reuptake della noradrenalina e serotonina.

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1 medicina pratica dialogo Il dibattito sugli antidepressivi a cura di: A. Spolaor, M. Font, L. Castellani - farmacisti, C. Barbui - psichiatra e G. Danti - MMG Vecchi triciclici, nuovi triciclici, antidepressivi eterociclici, antidepressivi atipici, SSRI, SNRI, NaSSA, NARI e RIMA sono denominazioni e sigle vecchie e nuove. Nuove sostanze classificate come antidepressivi sono entrate in commercio in Italia negli ultimi anni, aggiungendosi ai farmaci già disponibili. Dal mese di aprile 99 sono divenuti prescrivibili a carico del SSN, con nota limitativa,cinque inibitori selettivi del reuptake della serotonina (citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e sertralina) e la venlafaxina, inibitore del reuptake della noradrenalina e serotonina. Allo scopo di fornire al lettore alcuni spunti di riflessione e per facilitare l orientamento in un panorama frammentato e variegato, con il presente articolo si propone una rilettura critica dei dati disponibili: sul meccanismo d azione; sulle caratteristiche degli studi clinici; sulle caratteristiche delle revisioni sistematiche, che costituiscono la base delle conoscenze del profilo di beneficio, rischio e costo delle varie classi di antidepressivi. Viene inoltre presentata una sintetica rappresentazione dell andamento dei consumi osservati in Italia in un arco di circa cinque anni nell ambito dei Servizi di Psichiatria e della Medicina Generale. La tabella 1 rappresenta le diverse classi e sottoclassi di antidepressivi (AD) che saranno considerati nell articolo. A seguito di somministrazione in acuto, le diverse classi di antidepressivi mostrano effetti neurochimici di tipo monoaminergico per 1 - GRUPPO AD Triciclici e Eterociclici SSRI e nuovi AD Altri AD Triciclici vecchi Triciclici nuovi Eterociclici SOTTOGRUPPO SSRI: inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina SNRI: inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina NaSSA: AD noradrenergici e serotoninergici specifici NARI: inibitori della ricaptazione della noradrenalina 5-HT2 a antagonisti PRINCIPIO ATTIVO (e specialità a titolo di esempio) Amitriptilina (Laroxil ) Imipramina (Tofranil ) Butriptilina (Evadene ) Trimipramina (Surmontil ) Clomipramina (Anafranil ) Nortriptilina (Noritren ) Desipramina (Nortimil ) Amineptina (Survector ) Dosulepina (Protiaden ) Maprotilina (Ludiomil ) Citalopram (Seropram ) Fluoxetina (Prozac ) Fluvoxamina (Maveral ) Venlafaxina (Efexor ) Mirtazapina (Remeron ) Reboxetina (Edronax ) Nefazodone (Reseril ) Ademetionina (Samyr ) Dibenzepina (Noveril ) Minaprina (Cantor ) Opipramolo* Mianserina (Lantanon ) Trazodone (Trittico ) Paroxetina (Seroxat ) Sertralina (Zoloft ) Oxitriptano (Tript OH ) Pivagabina* Rubidio cloruro* Viloxazina (Vicilan ) * Principi attivi attualmente non in commercio n. 1 Gennaio-Febbraio

2 aumento della concentrazione del neurotrasmettitore (noradrenalina, serotonina, dopamina) nel sito recettoriale. L imipramina, ad esempio, aumenta l attività della noradrenalina bloccandone la ricaptazione; altri triciclici bloccano la ricaptazione della serotonina e della dopamina, mentre alcuni AD atipici inibiscono debolmente il reuptake monoaminergico. Tuttavia l effetto clinico non si manifesta dopo somministrazione di una singola dose in acuto, ma a seguito di somministrazione cronica. Al momento, un ipotesi sistematica sulla patogenesi della depressione non può essere formulata a partire dai meccanismi d azione noti dei farmaci, poiché all eterogeneità degli effetti biochimici e farmacodinamici degli AD non corrispondono effetti clinici altrettanto vari 1. I numerosi studi clinici esistenti sugli AD sono caratterizzati da grande omogeneità sia in termini di disegno che di risultati, ma presentano seri limiti metodologici. Infatti, un trial tipico per antidepressivi ha le sottoelencate caratteristiche. 