGISTRAZIONE EMA: 11/01/2008 REGISTRAZIONE FDA: 07/01/2005 DATA AIC: 29/09/2010 Nota AIFA: -- MECCANISMO D AZIONE E POSOLOGIA Si tratta di una formulazione di paclitaxel in nanoparticelle legate ad albumina del siero umano in cui paclitaxel è presente in stato amorfo. Tale formulazione permette di veicolare il farmaco, che risulta insolubile in acqua, senza la necessità di utilizzare solventi. Il problema principale dei solventi utilizzati per veicolare il farmaco (etanolo e cremophor EL) è la tossicità, in particolare reazioni di ipersensibilità, nefrotossicità e neurotossicità)[1]. La nuova formulazione contiene 800 mg di albumina per 100 mg di paclitaxel e la dimensione delle nanoparticelle è circa 130 nm. L albumina umana agisce come polimero attivo di superficie fungendo da trasportatore e stabilizzatore prevenendo l aggregazione delle nanoparticelle di paclitaxel [2]. Molti tumori provocano la secrezione nell interstizio tumorale e sulla superficie delle cellule tumorali di una proteina denominata SPARC (proteina acidica secreta ricca di cisteina). SPARC è sovraespressa nel

2 carcinoma della mammella ed è implicata nella progressione tumorale e nell angiogenesi. SPARC ha una elevata affinità per l albumina e ciò potrebbe favorire un accumulo del farmaco paclitaxel nella zona del tumore [3]. La posologia di paclitaxel-albumina prevista è di 260 mg/m 2 ev in 30 minuti ogni 3 settimane. La formulazione di paclitaxel con solvente, invece, viene abitualmente somministrata alla posologia di 175 mg/m 2 ev infusione di 3 ore e pretrattamento per prevenire problematiche correlate alla tossicità. INQUADRAMENTO DELLA PATOLOGIA Il carcinoma della mammella presenta una prevalenza nel Veneto di casi/ abitanti secondo i dati del registro tumori italiano 2010 [4] Il carcinoma metastatico della mammella resta una malattia incurabile con una sopravvivenza mediana di 2 anni, quindi i trattamenti sono principalmente palliativi [2] Solo il 7% circa dei tumori della mammella si presenta all esordio come malattia metastatica. La maggior parte dei casi essa viene diagnosticata in pazienti con pregressa storia di neoplasia mammaria già trattata. Circa il 30% delle pazienti N- (linfonodo sentinella negativo) ed il 70% di quelle N+ presenta a 10 anni una ripresa di malattia [5]. LINEE GUIDA DI TRATTAMENTO ESISTENTI Le linee guida AIOM 2010 riportano che la scelta della terapia deve tenere conto dei due fattori predittivi validati ossia lo stato recettoriale ormonale e l aumentata espressione di HER-2 e delle preferenze della paziente. La chemioterapia trova indicazione nella malattia con recettori ormonali negativi, malattia aggressiva, metastasi viscerali multiple o life threatening, pazienti giovani con metastasi viscerali. I principali schemi di polichemioterapia nelle pazienti non pretrattate con antracicline sono: FAC (5 FU, doxorubicina e ciclofosfamide ), FEC (5FU, epirubicina e ciclofosfamide), A/ED (doxorubicina/epirubicina e docetaxel); A/ET (doxorubicina/epirubicina e paclitaxel). Nelle pazienti pretrattate con antracicline: docetaxel/capecitabina o paclitaxel/gemcitabina; CMF (doxorubicina, ciclofosfamide, 5FU). Nelle pazienti pretrattate con antracicline e/o taxani: capecitabina, vinorelbina, gemcitabina, doxorubicine liposomiali. Le monochemioterapie sono da preferire come terapia di scelta nella malattia indolente, nelle pazienti anziane, pazienti con riserva midollare ridotta a causa di metastasi ossee o radioterapia palliativa o nei casi in cui sia necessario limitare gli effetti collaterali a causa delle comorbidità. Tra i farmaci molto attivi riportati dalle linee guida: le antracicline, i taxani, il Nab-paclitaxel, vinorelbina o capecitabina. Relativamente al Nab-paclitaxel le linee guida specificano che il farmaco non richiede premedicazione [5]. Anche le linee guida ESMO 2010 riportano Nab-paclitaxel, come nuovo agente citotossico tra le alternative in monochemioterapia a base di taxani, [6]. Il farmaco è riportato tra le monochemioterapie di scelta con taxani anche nelle linee guida NCCN [7]. Nessuna linea guida specifica un livello di evidenza per le diverse terapie identificate.

