Oppioidi nel dolore neuropatico in Reumatologia. Reumatologia. Massimiliano Limonta. Ospedali Riuniti di Bergamo

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1 Oppioidi nel dolore neuropatico in Reumatologia Massimiliano Limonta Reumatologia Ospedali Riuniti di Bergamo

2 OPPIOIDI IN REUMATOLOGIA : PERCHE? La causa più frequente di dolore cronico è rappresentata dalle malattie reumatiche Il dolore intenso e persistente è frequentemente il comune denominatore di queste malattie Recenti studi epidemiologici rilevano che circa 1/3 dei pazienti reumatologici è affetto da dolore continuo nonostante la terapia causale antireumatica in atto; solo il 2% viene trattato con famaci oppioidi In una popolazione di circa pz affetti da artrite reumatoide, osteoartrosi e lombalgia cronica seguiti per 6 anni, utilizzavano oppioidi per almeno 30 giorni/anno il 4% dei pz con AR e meno dell 1% dei pz con osteoartrosi o lombalgia cronica (Arthrits Rheum, 2006)

3 Quando usare gli oppioidi in reumatologia? Esistono linee guida EBM?

4 QUANDO USARE GLI OPPIOIDI

5 RACCOMANDAZIONE n 7: IL RUOLO DEGLI OPPIOIDI NELLA TERAPIA DELL ARTROSI

6 EULAR Opioid analgesic, with or without paracetamol are useful alternatives in patients in whom NSAIDs including COX-2 selective inhibitors are controindicated, ineffective, and/or poorly tolerated CONSENSUS ITALIANA Gli analgesici oppioidi, con o senza paracetamolo, rappresentano utili alternative e possono costituire farmaci di supporto nei pazienti in cui i FANS o i coxib sono controindicati, inefficaci e/o scarsamente tollerati

7 OPPIOIDI IN REUMATOLOGIA: PRINCIPALI ESPERIENZE CLINICHE Osteoartrosi Cedimenti vertebrali da osteoporosi Lombalgia cronica Reumatismi infiammatori cronici( Artrite reumatoide, Spondiloartriti) Algodistrofia simpatico-riflessa (CRPS I) Fibromialgia Connettiviti / Vasculiti (ulcere/neuropatie)

8 Algodistrofia Sindrome distrofica simpatico-riflessa CRPS 1 È una sindrome dolorosa secondaria ad un disturbo di regolazione del SNA con anormali interazioni tra il SNA e quello somatosensoriale E spesso post-traumatica ma può presentarsi senza un evidente evento scatenante Non presenta distribuzioni legate al territorio dermatomerico di un singolo nervo periferico È sproporzionata rispetto all evento causale Al dolore si associano segni di disautonomia (modificazione del colore della cute, sudorazione, edema, modificazioni della crescita ungueale e pilifera)

9 CRPS tipo 1 Cause eziologiche principali: Traumi Immobilizzazione Sindrome post IMA Vasculopatie cerebrali Farmacologiche (barbiturici, gardenale, antitubercolari etc.) Sindrome paraneoplastica Gravidanza Principali quadri clinici: Sindrome spalla-mano o malattia di Steinbrocker Algodistrofia del piede Osteoporosi transitoria dell anca Sindrome di Sudeck

10 Algodistrofia / Sindrome distrofica simpatico-riflessa Fase iniziale calda : comparsa graduale o improvvisa di dolore all arto colpito con limitazione funzionale. Il dolore è di intensità variabile, spesso intenso, persistente anche durante le ore notturne. Si associa a edema osseo, arrossamento cutaneo, iperidrosi e iperestesia Fase fredda o distrofica : graduale riduzione del dolore e dei segni locali di flogosi. Presenza di alterazioni distrofiche (ipotermia, cianosi cutanea) e rigidità articolare Fase atrofica : cute sottile e lucida (atrofia del sottocute), muscolatura atrofica e retrazioni tendinee e capsulari (degenerazione fibrotica); limitazione dei movimenti attivi e passivi

11 Sindrome spalla-mano È caratterizzata da una capsulite adesiva dolorosa della spalla e contestuale interessamento della mano che si presenta tumefatta per la presenza di un edema duro Il quadro è integrato da arrossamento, sudorazione, e anomalie della cute e degli annessi (disautonomia) Caratteristica è l osteoporosi maculata all Rx Frequentemente sequela di un recente IMA Se non tempestivamente trattata può evolvere con retrazione miofasciale e dell aponeurosi con conseguenti quadri di limitazioni funzionali irreversibili

