ANTIPSICOTICI.
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- Celia Rocca
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1 ANTIPSICOTICI
2 LA SCHIZOFRENIA Incidenza: 1% nella popolazione generale Sintomatologia : Assenza di insight 97% Allucinazioni uditive 74% Allucinazioni verbali 70% Idee di riferimento 70% Sospettosità 65% Appiattimento affettivo 65% Stato paranoideo 64% Alienazione del pensiero 52% (da WHO, 1974)
3 SINTOMI POSITIVI E NEGATIVI DELLA SCHIZOFRENIA SINTOMI POSITIVI ALLUCINAZIONI DISTURBI FORMALI DEL PENSIERO DELIRI COMPORTAMENTO BIZZARRO
4 SINTOMI POSITIVI E NEGATIVI DELLA SCHIZOFRENIA CATATONIA SINTOMI NEGATIVI APPIATTIMENTO AFFETTIVO COMPROMISSIONE DELL ATTENZIONE ALOGIA ASSENZA DI VOLIZIONE- APATIA ANEDONIA ASOCIALITA
5 Sintomi positivi Allucinazioni Deliri Incoerenza del linguaggio Sintomi negativi Catatonia Appiattimento affettivo Anedonia Apatia Povertà del linguaggio Disfunzioni cognitive Disturbi della memoria Disturbi dell attenzione Comportamento bizzarro
6 Età di insorgenza L età media è tra 20 e 39 anni L età media del primo episodio psicotico: 21 anni nell uomo 26 anni nella donna
7 Etiologia Fattori ereditari Rischio relativo tra gemelli omozigoti: 48% Rischio relativo tra fratelli : 17% Fattori ambientali Alterazioni dello sviluppo del SNC Alterazioni degenerative del SNC
8 Ereditarietà della schizofrenia
9 IPOTESI DOPAMINERGICA DELLA SCHIZOFRENIA La schizofrenia sarebbe caratterizzata da una disfunzione del sistema dopaminergico (Rossum, 1966). Osservazioni originali: La reserpina (blocca il trasportatore vescicolare) possiede una modesta azione antipsicotica. L amfetamina e la cocaina possono esacerbare sintomi psicotici in schizofrenici o indurli in individui normali (Connel, 1958). La potenza degli antipsicotici è direttamente correlata all affinità per i recettori dopaminergici (D2) Gli antipsicotici attenuano i sintomi psicotici negli schizofrenici e quelli indotti dall amfetamina
10 IPOTESI DOPAMINERGICA DELLA SCHIZOFRENIA Osservazioni recenti ottenute con tecniche di imaging (PET e SPECT): La sintesi di dopamina o fluorodopamina marcata è aumentata negli schizofrenici. La liberazione di dopamina è aumentato negli schizofrenici in risposta alla somministrazione di amfetamina e questo è correlato all induzione di sintomi psicotici. I livelli basali di dopamina e il numero dei recettori D2 sono aumentati negli schizofrenici (Laruelle et al)
11 La potenza clinica degli antipsicotici è correlata con l affinità per i recettori D2 della dopamina
12 Terapia della schizofrenia
13 Numero di pazienti ospedalizzati nei manicomi (USA)
14 TERAPIA DELLA SCHIZOFRENIA Il trattamento della schizofrenia è sintomatico: raramente induce una remissione completa e duratura ( solo il 5%-10% dei pazienti guarisce con o senza trattamento) I sintomi positivi generalmente rispondono molto meglio alle terapie antipsicotiche rispetto ai sintomi negativi o ai deficit cognitivi. Il 20%-25% dei pazienti è resistente alla terapia, un altro 30% risponde in modo inadeguato.