3 ANALISI DEGLI STUDI CLINICI DATI DI EFFICACIA Gli studi che hanno valutato l efficacia e tollerabilità della nuova formulazione Nab-paclitaxel somministrato in monoterapia ogni 3 settimane nel carcinoma della mammella metastatico sono due studi in aperto a singolo braccio di fase II e lo studio registrativo principale di fase III randomizzato, controllato in aperto, di non inferiorità, di confronto vs la formulazione paclitaxel con solventi. Il farmaco Nab-paclitaxel è stato somministrato ev alla dose di 260 mg/m 2 senza premedicazione (corticosteroidi o antistaminici o altri set di infusione) e con una velocità di infusione di 30 minuti, mentre il comparator paclitaxel standard è stato somministrato con premedicazione al dosaggio standard di 175 mg/m 2 ev e con un tempo di infusione di 3 ore. Lo studio ha arruolato pazienti candidate a terapia con paclitaxel schema standard in monoterapia, un aspettativa di vita superiore a 12 settimane, che non avevano ricevuto chemioterapia con paclitaxel e docetaxel per carcinoma metastatico o, se precedentemente trattati con paclitaxel e docetaxel come terapia adiuvante, senza ripresa di malattia entro un anno dalla fine della terapia adiuvante. L end-point primario è stato la risposta complessiva (ORR), le misure secondarie di efficacia sono state il time to progression (TTP) e l overall survival (OS). Sono stati raccolti dati anche sulla qualità della vita. La potenza statistica dello studio è stata calcolata su un disegno di non inferiorità (ipotizzando che Nab-paclitaxel fosse attivo almeno il 75% rispetto allo standard e assumendo una ORR 20% maggiore rispetto alla ORR di paclitaxel standard). Nello studio viene, peraltro, specificato che in caso di test di non inferiorità positivo, si sarebbe proceduto ad effettuare un test di superiorità su tutti i pazienti e sui pazienti trattati come 1 linea terapeutica. Il 14% delle pazienti arruolate non era stato precedentemente trattato con chemioterapia e il 23% non aveva ricevuto precedenti regimi a base di antracicline. Il 59% delle pazienti ha ricevuto il trattamento sperimentale come seconda linea o superiore (solo il 7% delle pazienti era stata precedentemente trattata con 3 o più cicli). Solo il 13% delle pazienti trattate superava i 65 anni, solo il 14% aveva performance status 2-3 (>2 rappresentava criterio di esclusione). La percentuale di risposta è stata superiore con Nab-paclitaxel rispetto allo standard (33% vs 19%, p=0.001) e il TTP mediano è stato significativamente più lungo (23 vs 16.9 settimane p=0.006). La differenza nel TTP non è risultata, invece significativamente superiore nei pazienti che hanno ricevuto il trattamento come prima linea (24 vs 19.7 settimane). Al momento dell analisi, si è osservato un trend di aumento di sopravvivenza su tutti i pazienti che non ha raggiunto la significatività (65 vs 55.7 settimane, p=0.374). Non si sono osservate differenze sulla sopravvivenza nel sottogruppo trattato in prima linea, mentre la differenza è stata significativa nel sottogruppo trattato come II linea o successive (56,4% vs 46,7%, p=0.024). La qualità della vita, misurata attraverso il questionario dell EORTC (European Organisation for research and treatment of cancer) QLQ- C30, è risultata simile nei due gruppi di trattamento [8]. I due studi di supporto non controllati, di scarsa numerosità, hanno previsto la somministrazione del farmaco a due regimi posologici diversi da quello dello studio registrativo (175 mg/m 2 e300 mg/m 2 rispettivamente) [2; 9]. Tabella 1(Appendice)

4 DATI DI SICUREZZA Lo studio principale riporta una compliance molto elevata al trattamento sperimentale (96% delle pazienti trattate con Nab-paclitaxel che hanno ricevuto il 90% della dose prevista da protocollo), sebbene il dosaggio di paclitaxel fosse superiore rispetto allo standard, simile alla compliance del trattamento standard (94%). L interruzione correlata ad eventi avversi, la riduzione del dosaggio e la sospensione della dose è stata infrequente (3 7%) in entrambi i trattamenti, senza differenze statisticamente significative tra i due gruppi. L incidenza di reazioni di ipersensibilità è stata bassa in entrambi i gruppi (<1% Nab-paclitaxel, <2% paclitaxel standard). Nonostante la somministrazione di premedicazione non fosse prevista routinariamente da protocollo, una