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13 Algodistrofia del piede È probabilmente la più frequente Consegue nella quasi totalità dei casi ad un trauma distorsivo della caviglia o ad una frattura cui fa seguito un periodo di immobilizzazione Sintomatologia: Dolore vivo spontaneo, allodinia ed iperalgesia Edema duro del piede Impotenza funzionale totale All Rx tipica osteoporosi maculata

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15 Osteoporosi transitoria dell anca Quadro clinico abbastanza raro compare anche in assenza di evidenti cause traumatiche Da sospettare in presenza di dolore insistente in maschi giovani (30-50 anni) o in donne in gravidanza al 3 trimestre Diagnosi differenziale non semplice con osteonecrosi della testa del femore nella fase iniziale

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18 INDAGINI STRUMENTALI Rx standard: osteoporosi maculata (utile ma nelle fasi già evolute); richiesta di comparazione Scintigrafia ossea: ipercaptazione nella fase calda RMN: è l esame più sensibile perché in grado di evidenziare l edema midollare osseo già nelle fasi iniziali del processo algodistrofico. Deve essere richiesta di fronte a un valido sospetto clinico

19 PRINCIPI DI TERAPIA Antiflogistici Analgesici Rieducazione motoria Bifosfonati ev Clodronato/Neridronato

20 Oppioidi nell algodistrofia Controllo della sintomatologia dolorosa (il dolore della fase calda non è adeguatamente alleviato dai farmaci analgesici minori e dai FANS) L analgesia è necessaria per consentire una corretta mobilizzazuione, anche passiva, essenziale per il recupero funzionale completo Prevalentemente oppioidi deboli (codeina, tramadolo); se non risposta oppiacei forti a basso dosaggio (es. ossicodone 5 mg x 2 / 10 mg x 2) Durata di trattamento 3-6 settimane

21 Fibromialgia

22 Fibromialgia È una sindrome dolorosa cronica a eziologia sconosciuta caratterizzata da: dolore muscoloscheletrico diffuso presenza di punti algogeni (tender points) localizzati in corrispondenza di specifiche sedi tendinee e/o muscolari una varietà di sintomi clinici di accompagnamento

23 Diagnosi 1. Storia di dolore diffuso (parte ds e sn del corpo, sup. ed inf., rachide e presente da almeno 3 mesi) 2. Dolore in 11 dei 18 tender point Criteri ACR 1990 Sensibilità 88% - Specificità 81%

24 Fibromialgia - epidemiologia Prevalenza nella popolazione generale 1-4% 80-90% è di sesso femminile Fascia di età più colpita anni

25 Segni 1 Multipli tender point alla palpazione digitale: 9 a localizzazione bilaterale. Punti suboccipitali, nel punto di inserzione dei muscoli suboccipitali Punti del cucullare, nel punto mediano del margine superiore del trapezio Punti sovraspinosi 3 centimetri a lato della linea mediana a livello della porzione media della scapola

26 Segni 2 Punti cervicali, parte anteriore degli spazi intertrasversali fra C5 e C7 Punti costocondrali, alla giunzione costocondrale della seconda costa

27 Segni 3 Punti mediali del ginocchio a livello della zampa d oca o del cuscinetto adiposo mediale Punti epicondiloidei 2 cm distalmente all epicondilo

28 Segni 4 Punti trocanterici subito posteriormente alla protuberanza Punti glutei, nel quadrante superoesterno

29 EZIOPATOGENESI Eziologia sconosciuta Predisposizione genetica (polimorfismo di un gene che codifica la sintesi di serotonina a livello centrale) Meccanismo alla base del dolore multifattoriale - sensibilizzazione periferica (aumentata eccitabilità dei nocicettori muscolari) - sensibilizazione centrale (maggior eccitabilità neuronale midollare con riduzione della soglia di attivazione)

30 A livello dei tender points sono stati dimostrati: - Incrementata concentrazione di mediatori flogogeni e algogeni (sostanza P, TNF-alfa, IL-1 beta, serotonina, norepinefrina) - Minor concentrazione di IL-4 e IL-10, citochine con attività antinfiammatoria e analgesica - Diminuita soglia di attivazione dei meccanocettori cutanei - Prolungata tensione muscolare con conseguente ischemia