1) Viene condotto con l allocazione di pazienti al nuovo farmaco in studio, al placebo (prassi discutibile sotto il profilo metodologico ed etico in pazienti affetti da depressione maggiore in presenza di trattamenti di provata efficacia) e al farmaco di riferimento (imipramina o amitriptilina).raramente i protocolli dimensionano il campione sulla base del potere statistico che lo studio si propone di raggiungere. Il campione necessario per riconoscere una differenza del 5% tra due antidepressivi, dato un tasso di non risposta del 20% circa, è di oltre 1000 soggetti. Solo una minoranza dei trial può vantare campioni di questa grandezza. Lo scarso numero di pazienti in studio impedisce di dimostrare l equivalenza delle terapie comparate perché produce un errore sistematico (bias) denominato tecnicamente errore di secondo tipo (vale a dire l incapacità di rilevare delle differenze quando in realtà esistono). 2) Il metodo non prevede di testare il nuovo farmaco nei pazienti che non rispondono a quelli di prima scelta (20-30% circa). La categoria, ancora non definita dal punto di vista nosografico, dei non-responders, continua a rimanere orfana di trattamenti adeguati. 3) Prevede periodi di run-in prima della randomizzazione. Questa tecnica di selezione viene adottata allo scopo di eliminare i soggetti che rispondono al placebo, i soggetti che non aderiscono al trattamento e i soggetti intolleranti al nuovo farmaco. Viene usata, soprattutto negli ultimi tempi, con i nuovi AD, il che spiegherebbe il declino della percentuale di pazienti che rispondono al placebo, passata dal 46% nel 1969 all attuale 33% 2, e che limita la generalizzabilità o validità esterna dei risultati dello studio. 4) Consente il ricorso all assunzione di farmaci ansiolitici senza tenerne conto nella valutazione dei risultati. 5) Ha una durata di 6-8 settimane in evidente contrasto con la durata che un trattamento antidepressivo ha comunemente in clinica (4-6 mesi ). Al di fuori degli studi clinici la durata del trattamento rimane comunque un problema aperto: se da un lato non si deve interrompere precocemente un trattamento, non è chiaro il bilancio costo/efficacia della terapia di mantenimento ed a quali pazienti vada riservata. 6) Utilizza come indicatore di esito la differenza nei punteggi medi ottenuti in varie scale. È difficile attribuire significato clinico ai punteggi di una scala perché non risponde alla domanda: quanti pazienti sono migliorati con il farmaco vecchio e con quello nuovo?. Forse sarebbe meglio stabilire un valore soglia alla scala di valutazione e contare quanti pazienti sono sotto la soglia, e quindi migliorati. Sono molto numerosi gli studi clinici condotti con le modalità sopra descritte e pianificati principalmente allo scopo di dimostrare i vantaggi clinici degli SSRI rispetto ai triciclici. Allo scopo di fornire una risposta alle molte questioni non risolte sono state eseguite parecchie revisioni sistematiche, condotte sui parametri suggestivi dell efficacia e della tollerabilità comparative. Confronti tra triciclici ed inibitori del reuptake della serotonina (SSRI) Song e colleghi (1993) 3 mettono in risalto un efficacia clinica molto simile tra i due tipi di farmaci. Tuttavia gli ampi intervalli di confidenza denunciano il basso potere statistico degli studi. Per la frequenza degli effetti indesiderati, espressa come tasso di fuoriusci- 26 n. 1 Gennaio-Febbraio 2000