15 FARMACI ANTIPSICOTICI CLASSICI (o TIPICI) Chiamati anche neurolettici classici (o tipici)(significa che lisciano i nervi ) Chiamati anche tranquillanti maggiori (da evitare) Farmaci principali: clorpromazina (il primo introdotto), aloperidolo (Haldol, Serenase ), flufenazina, tioridazina, etc
16 Farmaci antipsicotici Alleviano i sintomi della schizofrenia non guariscono la malattia controllano bene solo i sintomi positivi il 30% dei pazienti non risponde hanno un grosso carico di effetti collaterali
17 Iperattività mesolimbica = sintomi positivi della psicosi
18 Antagonista D2
19 EFFETTI ANTIEMETICI DEI NEUROLETTICI
20 Reazioni avverse dei neurolettici classici Sintomi extrapiramidali Discinesia tardiva Sindrome neurolettica maligna Aumento della prolattina Allungamento dell intervallo Q-T (tioridazina in particolare)
21 Sintomi extrapiramidali Distonia acuta Spasmo dei muscoli della lingua, della faccia, del collo e del dorso; la sintomatologia può riprodurre quella di un accesso convulsivo; assenza di isteria Spasmo dei muscoli Acatisia (irrequietezza motoria soprattutto degli arti inferiori) Parkinsonismo: Rigidità muscolare, bradicinesia, facies amimica. E una sindrome Parkinsoniana da blocco dei recettori della dopamina. Sindrome del coniglio (tremore periorale) Trattamento: riduzione della dose e farmaci antiparkinsoniani
22 Discinesia tardiva Discinesie orali e facciali. Coreoatetosi diffusa Rischio per un esposizione di 25 anni: 68% nello Yale Incidence Study Incidenza annuale: 5%
23 Limiti degli antipsicotici tipici Efficacia limitata o assente sui sintomi negativi (anche peggioramento) Una buona percentuale di pazienti risponde poco ai trattamenti (25% to 40%) I sintomi extarpiramidali avvengono anche a dosi cliniche efficaci Possono causare discinesie tardive Aumento della prolattina (ginecomastia e secrezione di latte) Aumento di peso (limitato)
24 Vantaggi degli antipsicotici tipici Non è necessario effettuare prelievi di sangue frequenti Efficaci nei sintomi positivi Sono disponibili preparazioni parenterali e depot Basso costo
25 ANTIPSICOTICI ATIPICI Definizione quantitativa o qualitativa? Il blocco dei recettori D2 sembra essere una condizione necessaria e sufficiente per un efficace effetto antipsicotico. Tuttavia gli antipsicotici atipici non occupano più del 60-70%% dei recettori D2 (cfr. aloperidolo 80-95%). Da questo deriverebbe una minore o assente incidenza di effetti collaterali di tipo extrapiramidale. Teoria fast-off-d2
26 ANTIPSICOTICI ATIPICI Affinità relativamente elevata per recettori non dopaminergici? Efficacia sui sintomi negativi? Efficacia nei pazienti resistenti agli antipsicotici tipici Classe di farmaci che comprende: Clozapina, Olanzapina, Risperidone, Quetiapina, Amisulpride.
27 NEUROLETTICI ATIPICI OLANZAPINA CLOZAPINA QUETIAPINA RISPERIDONE
28 Antipsychotic Receptor Affinities Haloperidol (Haldol) A1 5HT2 D2 D1
29 Antipsychotic Receptor Affinities Clozapine (Clozaril) D2 D1 5HT2 M A1 H1 A2
30 Antipsychotic Receptor Affinities Risperidone (Risperdal) A2 H1 D2 D1 A1 5HT2
31 Antipsychotic Receptor Affinities Olanzepine (Zyprexa) M D2 D1 H1 A2 A1 5HT2
32 Antipsychotic Receptor Affinities Quetiapine (Seroquel) D2 D1 5HT2 H1 A1 A2
33 Fast-Off-D2 Theory D2 Antagonism EPS = Extrapyramidal Symptoms Seeman, 2004
34 Efficacia Effetti collaterali CLOZAPINA OLANZAPINA Superiore agli antipsicotici classici Equivalente agli antipsicotici classici Agranulocitosi Aumento di peso, convulsioni, aritmie, sedazione Sedazione, aumento di peso, deboli effetti antimuscarinici RISPERIDONE Equivalente agli antipsicotici classici (forse superiore sui Sintomi negativi) Effetti extrapiramidali (a dosi elevate). Irregolarità ECG, ipotensione
35 Atypical Antipsychotics Drug (Dose Range per Day) Reduced Risk of EPS Potentially Serious Side Effects Titration Required Cytochromemediated Interactions Risperidone (2-16mg) Causes EPS in some cases Orthostatic hypotension Yes CYP 2D6 Sertindole (4-24mg) Clozapine ( mg) Yes Yes Prolonged QT interval, hypotension Agranulocytosis Seizures Yes Yes CYP 2D6 CYP 3A Drugs that prolong QT CYP 2D6 Olanzapine (5-20mg) Yes Diabetes Mellitus No None reported
36 Partial Dopamine Agonism Aripiprazole (OPC-14597) High Affinity for D2 and D3 receptors Works on: Postsynaptic D2 receptors Presynaptic autoreceptors 5-HT1A partial agonism 5-HT2A antagonism Modest affinity for alpha1-adrenergic, H1, 5-HT7 receptors
37 Ziprasidone (Geodon) High affinity (antagonist) for D2, D3, 5HT2a, 5HT2c, 5HT1d High affinity (agonist) for 5HT1a Inhibits re-uptake of 5HT and NE Moderate affinity for H1, α1 Low affinity for D1, α2 Negligible affinity for M1
38 Ziprasidone (Geodon), cont. Positive symptoms improved (PANSS) Negative symptoms improved (PANSS) Depressive symptoms improved (MADRS) Low EPS (5HT2a/D2, 5HT1a) Low weight gain (H1) Low sexual dysfunction Minimal CYP450, CBC, LFT or CV effects (some QTc prolongation)
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