Neuropatie Periferiche. Diagnosi e Terapia

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1 Neuropatie Periferiche Diagnosi e Terapia

2 Sistema Nervoso Periferico Porzione del sistema nervoso mielinizzata ad opera della cellula di Schwann Comprende: Nervi cranici (eccetto I e II) Radici spinali Nervi periferici somatici S. N. autonomico

3 Organizzazione Anatomica del SNP Radice ANT. Radice POST. Nervo Spinale Ganglio Ramo Anteriore Ramo Posteriore Plessi, Nervi Musc. Paraspinali Estens. Cute regione posteriore di capo, collo, tronco

4 Neuropatie Periferiche Aspetti clinici generali Segni fondamentali: Alterazioni sensibilita Ipostenia Ipotrofia muscolare Riflessi OT ridotti/assenti Evoluzione temporale e distribuzione sono fondamentali per la diagnosi differenziale

5 Neuropatie Periferiche Molte possibilità classificative Poche possibilità terapeutiche

6 Classificazione topografica Mononeuropatie: coinvolgimento di un singolo nervo Multineuropatie:coinvolgimento asimmetrico di due o più nervi, in genere non contigui Polineuropatie: coinvolgimento diffuso e simmetrico dei nervi, con sintomi prevalentemente distali Poliradiculoneuropatie: coinvolgimento esteso anche alla parte prossimale dei nervi fino alle radici Ganglionopatie: degenerazione primitiva dei neuroni sensitivi dei gangli delle radici dorsali

7 1 Pattern temporale: Acute; Subacute; Croniche 2 Fibre coinvolte: Classificazioni in base a: Sensitivo-motorie; Motorie; Sensitive; Autonomiche; Miste 3 Lesione primitiva: Assonali; Demielinizzanti 4 Eziologia: 1) Ereditarie 2) Infiammatoria-disimmune; Tossica; Metabolica; Infettiva; Farmaci; Paraneoplastica

8 Neuropatie Periferiche Diagnosi E necessario considerare tutti gli aspetti classificativi (esordio, fibre coinvolte, distribuzione e tipo di lesione...) E utile mantenere un atteggiamento dinamico e flessibile durante la valutazione clinica e neurofisiologica

9 Aspetti clinici Sensibilità - 1 Le sue alterazioni sono spesso riferite come primo sintomo di polineuropatia acquisita Coinvolte fibre di grande e piccolo diametro Sintomi con distribuzione spesso disto-prossimale (lunghezza-dipendente) Sintomi distinti in: NEGATIVI: riduzione sensibilita superficiale/profonda POSITIVI: sensazioni spontanee in assenza di stimolo (parestesie; disestesie; dolore; iperestesia; allodinia)

10 Aspetti clinici Sensibilità - 2 I sintomi POSITIVI sono precoci, frequenti e vari (parestesie, bruciore, freddo/caldo, spilli, elettricita, irritazione.) Causano notevole disagio e le terapie sono spesso inefficaci Sono espressione di una generazione ectopica di impulsi a sede cellulare (DRG) o assonale, risultato di un instabilita di membrana da riarrangiamento dei canali del sodio in corso di danno assonale

11 Aspetti clinici Sensibilità - 3 Mielinizzate di grande diametro (20-6µm;vdc m/sec) muscoli (fusali I e II, Golgi), articolazioni e cute: tatto; pallestesia; posizione e movimento Neurofisiologia Mielinizzate di piccolo diametro e non mielinizzate (A-C: 5-0.2µm; vdc m/sec) cute, ghiandole, vasi: nocicettori e termocettori polimodali; funzioni vegetative; funzioni trofiche e immunitarie? Biopsia cutanea; CASE IV; Test SNV

12 Aspetti clinici Sintomi Motori IPOSTENIA: spesso notata dal medico piuttosto che riferita dal paziente Ha distribuzione DISTALE: neur. assonali DISTALE e PROSSIMALE: neur. demielinizzanti IPOTROFIA PRECOCE e DISTALE: neur. assonali IPOSTENIA>IPOTROFIA: neur. demielinizzanti

13 Aspetti clinici Riflessi Osteotendinei Sono compromessi per lesioni sia della via afferente sia della via efferente Sono ridotti o assenti nelle neuropatie sensitive e neuropatie motorie

14 In presenza di: Aspetti clinici Disautonomia alterazioni trofiche cutanee ipotensione ortostatica alterazioni pupillari impotenza anidrosi disturbi gastroenterici (atonia vescicale, stipsi, diarrea) alterata termoregolazione

15 Strumenti diagnostici Clinica Neurofisiologia Neuropatologia ENG-EMG Test S.N.Autonomo CASE IV PESS-PEM Biopsia nervo - sensitivo - motorio Biopsia cutanea Risonanza magnetica Radici Plessi Cordoni posteriori

16 Neuropatie Periferiche Approccio Diagnostico Acquisite Assonali Acute Croniche Demielinizzanti Acute Croniche Ereditarie CMT e neuropatie correlate HNPP

17 ASSONALE DEMIELINIZZANTE Sofferenza assonale metabolica dying back PERDITA DI ASSONI deficit sensitivo-motorio simmetrico >> distale Attacco immuno-mediato con demielinizzazione multifocale BLOCCHI DI CONDUZIONE deficit > motorio distale e prossimale ampiezza CMAP E SAP VDC, F, dispersione CMAP

18 Polineuropatie Assonali Rappresentano il paradigma delle neuropatie simmetriche, con progressione disto-prossimale Piedi Mani Cosce Addome, Avambracci ENG/EMG: ampiezza SAP e CMAP >> arti inferiori; vdc normale o lievemente ridotta; denervazione >> muscoli distali Occasionale coinvolgimento selettivo di piccole fibre: amiloidosi, diabete, idiopatica, Tangier, Fabry (DRG) grandi fibre: cisplatino (DRG)