3 ta (drop-out) dal trattamento, non sono emerse differenze. Montgomery e Kasper (1995) 4, togliendo dalla metanalisi precedente i risultati degli studi che utilizzavano antidepressivi atipici (farmaci poco prescritti come il trazodone) osservano un efficacia analoga in entrambe le categorie ed una differenza statisticamente significativa nei tassi di drop-out a favore degli SSRI. Anderson e Tomeson (1995) 5 hanno pubblicato una metanalisi di 62 studi che considera pazienti affetti da depressione maggiore unipolare ed hanno trovato una differenza piccola nel tasso di drop-out: 30,8% per gli SSRI e 34,4% per i TCA. In altre parole, quando un medico tratta 100 pazienti con un TCA, circa 34 interrompono il trattamento. Quando 100 pazienti sono trattati con un SSRI 31 interrompono il trattamento: una differenza di 3 pazienti ogni 100. È necessario,quindi,trattare 33 pazienti con SSRI per osservare in 1 paziente un vantaggio rispetto ai TCA. Confronti tra triciclici e nuovi antidepressivi Una metanalisi 6 ha confrontato i risultati di 13 studi clinici che paragonavano nefazodone, reboxetina e venlafaxina con TCA utilizzando come esito complessivo il numero di pazienti usciti prematuramente dagli studi e distinguendo l uscita dovuta ad assenza di risposta da quella associata a comparsa di effetti avversi. Il 48% dei pazienti trattati con TCA è uscito prematuramente dagli studi contro 34,5% dei pazienti trattati con nuovi AD. È necessario trattare 7-8 pazienti con nuovi AD per osservare in 1 paziente un vantaggio rispetto ai TCA. Confronti tra sottogruppi di triciclici e SSRI Considerando troppo omogeneo il raggruppamento dei TCA effettuato da Anderson, Hotopf et al. (1997) 7 hanno analizzato i tassi di drop-out dei pazienti trattati con SSRI rispetto ai pazienti trattati con vecchi triciclici (imipramina ed amitriptilina), con nuovi triciclici (dotiepina, nortriptilina, desipramina, clomipramina e doxepina) e con gli eterociclici (mianserina, trazodone, maprotilina, amineptina e nomifensina). Gli SSRI sono meglio tollerati rispetto ai vecchi triciclici; non emergono differenze rispetto ai nuovi triciclici e agli eterociclici. Giudicando il tasso di fuoriuscita anticipata dagli studi clinici come indicatore di esito, amitriptilina ed imipramina mostrano un profilo comparativo meno favorevole rispetto a tutti gli altri. Questo dato va, però, verificato con studi che confrontino direttamente gli antidepressivi della stessa classe. Confronto tra amitriptilina, altri triciclici/eterociclici (TCA) ed SSRI Negli studi clinici controllati, l amitriptilina è impiegata come il farmaco di riferimento per valutare i nuovi antidepressivi. L amitriptilina viene comunemente inquadrata come triciclico molto efficace ma poco tollerato in base alle conoscenze consolidate. Dati preliminari di una metanalisi (190 RCT che confrontano l amitriptilina con altri TCA e con SSRI 8 ) suggeriscono che il numero di pazienti usciti prematuramente dagli studi è simile tra i trattati con amitriptilina rispetto ai trattati con altri triciclici.tuttavia l uso di amitriptilina si accompagna ad una maggiore frequenza di effetti indesiderati. Confrontata con gli SSRI, in rapporto al numero di pazienti usciti prematuramente dagli studi ed alla frequenza di effetti avversi, l amitriptilina dimostra una tollerabilità inferiore.tuttavia, quando nell analisi dei dati i pazienti usciti prematuramente dagli studi vengono inclusi nell analisi di efficacia e considerati fallimenti terapeutici, non si rileva nessuna differenza nell esito. Altre modalità esplorative sono state utilizzate allo scopo di comparare TCA ed SSRI. Studiando per due mesi la tollerabilità degli AD percepita dai MMG in Inghilterra, Galles e Scozia, Martin et al. nel hanno dimostrato un numero inferiore di trattamenti interrotti con gli SSRI. Tuttavia, nella frazione che ha interrotto il trattamento, la percentuale di cambio di classe, precedente all interruzione, è risultata maggiore