piccola percentuale di pazienti ha ricevuto premedicazione per emesi, mialgia/artralgia o anoressia (8% dei pazienti nel 2% dei cicli) con Nab-paclitaxel, a confronto del 99% dei pazienti trattati con paclitaxel standard che hanno ricevuto premedicazione nel 95% dei cicli. Il dettaglio degli eventi avversi è riportato in tabella 2 [2] (appendice). Nab-paclitaxel ha mostrato un incidenza significativamente superiore rispetto a paclitaxel per quanto riguarda: neuropatia sensoriale (10% vs 2% p<0.001), nausea, vomito e diarrea; paclitaxel standard ha presentato un incidenza significativamente più elevata per quanto riguarda la neutropenia (anche di grado 3 e 4 ). Gli autori riportano che la maggior tossicità di nab-paclitaxel per quanto concerne la neuropatia sensoriale era prevedibile visto il dosaggio maggiore di paclitaxel somministrato nel gruppo Nab-paclitaxel. Per quanto riguarda la neutropenia, il dato potrebbe suggerire che il solvente potrebbe contribuire a questo evento avverso nel paziente trattato con paclitaxel standard [8]. STUDI IN CORSO E attualmente in corso uno studio di fase II che confronta Nab-paclitaxel monoterapia settimanale o trisettimanale vs paclitaxel standard nel trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma della mammella di stadio IV e numerosi studi di fase II e III che ne valutano l efficacia in associazione a diversi regimi di polichemioterapia [10]. Non sono invece presenti sul registro AIFA studi clinici con il prodotto in oggetto [11]. ALTRI REPORT DI HTA Il report HAS fornisce un parere positivo al rimborso del farmaco ed indica un miglioramento del beneficio clinico aggiuntivo di grado IV (minore) rispetto a placlitaxel standard [12]. Lo Scottish Medicine Consortium [13] ha autorizzato l uso del farmaco con specifiche limitazioni ossia in pazienti precedentemente trattate con docetaxel oppure paclitaxel con solvente (ogni 3 settimane) come seconda linea di trattamento per il carcinoma metastatico della mammella. SMC specifica che nello studio principale la percentuale di risposta complessiva per Nab-paclitaxel è stata superiore a paclitaxel con

5 solvente in un sottogruppo di pazienti che avevano precedentemente ricevuto una o più linee di trattamento per malattia metastatica. L analisi economica ha mostrato risultati solo per il sottogruppo di pazienti riportato nelle indicazioni autorizzate e questa è la base della restrizione dello SMC. Nelle conclusioni viene sottolineato che il paclitaxel albumina presenta proprietà farmacologiche sostanzialmente differenti dalla formulazione standard e che l unica posologia attualmente registrata è quella trisettimanale. Da sottolineare che il costo per ciclo di paclitaxel albumina è leggermente inferiore in Italia rispetto alla Scozia mentre per quanto riguarda i comparator si osserva una differenza elevatissima tra i costi di paclitaxel standard e docetaxel in Scozia rispetto al costo ottenuto mediante procedure di gara regionale del Veneto 2011 in fase di aggiudicazione. Anche il report Gallese raccomanda l uso di nab-paclitaxel come una delle opzioni terapeutiche nel trattamento in monoterapia del carcinoma della mammella metastatico all interno delle indicazioni registrate. E opinione del comitato che il farmaco debba essere somministrato e monitorato in ambito ospedaliero. Come per la Scozia, anche nel Galles i costi delle alternative paclitaxel standard e docetaxel sono enormemente superiori e non confrontabili ai prezzi da gara regionale [14]. La Commissione Australiana ha concluso in una prima valutazione che, sulla base delle prove di efficacia disponibili non si rileva un beneficio clinicamente rilevante del nab-paclitaxel vs paclitaxel standard e vs docetaxel ed inoltre che l analisi costo efficacia non è sufficientemente solida. Inoltre, le analisi di sensibilità mostrano che i risultati sono fortemente influenzati dalla stima della sopravvivenza; una differenza di soli 3,65 giorni comporta un incremento o decremento di $ per ICER, aumentando la già elevata incertezza. Dopo il primo parere negativo la Commissione ha analizzato la nuova sottomissione della ditta che ha presentato una analisi di minimizzazione dei costi di nab-paclitaxel vs paclitaxel standard. Nessun nuovo dato clinico è stato presentato nella sottomissione. L Ente ha espresso un parere