31 FM - Eziopatogenesi

32 Opioids are meant to improve function in FM patients who are impaired by pain, even though there is an open debate about their usefulness and safety as a specific medication for fibromyalgia patients Reumatismo, 2008; 60: Suppl. 1 : 50-58

33 Oppioidi nella Fibromialgia Non esistono molti studi controllati sull uso degli oppioidi nella FM I trial disponibili evidenziano l utilità degli oppioidi nel trattamento del dolore fibromialgico, nel ridurre i disturbi del sonno, nel migliorare la mobilità (FIQ) Gli effetti collaterali tendono a diminuire nel tempo e l addizione non sembra rappresentare un

34 Ann. Rheum. Dis. 2008;67:

35 Ann. Rheum. Dis. 2008;67:

36 Arthritis & Rheum. 53; 4: Am J Med, 2003; 114:

37 Bennett RM, Am J Med 2003 End-point: valutare l efficacia e tollerabilità dell associazione paracetamolo 325 mg + tramadolo 37,5 mg nel dolore fibromialgico (titolazione: 1c/die per 3 giorni, 1c x 2/die per 3 giorni, 1c x 3/die dose massima: 2 c x 4/die) Casistica: 315 pz (18-75 aa) con diagnosi di FM secondo i criteri ACR, con dolore moderato-severo (>40 mm su scala VAS da 100 mm) Tempo di osservazione : 90 giorni Le percentuali di drop-out per inefficacia sono state significativamente inferiori nel gruppo trattato rispetto a placebo (29% vs 51%) I pazienti trattati con tramadolo+ paracetamolo hanno evidenziato un intensità del dolore significativamente inferiore (VAS iniziale 72 a 90 giorni 53) e nel punteggio totale del FIQ (Fibromyalgia Impact Questionnaire) I pazienti hanno assunto in media 4 c /die (dose media complessiva: 1238 mg di paracetamolo, 151 mg di tramadolo)

38 An interrnet survey of 2596 people with fibromyalgia Bennett RM, 2007 Questionario per valutare i farmaci più utilizzati ed i farmaci più efficaci Farmaci più antidepressivi triciclici utilizzati: paracetamolo, FANS, Farmaci ritenuti più efficaci (scala 0-10): alprazolam, ossicodone, idrocodone, zolpidem, ciclobenzaprina, codeina.

39 The interdiction of all opioid medications is inappropriate because some patients cannot achieve a reasonable quality of life and daily functioning with any other treatment Reumatismo, 2008; 60: Suppl. 1 : (Italian Fibromyalgia Network)

40 Neuropatie in corso di Vasculiti e Connettiviti

41 Neuropatia vasculitica in malattie sistemiche Connettiviti Artrite reumatoide 10% Vasculiti Lupus eritematoso sistemico 12-18% Poliarterite nodosa 50-70% Sindrome di Sjögren 9% Sindrome di Churg e Strauss 64% Sclerosi sistemica 1,5% Granulomatosi di Wegener 25% Arterite gigantocellulare 5-14% Altre patologie Poliangioite microscopica? Sindrome ipereosinofila 14% Malattia di Behçet 5 Crioglobulinemia 50% Vasculite leucocitoclastica 10 Neoplasie Rara Infezione da HIV 2% Malattia di Lyme <1% SJ Oh, 2002.

42 Neuropatie vasculitiche Mononeurite Mononeurite multipla Polineuropatia asimmetrica Polineuropatia simmetrica

43 VASCULITI / Neuropatia Poliarterite nodosa: neuropatia nel 50-70% dei pz -Mononeurite / Mononeurite multipla -Polineuropatia distale asimmetrica -La neuropatia si manifesta già all esordio o nel primo anno di malattia Vasculite di Churg-Strauss: neuropatia nel 50-64% dei pz - Manifestazioni cliniche sovrapponibili alla PAN Granulomatosi di Wegener: neuropatia nel 15-20% dei pz - Mononeurite multipla -Polineuropatia distale asimmetrica -Polineuropatia distale simmetrica -Paralisi multiple degli ultimi n. cranici per lesione diretta all uscita dalla base cranica e lungo il passaggio nelle logge retrofaringee