per gli SSRI. Gli autori suggeriscono che i medici di medicina generale percepiscono gli SSRI come farmaci più tollerabili dei TCA, ma anche che ritengono i TCA più efficaci, dal momento che in caso di inefficacia del trattamento il cambio di classe è meno frequente per i TCA rispetto agli SSRI. Anche il gruppo danese di Bergmann ha usato il cambio di classe utilizzando dati di prescrizione dal 1991 al È stato evidenziato che il cambio di classe era lo stesso (7% dei pazienti passano da TCA a SSRI, 6% da SSRI a TCA). Nella pratica clinica il supposto miglior profilo di tollerabilità degli SSRI non sembra trovare riscontro. La misura degli effetti collaterali degli antidepressivi è rappresen- n. 1 Gennaio-Febbraio

4 tata dai tassi di interruzione del trattamento verificatasi negli studi clinici. In base a questo indicatore, l utilizzo degli SSRI si associa ad un tasso di drop-out del 10% inferiore rispetto ai TCA. Il differente profilo di tollerabilità da un punto di vista qualitativo è correlato nel caso dei TCA alle note proprietà anticolinergiche che controindicano l impiego di questo gruppo di farmaci in caso di glaucoma, ipertrofia prostatica, stenosi pilorica ed altre alterazioni stenosanti urinarie e gastroenteriche. Nel caso degli SSRI esiste una limitata evidenza a sostegno dei vantaggi dell impiego in popolazioni specifiche. I criteri di inclusione dei pazienti adottati dagli studi clinici controllati dovrebbero essere pianificati allo scopo di definire bisogni particolari di sottogruppi di pazienti depressi, in modo da facilitare il clinico nell orientare la propria decisione terapeutica sulla base delle caratteristiche dei propri pazienti. A Negli anziani l ipotensione ortostatica e le aritmie associati a TCA possono aumentare il rischio di cadute con conseguenti fratture. Gli RCT condotti nei pazienti di età superiore a 65 anni presentano i limiti di metodo elencati precedentemente (numero inadeguato, periodo di osservazione troppo breve, impiego di dosi subterapeutiche). Uno studio osservazionale recente non ha dimostrato alcun vantaggio derivante dall impiego degli SSRI nell evitare le cadute nell anziano 11. B I pazienti affetti da patologie cardiovascolari costituiscono un altro sottogruppo che richiede attenzione nella scelta dei farmaci antidepressivi. Confrontando nortriptilina e paroxetina per sei settimane in pazienti con cardiopatia ischemica, Roose et al. 12 hanno rilevato una maggiore frequenza di effetti avversi associata a nortriptilina. C Un altra differenza qualitativa del profilo di tollerabilità è stata oggetto di ampio dibattito e numerose pubblicazioni: la relazione tra depressione, utilizzo di differenti classi di antidepressivi e suicidio 13,14,15,16. Si tratta di una questione complessa da indagare, poiché può essere originata da molteplici fattori 17.Il suicidio può essere correlato all assunzione di AD perché il miglioramento iniziale permette al paziente di realizzare l intento suicidario; oppure può essere dovuto alla tossicità associata ad AD ed, ancora, può originare dalla inefficacia degli AD. In Italia, dove l impiego degli SSRI è drammaticamente aumentato negli ultimi 10 anni, il tasso di suicidio è rimasto inalterato 18.Esistono prove che indicano quanto siano più importanti altri fattori rispetto alla classe di AD impiegata nel trattamento. Appleby e colleghi 19, indagando un campione di pazienti dell area di Manchester, hanno dimostrato una forte correlazione tra riduzione dell assistenza sanitaria e suicidio: la continuità dell assistenza dopo la dimissione è un fattore di protezione maggiore nei pazienti ad alto rischio di suicidio. Confronto tra i vari SSRI Una metanalisi, basata sulla revisione degli studi comparativi a breve termine tra vari SSRI 20, ha considerato 