positivo all introduzione del farmaco anche se i dati dell analisi economica sembrano aver avuto poco peso sulla decisione finale, inoltre sembra che il farmaco possa essere somministrato solamente per un unico ciclo; tale scelta non viene adeguatamente motivata nel report [15]. Per quanto riguarda i report di HTA si deve evidenziare la difficile trasferibilità dei risultati al Veneto, a causa di un prezzo molto più basso di paclitaxel standard e docetaxel in Regione Veneto. ANALISI ECONOMICHE STUDI DISPONIBILI Sono stati reperiti 2 studi farmacoeconomici che hanno valutato l utilizzo di albumina-paclitaxel nel tumore metastatico al seno (con il dosaggio registrato di 260 mg/m 2, 1 volta ogni 3 settimane), dopo fallimento di antracicline, ed un articolo segnalato dalla ditta con dati da trial di fase 2 in cui albumina-paclitaxel poteva avere dei dosaggi di 100 mg/m 2 o 150 mg/m 2 una volta a settimana o 300 mg/m 2 una volta ogni 3, e che veniva somministrato in prima linea chemioterapica. Il primo articolo di Benedict [16] ha sviluppato un analisi di costo-utilità e di costo-efficacia, utilizzando un modello di Markov in cui si confrontava il trattamento con albumina-paclitexel (260 mg/m 2, q3w) vs

6 paclitaxel q3w (175 mg/m 2 ) vs paclitaxel q1w (90 mg/m 2 ) vs docetaxel (100 mg/m 2, q3w). L articolo è stato sviluppato sul docetaxel. Il Punto di vista dello studio era il SSN del Regno Unito. I dati di efficacia sono stati ricavati da studi clinici. È stato valutato non solo il costo del trattamento ma il costo dell intero percorso terapeutico ivi incluso la gestione degli eventi avversi e i costi di somministrazione dei trattamenti. È stata inoltre sviluppata un analisi di sensibilità con il metodo MonteCarlo. Gli autori hanno scelto come soglia di accettabilità quella di / QALY, valore conservativo, ma che sembrerebbe essere quello accettato dal NICE. I risultati complessivamente si sono dimostrati favorevoli al docetaxel anche quando confrontato con albumina-paclitaxel, con un ICER nel base case di / QALY, ma l analisi di sensibilità mostra diversamente una grande incertezza in questo confronto. In alcuni scenari, considerando la soglia di / QALY sembrerebbe che albumina paclitaxel sia il trattamento migliore. Questa analisi, complessivamente, lascia diversi interrogativi sia da un punto di vista metodologico che sulla possibile trasferibilità dei risultati al Veneto. Nell analisi si ipotizza che albumina-paclitaxel abbia lo stesso costo di docetaxel, mentre in Veneto docetaxel ha un prezzo più basso quindi l analisi potrebbe essere ancora più favorevole al docetaxel. D altra parte nel modello sembrano sottostimati i possibili effetti collaterali e la possibile maggiore tossicità di docetaxel vs albumina-paclitaxel; inoltre sembra che le curve di accettabilità del modello siano eccessivamente a favore di docetaxel. Infine, si sottolinea che una soglia di / QALY sembra abbastanza restrittiva. Il secondo articolo di Dranitsaris [17] ha sviluppato un analisi di costo-efficacia e costo-utilità, con il punto di vista del SSN Canadese. Il trattamento principale era il paclitaxel q3w (175 mg/m 2, q3w) che veniva confrontato vs albumina-paclitexel (260 mg/m 2, q3w) e vs docetaxel (100 mg/m 2, q3w). Lo studio non ha sviluppato un vero e proprio modello, ma ha messo in relazione i dati di efficacia e sicurezza da letteratura, la stima dei QALY usando un campione di 24 tra farmacisti e infermieri con esperienza oncologica, e i costi del trattamento e della gestione degli eventi con prezzi canadesi (dollari canadesi = $CAD). Sono state inoltre sviluppate delle analisi di sensibilità univariate. In questo studio albumina-paclitaxel vs paclitaxel ha mostrato un ICER = $CAD / QALY con un intervallo di confidenza molto ampio ($CAD / QALY - $CAD / QALY) mentre docetaxel confrontato vs paclitaxel ha ottenuto risultati molto peggiori con un ICER nel BaseCase di $CAD / QALY e un intervallo di confidenza compreso tra $CAD / QALY fino ad essere Dominato (cioè più costoso e meno efficace). I risultati rimangono abbastanza costanti nelle analisi di sensibilità. Analizzando entrambi gli studi si nota la grande variabilità dei risultati non giustificati da i due diversi setting abbastanza simili tra loro, il diverso utilizzo dei dati di letteratura (che nel primo studio sembrano