44 Artrite Reumatoide Neuropatia vasculitica nel 8-25% dei pazienti Rara all esordio; compare dopo anni di malattia Si accompagna a nodulosi, vasculite cutanea, FR + Mononeurite multipla / Polineuropatia simmetrica sensitivo-motoria

45 Altre connettiviti LES: polineuropatia simmetrica distale prevalentemente sensitiva (6-12%); mononeuriti multiple Sindrome di Sjögren: neuropatia del trigemino (2%), polineuropatia sensitivo-motoria distale (8-10%) Sclerosi sistemica: neuropatia del trigemino (5-18%), polineuroapatia sensitivo-motoria (10%)

46 Crioglobulinemia La neuropatia periferica è la manifestazione neurologica più comune in corso di crioglobulinemia (7-80%) La crioglobulinemia che più spesso si associata a danno del nervo periferico è solitamente la forma mista di tipo II che frequentemente è correlata ad infezione da HCV Clinicamente la neuropatia si può manifestare come mononeurite, mononeurite multipla o polineuropatia simmetrica sensitivo-motoria. Il decorso può essere acuto, subacuto o cronico è l entità del disturbo può variare da quadri lievi a forme fortemente disabilitanti

47 TERAPIA Il trattamento si basa principalmente sull uso di cortisonici e immunosoppressori (CTX) L uso della plasmaferesi e delle IVIG ha fornito risultati discordanti Spesso si ottiene solo un parziale controllo della malattia Nella crioglobulinemia HCV-correlata il trattamento di elezione è costituto dall eradicazione del virus C con interferone e ribavirina Il controllo del dolore neuropatico richiede spesso l utilizzo di trattamenti anche combinati (gabapentin, amitriptilina, oppioidi)

48 UTILIZZO DI OSSICODONE A LENTO RILASCIO NELLA PRATICA CLINICA REUMATOLOGICA. Esperienza personale M. Limonta A. Belotti Masserini

49 Scopo del nostro studio è stato quello di valutare l efficacia e la tollerabilità dell Ossicodone a lento rilascio nel trattamento del dolore in pazienti reumatologici

50 Casistica Pazienti afferenti all ambulatorio n = femmine - 8 maschi Età media 65,9 anni Patologie trattate: Artrosi Fibromialgia Cedimenti vertebrali 14 pazienti 7 pazienti 4 pazienti Neuropatia crioglobulinemca 3 pazienti Artrite reumatoide 1 paziente Criterio di inclusione: Dolore moderato severo non responsivo ad altri trattamenti alla valutazione iniziale

51 Obiettivi VAS del dolore al tempo zero, dopo 15, 30, e 60 giorni VAS della qualità del sonno all inizio e al termine del periodo di osservazione VAS dell umore all inizio e al termine del periodo di osservazione Effetti collaterali lamentati dai pazienti Risparmio della terapia sintomatica

52 Risultati VAS Dolore: t15 riduzione media del 44,02% t30 riduzione media del 57,27% t60 riduzione media del 63,29% VAS qualità sonno: miglioramento medio del 44,82% VAS umore: miglioramento medio del 49,04% Risparmio significativo di ulteriori farmaci sintomatici in tutti i pazienti Il dosaggio medio di ossicodone a lento rilascio somministrato è stato di 22,07 mg giornalieri

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54 Effetti collaterali Stipsi 41% dei pazienti Nausea 20% dei pazienti Nessun paziente durante il periodo di osservazione ha sospeso il trattamento farmacologico. Dosaggio medio di ossicodone a lento rilascio somministrato 22,07 mg/die

55 Conclusioni Gli oppioidi rappresentano un valido presidio per il trattamento del dolore, anche neuropatico, nella pratica clinica reumatologica E necessario un monitoraggio costante del paziente, soprattutto nelle fasi iniziali del trattamento, per identificare la dose efficace e per evitare l insorgenza di effetti collaterali prevenibili Alcuni trial clinici hanno dimostrato la loro efficacia e la limitata tossicità Gli effetti collaterali possono essere limitati con un adeguato controllo del dosaggio e con l uso di sintomatici Nel trattamento a lungo termine è necessaria una selezione dei pazienti per evitare i più temuti effetti quali l addizione e la dipendenza fisica