21 studi. In 16 (per complessivi pazienti) il farmaco di confronto era la fluoxetina. Rispetto agli altri SSRI, l uso della fluoxetina era associato maggiormente ad agitazione. Il citalopram si è dimostrato meno sicuro in caso di overdose (sono segnalati 6 casi di suicidio tra i pazienti trattati con questo farmaco). Confrontando sertralina con fluoxetina, fluvoxamina e paroxetina emergono alcuni vantaggi di quest ultima in termini di ridotta agitazione, alterazioni del peso e diminuzione degli effetti avversi a carico della cute. I risultati di questo studio suggeriscono che AD appartenenti allo stesso sottogruppo possono differire nel profilo di tollerabilità. Relazione dose-effetto Alcuni studi di drug-utilisation hanno documentato che nella pratica clinica si è consolidata la scelta di prescrivere gli antidepressivi a dosi inferiori più basse di quelle raccomandate 21,22.La motivazione principale di questa scelta è il miglioramento della tollerabilità e, quindi, la riduzione dell interruzione dei trattamenti dovuta ad effetti avversi. È stata eseguita una metanalisi allo scopo di verificare il rapporto di efficacia ed il profilo di effetti avversi tra dosi terapeutiche e basse dosi di antidepressivi 23. Il numero degli studi clinici che hanno assegnato i pazienti a gruppi in trattamento con dosi differenti è limitato: questo limite importante ha impedito di esprimere i risultati dell analisi per sottogruppi farmacologici, ha indotto i ricercatori a convertire i vari antidepressivi utilizzati in dosi equivalenti di imipramina ed, inoltre, differenti sottogruppi di pazienti sono stati aggregati in un unica popolazione. Con queste approssimazioni, i risultati della metanalisi suggeriscono che: negli studi clinici randomizzati (RCT) che confrontano dosi 28 n. 1 Gennaio-Febbraio 2000

5 differenti, l efficacia (intention to treat*) complessiva del trattamento antidepressivo non è stata superiore al 50%. Questa stima è considerevolmente inferiore a quella fornita dagli autori degli studi originali, calcolata con un analisi by treatment **, secondo cui gli antidepressivi sono attivi in due pazienti su tre; dosi equivalenti di imipramina inferiori a 100 mg/die sono leggermente meno efficaci delle dosi terapeutiche ( mg/die) ma producono un incidenza significativamente inferiore di effetti indesiderati; dosi superiori a quelle del range terapeutico ( mg/die) sono egualmente efficaci ma più tossiche. Il costo unitario degli antidepressivi differisce a seconda del farmaco impiegato. Per una valutazione adeguata dei costi si dovrebbero tenere in considerazione i costi indiretti. Considerando che le analisi farmacoeconomiche variano a seconda del sistema sanitario dei differenti paesi e che gli studi di farmacoeconomia vengono sponsorizzati dai produttori, esistono problemi di generalizzabilità e validità dei dati disponibili. Hotopf e coll. 24, considerando come la maggior parte degli studi pubblicati sono valutazioni economiche indirette, compiute utilizzando dati di studi già pubblicati, sottolineano che: la scelta degli studi oggetto di analisi è una distorsione poiché non avviene casualmente; si usano dati provenienti da studi non controllati; si sovrastima il costo del fallimento; si è in presenza di conflitti di interesse; e concludono che non esiste una dimostrazione di un più favorevole rapporto costo-efficacia degli SSRI rispetto ai TCA. Conclusione analoga è stata raggiunta da Baker 25. Nell unico studio prospettico pubblicato 26 non si è potuto indicare la convenienza, in termini di costo-efficacia, di iniziare una terapia antidepressiva con TCA o SSRI. Raccomandazioni d impiego Il Prontuario Terapeutico dell SSN, nel sottolineare e confermare il valore terapeutico degli antidepressivi triciclici come