troppo favorevoli al docetaxel) e la grande variabilità dei risultati in funzione del prezzo dei trattamenti. Complessivamente si deve, quindi, sottolineare la mancanza di dati farmacoeconomici particolarmente attendibili e comunque la non trasferibilità degli stessi alla nostra realtà per i costi delle alternative che non sono paragonabili a quelli presenti in Veneto. Si segnala inoltre che la ditta nella documentazione ha riportato uno studio del 2010 di Dranitsaris et al [18] in cui si confrontava in prima linea chemioterapica in pazienti con cancro metastatico al seno. Gli schemi erano albumina-paclitaxel 100 mg/m 2 o 150 mg/m 2 somministrato una volta a settimana per 3 settimane su 4, albumina-paclitaxel 300 mg/m 2 una volta ogni 3 settimane e docetaxel 100 mg/m 2 ogni 3 settimane. I risultati di questo studio non vengono considerati prechè si tratta di un indicazione e di dosaggi non ancora

7 registrati. Inoltre il modello è stato sviluppato utilizzando dei dati di efficacia che non si sono considerati attendibili, in quanto si tratta di dati di efficacia ancora provvisori di un trial di fase 2 (NCT ) che si dovrebbe concludere a Gennaio Tabella 3(Appendice) COSTO DEL PRODOTTO E DELLE ALTERNATIVE ED IMPATTO ORGANIZZATIVO Principio Attivo paclitaxel - albumina paclitaxel docetaxel Vinorelbina endovena Confezione Prezzo ex-factory Ospedaliero Prezzo da gara regionale 2008* Prezzo da gara regionale 2011 fl 100 mg 221, fl 30 mg fl 100 mg fl 300 mg fl 20 mg fl 80 mg fl 10 mg fl 50 mg 76,18 253,37 760,12 51,12 190,87 11,81 55,04 Vinorelbina orale 1 cpr 20 mg 1 cpr 30 mg 31,22 46,86 capecitabina 60 cpr 150 mg 51, cpr 500 mg 339,89 * Per il paclitaxel era già presente una gara regionale del ,60 15,40 44,62 31,22 46,86 2,5 6,00 18,00 5,598 21,912 3,7 18,5 Note Nel 2011 è stata indetta una gara regionale che si dovrebbe chiudere a fine Novembre. In tabella sono riportati i prezzi delle migliori offerte pervenute alla compilazione della scheda (Ottobre 2011). È stata indetta una gara regionale che si dovrebbe chiudere a fine Novembre. In tabella sono riportati i prezzi delle migliori offerte pervenute alla compilazione della scheda (Ottobre 2011). È stata indetta una gara regionale che si dovrebbe chiudere a fine Novembre. In tabella sono riportati i prezzi delle migliori offerte pervenute alla compilazione della scheda (Ottobre 2011). Il Costo dei trattamenti è stato calcolato ipotizzando una superficie corporea media di 1,7 m 2. Si è scelta questa superficie corporea in quanto la patologia in esame fa riferimento alle sole donne. I costi sono stati calcolati tenendo conto del possibile spreco di farmaco.

8 Schedula N cicli Costo x ciclo con prezzo Ospedale* paclitaxel albumina 260 mg/ m 2 ogni 3 settimane paclitaxel 175 mg / m 2 ogni 3 settimane paclitaxel 100 mg / m 2 ogni 3 settimane docetaxel 100 mg / m 2 ogni 3 settimane Vinorelbina mg / m 2 ogni settimana Vinorelbina orale. Somministrazioni settimanali di 60 mg / m 2 per le prime 3-80 mg / m 2 per le successive Capecitabina 1250 mg // m 2 bid con cicli da 3 settimane di cui 2 di trattamento e 1 di riposo Capecitabina 1250 mg // m 2 bid con cicli da 3 settimane di cui 2 di trattamento e 1 di riposo Costo x ciclo con prezzo da Gara 2011** Costo totale prezzo ospedale* Costo totale prezzo da Gara 2011** Primi 3 cicli 100 mg= 156 (per ciclo) Cicli successivi 140 mg = 218,59 (per ciclo) φ φ * Per paclitaxel-albumina, docetaxel, capecitabina e vinorelbina endovena si sono utilizzati i prezzi ex-factory, mentre per il paclitaxel i prezzi da gara regionale del 2008, essendo questi quelli attualmente garantiti alle strutture ospedaliere del Veneto. Per vinorelbina orale i prezzi attuali di cessione SSN e quelli da gara regionale 2008 coincidono. ** Per la stima del costo di docetaxel e paclitaxel si sono utilizzati i prezzi che rappresentano le migliori offerte (Ottobre 2011) per la gara regionale indetta nel 2011 e che si dovrebbe chiudere a fine Novembre di quest anno. Non è invece presente nessuna gara per albumina-paclitaxel. Φ la capecitabina dovrebbe essere assunta per 6 mesi quindi per un totale di 26 settimane o 9 cicli; nella tabella per confrontare i costi dei trattamenti si presenta anche lo scenario con 6 cicli, cioè 18 settimane e non solo sei 6 mesi, per usare lo stesso arco temporale dei comparators.

