Situazione attuale della terapia delle malattie genetiche

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1 Situazione attuale della terapia delle malattie genetiche Non soddisfacente perchè: Limitata conoscenza della patogenesi dei difetti e complessità della patogenesi delle malattie genetiche eterogeneità genetica, influenza la correttezza della diagnosi Danno presente già prima della diagnosi Necessità di seguire a lungo il paziente

2 Strategie terapeutiche Trattamento delle malattie metaboliche Restrizione dietetica Somministrazione dall esterno Stimolazione di vie metaboliche alternative Deplezione Inibizione

3 Strategie terapeutiche Terapia che modifica una proteina mutante Aumeno della funzione residua Sostituzione della proteina Extracellulare Extracellulare di un enzima intracellulare Intracelulare

4 Strategie terapeutiche Modulazione dell espressione genica Modificatione del Genoma Somatico Trapianti Midollo osseo in malattie non di accumulo in malattie lisosomiali Cellule staminali di cordone ombelicale Terapia Genica

5 Trattamento delle malattie metaboliche Restrizione dietetica Iperfenilalaninemia PKU (deficit primario di PAH) Livelli plasmatici di fenilalanine > 2 mg/dl Terapia in atto già dai primi anni 50 Deve iniziare all massimo giorni dopo la nascita I neonati non trattati svilupperanno un grave ritardo mentale,assente se attuata in tempo la terapia. Permangono tuttavia problemi intellettivi e psicologici

6 Somministrazione dall esterno Deficit di Biotinidasi : Disordine del riciclo della biotina non riciclando la biotina non si riesce a utilizza re la biotina introdotta con la dieta legata alle proteine. Epilessia, ipotonia, ataxia, problemi respiratori, perdita dell udito, atrofia ottica, alopecia, ritardo nello sviluppo, altro Espressività variabile con comparsa in media a 3-5 mesi di vita La maggior parte dei pazienti ha attività < 10%

7 Stimolazione di vie metaboliche alternative Omocistinuria Deficit di Cystathionine B-synthatase (CBS) (>300 alleles) la causa più frequente Autosomica Recessiva Omocisteine, metionina, altri metaboliti si accumulano e sono escreti nelle urine

8 Homocystinuria Converted to cystathionine through transsulfuration (cystathionine B-synthatase) Converted to methionine by methylation betaine (betaine-homocysteine methyltransferase and dimethylthetin-homocysteine methyltransferase) 5-methyltetrahydrofolic acid as a methyl donor (N 5 - methyltetrahydrofolate-homocysteine methyltransferase) Methylation is enhanced by methionine restriction and a methyl donor (choline, betaine, dimethylacetothetin, or dimethylpropiothetin)) in the diet.

9 Deplezione Familial hypercholesterolemia homozygotes LDL apheresis every 2-3 weeks Patient s plasma is passes over columns that remove apolipoprotein B containing proteins Up to 70% of LDL is removed

10 Inibizione Pharmacologic inhibition of enzymes used to modify metabolic abnormalities Inhibit hepatic cholesterol synthesis with statins powerful competitive inhibitors of the rate-limiting enzyme of cholesterol synthesis, 3-hydroxy-3- methylglutaryl coenzyme A (HMG CoA) reductase Effective in FH heterozygotes

11 Aumento della funzione residua di una proteina Pyridoxine therapy in CBS deficient homocystinuria enhances the function of the residual enzyme

12 Sostituzione di una proteina extracellulare Factor VIII replacement in hemophilia A α1-antitrypsin replacement in α1-at deficient patients

13 Sostituzione extracellulare di un enzima intracellulare ADA deficiency AR disorder Results in failure of both T and B cell mediated immunity - one form of severe combined immunodeficiency (SCID) PEG-ADA (polyethylene glycol modified bovine adenosine deaminase) injections are given 1-2 time/week

14 Sostituzione di una proteina intracellulare Type I Gaucher disease (no CNS involvement) Glucocerebroside accumulation in macrophages due to deficient glucocerebrosidase Autosomal recessive 1 in 60,000 in general population Jews of Eastern European descent: I in 450 affected ~ 1 in 10 a carrier

15 Modulazione dell espressione genica Hydroxyurea or α-amnio-n-butyric acid in patients with sickle cell disease to increase hemoglobin F levels.

16 Trapianti di Midollo osseo malattie non di accumulo To replace or supplement abnormal cells with normal equivalent or provide a source of normal gene product Complications Immunosuppression graft-versus-host -disease Limited by donor availability Used in many disorders: SCID of any type, Β-thalassemia, Sickle cell disease

17 Terapia genica Germline versus Somatic Germline gene therapy- insert a normal gene into a germ cell or one-cell embryo to correct a genetic defect and be transmitted to future generations Somatic gene therapy- insert normal genes into somatic cells with primary disease pathology, for integration into the host chromosome and regulated expression of normal gene product

18 Rischi della terapia genica Adverse reaction to the vector or the transferred gene One death from reaction to adenoviral vector Integration of transferred gene will activate a protooncogene or disrupt a tumor-suppressor gene, with possible malignancy Insertional activation could disrupt an essential gene- rare and likely to kill only single cells First human trial in 1990: a child with SCID due to ADA deficiency. Transfused with t-lymphocytes modified with retroviral construct expressing human ADA

19 Altre opzioni Diagnosi Prenatale / aborto Adozione Inseminazione Artificiale da donatore Fertilizzazione in vitro con ovocellula da donatrice Ignorare il rischio Astenersi dal concepire contraccezione o sterilizzazione