farmaci di prima scelta, autorizza (nota 80) l impiego di altri antidepressivi (fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, venlafaxina) nei pazienti nei quali si manifestino mancata risposta, eventi avversi o controindicazioni all impiego dei primi. Linee-guida basate sulle evidenze e sviluppate recentemente in Gran Bretagna 27 raccomandano che gli antidepressivi triciclici vengano usati come farmaci di prima scelta nella medicina generale; in caso di intolleranza, indicano l impiego di lofepramina (farmaco non in commercio in Italia) in sostituzione agli SSRI. In una revisione recentemente pubblicata nel BMJ 28 vengono indicati i nuovi AD nei pazienti con depressione media e moderata, TCA e venlafaxina in quelli con depressione grave. Come vengono utilizzati gli AD: analisi dei consumi Per l analisi dei consumi, abbiamo classificato i farmaci in modo diverso dalla lista ATC comunemente impiegata come riferimento, al fine di consentire una valutazione più coerente con i criteri di suddivisione in classi proposti dalla letteratura scientifica. A questo scopo i farmaci antidepressivi sono stati suddivisi in tre sottogruppi: triciclici/eterociclici: comprende i primi triciclici (amitriptilina ed imipramina) immessi in commercio all inizio degli anni 60, i farmaci a struttura triciclica introdotti tra la fine degli anni 60 e l inizio degli anni 70 (dotiepina, nortriptilina, desipramina, clomipramina e doxepina) e farmaci con struttura eterociclica (bupropione, mianserina, trazodone, maprotilina, amineptina e nomifensina); SSRI e nuovi AD: comprende gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) ed i nuovi antidepressivi (SNRI, NaSSA, NARI, RIMA) altri farmaci: sono compresi in questo gruppo prodotti che, pur non essendo di recente introduzione nell uso, non hanno dimostrato un profilo farmacologico sufficiente per essere inseriti nelle revisioni sistematiche. I dati sull andamento dei consumi di antidepressivi sono ricavati a partire dai dati IMS (Istituto di Misure statistiche). I dati territoriali rilevano le vendite a quantità * Intention to treat: nell analisi statistica vengono considerati tutti i pazienti arruolati. ** By treatment: nell analisi finale dei risultati vengono inclusi solo i pazienti che hanno ricevuto il trattamento secondo il protocollo. n. 1 Gennaio-Febbraio

6 e valore dell intera realtà italiana, mentre quelli ospedalieri fanno riferimento ad un campione rappresentativo della realtà dell Italia settentrionale e centrale. I dati ospedalieri di consumo forniscono una rappresentazione abbastanza fedele delle pratiche d impiego degli antidepressivi consolidate presso i Servizi di Psichiatria, poiché nei servizi ospedalieri di diagnosi e cura non psichiatrici non vengono eseguite terapie antidepressive a lungo termine. Il consumo a quantità è stato espresso in defined daily dose (DDD) CONSUMI Ospedale Territorio SPESA Ospedale Territorio variazioni % Altri AD SSRI e nuovi AD AD Triciclici e Eterociclici Nelle Tabelle 2 e 3 viene riportato un confronto dei consumi di antidepressivi nel territorio e nell ospedale considerando i dati di vendita del 1995 e del Nel territorio Nel territorio si osserva complessivamente un aumento dei consumi del 32% a quantità e dell 89% a valore. L analisi per categorie mostra che l aumento più rilevante è a carico del gruppo degli SSRI e nuovi AD, con aumenti a quantità e a valore superiori al 100%. Diminuisce l uso di TCA ed eterociclici (con un lieve aumento a valore) mentre il gruppo altri mostra ancora un percettibile aumento a quantità e valore (Figura 1). Nell ospedale L evoluzione dei consumi ospedalieri è leggermente diversa da quella osservata nel territorio. La diminuzione dell uso di TCA OSPEDALE TERRITORIO anni Variaz. % Variaz. % 99 vs vs 95 AD Triciclici e Eterociclici % % SSRI e Nuovi AD % % Altri AD % % Totali % % * Le DDD sono espresse in migliaia di unità. (I consumi 1999 sono stati calcolati in base alle proiezioni delle vendite nei primi 5 mesi dell anno) OSPEDALE TERRITORIO anni Variaz. % Variaz. % 99 vs vs 95 AD Triciclici e Eterociclici % % SSRI e Nuovi AD % % Altri AD % % Totali % % ** La spesa è espressa in milioni di Lire. (La spesa 1999 è stata calcolata in base alle proiezioni delle vendite nei primi 5 mesi dell anno). 30 n. 1 Gennaio-Febbraio 2000