9 ANALISI DI IMPATTO SUL BUDGET Popolazione Target La ditta utilizzando i dati dello Studio Onco3 di IMS ha stimato per il Veneto una popolazione eleggibile al trattamento di circa 100 pazienti. La grande difficoltà della stima è dovuta alla necessità di individuare quei pazienti con tumore metastatico al seno che hanno fallito il trattamento di prima linea e che non possono essere trattati con antracicline. La stima presentata non sembra però del tutto corretta infatti lo studio Onco3 individua in Italia pazienti nel segmento di eleggibilità al trattamento con paclitaxel-albumina e quindi UVEF, utilizzando i dati del sito [4] (presentati anche dalla ditta stessa) e facendo una proporzione tra i malati di tumore alla mammella in Veneto ( pazienti) e quelli in Italia ( pazienti) stima una popolazione eleggibile massima (10,6% di tutti i pazienti in trattamento in Italia) uguale a 234 pazienti. Impatto di budget La ditta ha presentato un analisi di budget in cui si è ipotizzata, su 100 pazienti, la piena sostituzione di paclitaxel con paclitaxel-albumina stimando i costi incrementali dovuti al maggior costo del farmaco (prezzi ex factory per entrambi i farmaci), ma anche risparmi dovuti alla cessazione della premedicazione e ai minor costi di gestione degli eventi avversi. Complessivamente l introduzione del nuovo farmaco è stato stimato in un incremento di spesa di ( 718 a paziente) dovuto ad un maggior costo dei trattamenti di ( a paziente) e ad una riduzione degli altri costi di ( 582 a paziente,di cui 342 per la pre-medicazione e 240 per eventi avversi). Uvef ritiene che sia molto difficile quantificare il risparmio della pre-medicazione e della gestione degli eventi avversi, ma anche alla luce delle differenze tra i due trattamenti ritiene verosimile i risparmi medi stimati dalla ditta; viceversa sottolinea che i risultati non sono rappresentativi del SSR Veneto in quanto già nel 2008 vi è stata una gara regionale che ha di molto abbassato il prezzo del paclitaxel (circa 10 volte inferiore rispetto a quello usato dalla ditta) e che per il 2011 è stata indetta una nuova gara (che terminerà a fine Novembre). Nella sua analisi Uvef ha utilizzato come prezzo del paclitaxel la migliore offerta presentata per il 2011 (tabella dei costi). Inoltre ha utilizzato un range per la popolazione eleggibile compreso tra 100 (nell ipotesi che non tutti vengano trattati con paclitaxel-abraxane) e 234. I risultati sono sintetizzati in tabella. La spesa complessiva potrebbe quindi aumentare tra circa e a seconda della percentuale di penetrazione nel mercato. Verosimilmente sembra difficile ipotizzare una completa sostituzione tra i trattamenti per cui la spesa si dovrebbe attestare verso il limite inferiore dell intervallo sopra indicato.

10 Pazienti = 100 Pazienti = 234 Voci Costo Paclitaxel - Albumina Paclitaxel Incremento di Spesa Paclitaxel - Albumina Paclitaxel Incremento di Spesa Farmaco Pre- Medicazione NA NA Eventi Avversi NA NA TOTALE BIBLIOGRAFIA 1) Singla Ak et al, Int J Pharmaceutics 2002; 235: ) 3) Di Costanzo et al, OncoTargets and Therapy 2009; 2: ) (Ultimo accesso Ott. 2011) 5) Linee guida AIOM Neoplasie della mammela. 6) Cardoso S. et al, Ann Oncol 2010;(suppl 5); 21: v15 v19 7) Linee guida NCCN Cancro alla mammella. 8) Gradishar et al, J Clin Oncol 2005; 23 (31): ) Nuhad K et al J Clin Oncol 2005; 23 (25): ) accesso 08/11/2011

11 11) accesso 08/11/ ) (ultimo accesso Ottob. 2011) 13) (ultimo accesso Ott. 2011) 14) (ultimo accesso Nov. 2011) 15) (ultimo accesso Nov. 2011) 16) Benedict et al,pharmacoeconomics 2009; 27 (10): ] 17) Dranitsaris et al, J Oncol Pharm Pract 2008; 15(2): ) Dranitsaris et al, Breast Cancer Res Treat 2010; 119: SINTESI Si tratta di una formulazione di paclitaxel in nanoparticelle legate ad albumina del siero umano in cui paclitaxel è presente in stato amorfo. Tale formulazione permette di veicolare il farmaco, che risulta insolubile in acqua, senza la necessità di utilizzare solventi. Il problema principale dei solventi utilizzati per veicolare il farmaco (etanolo e cremophor EL) è la tossicità, in particolare reazioni di ipersensibilità, nefrotossicità e neurotossicità). La posologia di paclitaxel-albumina prevista è di 260 mg/m 2 ev in 30 minuti ogni 3 settimane. La formulazione di paclitaxel con solvente, invece, viene abitualmente somministrata alla posologia di 175 mg/m 2 ev infusione di 3 ore e pretrattamento per prevenire problematiche correlate alla tossicità. Il carcinoma della mammella presenta una prevalenza nel Veneto di casi/ abitanti secondo i dati del registro tumori italiano Il carcinoma metastatico della mammella resta una malattia incurabile con una sopravvivenza mediana di 2 anni, quindi i trattamenti sono principalmente palliativi Le linee guida AIOM 2010 riportano che la scelta della terapia deve tenere conto dei due fattori predittivi validati ossia lo stato recettoriale ormonale e l aumentata espressione di HER-2 e la chemioterapia trova indicazione nella malattia con recettori ormonali negativi, malattia aggressiva, metastasi viscerali multiple o life threatening, pazienti giovani con metastasi viscerali. Le monochemioterapie sono da preferire come terapia di scelta nella malattia indolente, nelle pazienti anziane, pazienti con riserva midollare ridotta a causa di metastasi ossee o radioterapia palliativa o nei casi in cui sia necessario limitare gli effetti collaterali a causa delle comorbidità. Tra i farmaci molto attivi riportati dalle linee guida: le antracicline, i taxani, il Nab-paclitaxel, vinorelbina o capecitabina.

12 Anche le linee guida ESMO 2010 riportano Nab-paclitaxel, come nuovo agente citotossico tra le alternative in monochemioterapia a base di taxani, [6]. Il farmaco è riportato tra le monochemioterapie di scelta con taxani anche nelle linee guida NCCN [7]. Nessuna linea guida specifica un livello di evidenza per le diverse terapie identificate. Lo studio registrativo principale di fase III randomizzato, controllato in aperto, di non inferiorità, di confronto vs la formulazione paclitaxel con solventi. Il farmaco Nab-paclitaxel è stato somministrato ev alla dose di 260 mg/m 2 senza premedicazione (corticosteroidi o antistaminici o altri set di infusione) e con una velocità di infusione di 30 minuti, mentre il comparator paclitaxel standard è stato somministrato con premedicazione al dosaggio standard di 175 mg/m 2 ev e con un tempo di infusione di 3 ore. Lo studio ha arruolato pazienti candidate a terapia con paclitaxel schema standard in monoterapia. L end-point primario è stato la risposta complessiva (ORR), le misure secondarie di efficacia sono state il time to progression (TTP) e l overall survival (OS). Sono stati raccolti dati anche sulla qualità della vita. Viene specificato nello studio che, in caso di test di non inferiorità positivo, si sarebbe proceduto ad effettuare un test di superiorità su tutti i pazienti e sui pazienti trattati come 1 linea terapeutica. Il 14% delle pazienti arruolate non era stato precedentemente trattato con chemioterapia e il 23% non aveva ricevuto precedenti regimi a base di antracicline. Il 59% delle pazienti ha ricevuto il trattamento sperimentale come seconda linea o superiore. La percentuale di risposta è stata superiore con Nabpaclitaxel rispetto allo standard (33% vs 19%, p=0.001) e il TTP mediano è stato significativamente più lungo (23 vs 16.9 settimane p=0.006). La differenza nel TTP non è risultata, invece, significativamente superiore nei pazienti che hanno ricevuto il trattamento come prima linea (24 vs 19.7 settimane). Al momento dell analisi, si è osservato un trend di aumento di sopravvivenza su tutti i pazienti che non ha raggiunto la significatività (p=0.374). Non si sono osservate differenze sulla sopravvivenza nel sottogruppo trattato in prima linea, mentre la differenza è stata significativa nel sottogruppo trattato come II linea o successive (56,4% vs 46,7%, p=0.024). La qualità della vita è risultata simile nei due gruppi di trattamento. Per quanto riguarda le valutazioni degli altri enti di HTA, HAS France ha espresso un giudizio positivo sul farmaco con un ASMR IV