7 ed eterociclici è più marcata (con conseguente calo anche della spesa) mentre è più rilevante il consumo degli SSRI e nuovi AD. Diversamente dal territorio, diminuiscono, di circa il 30%, sia l uso che la spesa del gruppo altri antidepressivi. In pratica, sembra che, in ambito ospedaliero, gli SSRI e nuovi AD abbiano sostituito decisamente l uso delle altre due categorie. In base a questa osservazione è presumibile ipotizzare che nel contesto specialistico, rappresentato dai consumi ospedalieri, l inversione nella scelta degli antidepressivi osservata sia stata anticipatoria del cambiamento osservabile nel contesto territoriale. Peraltro l aumento più consistente dei consumi totali a quantità e valore osservato nella Medicina Generale (32% vs 18% nell ospedale), confrontando consumi totali del 1995 e del 1999,è presumibilmente associato all impiego dei nuovi antidepressivi per condizioni cliniche differenti dalla depressione: disturbi d ansia, sindrome ossessivocompulsiva, attacchi di panico, agorafobia, stress post-traumatico, sindrome da affaticamento cronico e trattamento dei disturbi negativi associati alla schizofrenia in corso di trattamento con antipsicotici. Per l impiego degli antidepressivi in queste condizioni, dove presumibilmente manca un quadro di riferimento documentativo adeguato, non è stata prevista in modo esplicito la rimborsabilità a carico del SSN. I dati per l anno 1999 sono stati estrapolati da quelli dei primi 5 mesi dello stesso anno e quindi non hanno tenuto conto dei cambiamenti che la nota 80 implicherà nella pratica, presumibilmente un aumento dei nuovi AD a scapito dei TCA, accentuando il trend già osservato in questi anni. In assenza di una ipotesi sulla patogenesi della depressione, i risultati delle revisioni sistematiche della letteratura nel trattamento della depressione evidenziano differenze tra vecchi e nuovi AD quantitativamente piccole. Esistono differenze qualitative nel profilo di tollerabilità (in pazienti anziani, cardiopatici, in depressi affetti da patologie concomitanti e noresponder) che sono documentate in modo insufficiente. Le evidenze disponibili contrastano nettamente con l evoluzione degli atteggiamenti prescrittivi osservati attraverso l analisi dei consumi. In un campione sostanzialmente rappresentativo della realtà italiana specialistica e di medicina generale, nell arco di cinque anni, i nuovi antidepressivi hanno sostituito in termini quantitativi i prodotti di impiego consolidato. Permane un impiego non trascurabile di farmaci di efficacia antidepressiva controversa, come gli altri AD. In ragione della complessità connessa con l implementazione di linee-guida in psichiatria per la natura dei trattamenti utilizzati e dei risultati attesi 29, l inserimento con nota limitativa di nuovi antidepressivi nel PTN potrebbe rappresentare un occasione per definire con maggiore chiarezza il profilo comparativo di beneficio/rischio/costo e, in una prospettiva sanitaria allargata, l opportunità di sperimentare percorsi di integrazione e di continuità assistenziale allo scopo di garantire risposte più adeguate al carico di disagio e disabilità dei disturbi affettivi 30. BIBLIOGRAFIA 1. 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