cioè minore. Il report dello Scottish e dell Ente Gallese esprimono entrambi un parere positivo evidenziando una migliore risposta dei pazienti con nab-paclitaxel e un ICER favorevole. La PBAC Australia invece in un primo momento non ha approvato il farmaco non sembrandone dimostrata la maggiore efficacia ed mostrando l analisi di costo-efficacia presentata dalla ditta ICER troppo e alti e troppo sensibili all efficacia. La ditta successivamente ha ripresentato una nuova analisi (minimizzazione dei costi) e l Ente ha espresso un parere favorevole, ma sembra che il trattamento possa essere usato per un unico ciclo. Le opinioni delle Agenzie Internazionali si possono considerare globalmente favorevoli al trattamento, ma queste non si possono considerare trasferibili al Veneto perché in Regione il costo dei comparator è di molto inferiore. Gli articoli economici soffrono di alcune mancanze metodologiche e inoltre i 2 studi principali giungono a dei risultati tra loro contrastanti. Si evidenzia inoltre che come detto per i Report di HTA le analisi non sembrano trasferibili al Veneto causa il diverso costo dei comparator. La ditta ha stimato una popolazione eleggibile al trattamento di 100 pazienti, mentre UVEF ha stimato una popolazione massima di 234. Usando questo range di pazienti, il paclitaxel come comparator (essendo il trattamento meno costoso), i possibili risparmi legati a un minor utilizzo dei pre-medicamenti per il nab-paclitaxel, una minor incidenza degli eventi avversi nel gruppo nab, il costo ospedaliero per nab-paclitaxel ed il costo da gara regionale per il paclitaxel, UVEF ha stimato un incremento di spesa con nab-paclitaxel compreso tra e

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14 APPENDICE Tabella 1 Referenza Gradishar, J Clin Oncol 2005 (CA012 0) n. pazienti, patologia, trattamenti 454pz, carcinoma mammella metastatico: Nab-P 260 mg/m 2 q3w n=229 (no premedicazione) P 175 mg/m 2 q3w n=225 (con premedicazione) Disegno/Fase RCT, aperto di non inferiorità e se confermata superiorità/iii Popolazione mitt Misura di esito Risultati su outcome Jadad score* primario primario ORR 33% vs 19% (p= Nuhad, J Clin Oncol 2005 (CA002-0) Studio (CA002-0 LD) EPAR 63 pz, carcinoma mammella metastatico; Nab-P 300 mg/m 2 q3w (no premedicazione) 43 pz, carcinoma mammella metastatico; Nab-P 175 mg/m 2 q3w (no premedicazione) Studio non controllato/ii Popolazione ITT ORR (CR o PR) 48% (95% CI 35,3% - 60%) Studio non controllato/ii ORR 39,5% (95% CI 24,9% - 54,2%) 1 -- ORR: overall response rate *Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le pubblicazioni che ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due.

15 Tabella 2

16 APPENDICE Tabella 3 Referenza Tipo di analisi e confronti Nazione/ Punto di Vista Benedict 2009 [16] Analisi di costo-utilità costoefficacia. UK / SSN Modello di markov Analisi Sensibilità multivariata con MonteCarlo / albumina-paclitexel (260 mg/m2, q3w) vs paclitaxel q3w (175 mg/m2) vs paclitaxel q1w (90 mg/m2) vs docetaxel (100 mg/m2, q3w) Dranitsaris 2008 [17] Analisi di costo-utilità costoefficacia. Canada / SSN Analisi di Sensibilità. / albumina-paclitexel (260 mg/m2, q3w) vs paclitaxel (175 mg/m2, q3w) vs docetaxel (100 mg/m2, q3w) Pazienti e Time Horizon Pazienti con Ca Metastatico che hanno fallito antracicline (2 linea chemioterapia) 10 anni Pazienti con Ca Metastatico che hanno fallito antracicline (2 linea chemioterapia) Non Specificato (sembra non superare 1 anno) Misura di efficacia / Misure di Costo LYG QALY / Costi diretti Sanitari QALY / Costi diretti Sanitari Risultati BaseCase = albumina-paclitexel vs docetaxel ICER = / QALY in favore di docetaxel Analisi di sensibilità = l analisi di sensibilità si dimostra favorevole al docetaxel, ma i risultati sembrano molto incerti. BaseCase = 1) albumina-paclitaxel vs paclitaxel: ICER = $CAD / QALY con un intervallo di confidenza molto ampio ($CAD $CAD / QALY) 2) docetaxel vs paclitaxel: ICER = $CAD / QALY IC = $CAD / QALY DOMINATO) Analisi di Sensibilità = Risultati compresi negli IC dei BaseCase.