19 Polineuropatie Assonali Croniche Tipicamente sensitivo-motorie; se unicamente sensitive DD con ganglionopatie Unicamente motorie: non neuropatia SLA? SMA? Eaton-Lambert? Patogenesi: metabolica, tossica, carenziale, disimmune; idiopatica nel 20%; ereditarie (CMT 2)

20 Polineuropatia assonale Biopsia cutanea Coscia Gamba

21 Polineuropatia assonale sensitiva Biopsia cutanea Coscia Gamba

22 Polineuropatie Assonali Croniche ETIOLOGIA Diabete Amiloidosi MGUS (>IgA, IgG) HIV HCV-Crioglobuline (multineuropatie) Cirrosi biliare I Uremia Mal. Mieloproliferative Deficit Vit. B12 Malassorbimento (celiachia) Borelliosi Sarcoidosi Paraneoplatiche.

23 Polineuropatie Assonali Acute Porfiria - > motoria, >prossimale, deficit respiratorio, nervi cranici - sintomi sensitivi patchy o migranti - disautonomia severa - dolore addominale, sint. psichiatrici Infettive (HIV) Ipoglicemia Critical illness neuropathy Tossici (arsenico, tallio) GUILLAIN-BARRE ASSONALE

24 Polineuropatie Demielinizzanti Acute Sindrome di Guillain-Barré (poliradicoloneuropatia demielinizzante infiammatoria acuta) Sindrome paretica areflessica con deficit sensitivi lievi ed aumento delle proteine liquorali Incidenza: 1,5-2 casi/ /anno Prodromi: infezione vie respiratorie, intestinali (CMV, EBV, Cj) AIDS, vaccini

25 Sindrome di Guillain-Barré ESORDIO: ipostenia progressiva in giorni > arti inferiori, distale e prossimale, facciale, deficit deglutizione e respirazione; parestesie alle estremità, dolore (30-50%); disautonomia EVOLUZIONE: monofasica < 2 settimane 50%; < 3 settimane 80%; < 4 settimane 90% PROGNOSI: 15% guarisce; 65% esiti minori; mortalità < 5%

26 Sindrome di Guillain-Barré Diagnosi Esame LIQUOR: dissociazione albumino-citologica ad una settimana dall esordio (picco a 4-6 settimane) Neurofisiologia: LD aumentate, VDC rallentate con blocchi parziali di conduzione, risposte F allungate e disperse; EMG: PUM polifasici (neuropatia demielinizzante disomogenea)

27 Sindrome di Guillain-Barré Varianti Sindrome di MILLER-FISHER: atassia, areflessia, oftalmoplegia; GDQ1b+ Assonale motoria (sensitivo-motoria): molto severa, scarso recupero; associata ad infezione da Campilobacter jejuni; GM1+ Faringo-cervico-brachiale Pandisautonomia

28 Sindrome di Guillain-Barré Terapia PLASMAFERESI IMMUNOGLOBULINE e.v. (0.4 g/kg/die per 5 giorni) Uguale efficacia (a 2 settimane dall esordio) Non beneficio dall associazione Steroidi non efficaci

29 Polineuropatie Demielinizzanti Croniche CIDP Poliradiculoneuropatia infiammatoria sensitivomotoria, ipostenia prossimale e distale Evoluzione progressiva o relapsing-remitting > 8 settimane LIQUOR: dissociazione albumino-citologica NEUROFISIOLOGIA: neuropatia demielinizzante SM, disomogenea MGUS

30 Guillain-Barré CIDP Diagnosi differenziale Charcot-Marie-Tooth tipo 1 Multifocal Motor Neuropathy (MMN) Neuropatie associate ad anticorpi anti-mag CANOMAD (variante cronica di Miller-Fisher) POEMS (Polineuropathy, Organomegaly, Endocrinopathy, M protein, Skin changes)

31 CIDP Terapia STEROIDI IMMUNOSOPPRESSORI PLASMAFERESI IMMUNOGLOBULINE e.v. (0.4 g/kg/die per 5 giorni)

32 NEUROPATIA MOTORIA A BLOCCHI MULTIFOCALI (MMN) Multineuropatia motoria con blocchi di conduzione multipli e persistenti; non alterazioni sensitive, GM1+ Distribuzione tronculare, non radicolare Frequente esordio arti superiori, >> n. radiale Liquor: normale Terapia: IVIg, ciclofosfamide Variante: Lewis-Sumner (sensitivo-motoria)

33 Ganglionopatie Degenerazione primaria dei neuroni sensitivi a T dei gangli delle radici dorsali

34 Ganglionopatie Decorso subacuto o cronico Distribuzione delle alterazioni sensitive cliniche e neurofisiologiche non lunghezza dipendente Sindr. ATASSICA o ATASSICA-IPERALGICA Diagnosi differenziale con NEUROPATIE SENSITIVE ASSONALI

35 Neuropatie sensitive assonali Esordio: sintomi sensitivi distali (dita piedi); atassia tardiva e lieve; SAP arti inferiori Croniche Deficit motori nel tempo Ganglionopatie Esordio: atassia, sintomi sensitivi prossimali (tronco, faccia); disautonomia SAP ai 4 arti Subacute o Croniche Non deficit motori Degeneraz. cordoni posteriori Lunghezza dipendente Non lunghezza dipendente

36 Ganglionopatie Degenerazione delle fibre sensitive centrali (cordoni posteriori) e periferiche (nervi)

37 Ganglionopatia Biopsia cutanea Coscia Gamba

38 Ganglionopatie

39 Ganglionopatie Etiologia Idiopatica 30% Paraneoplastica 30% Disimmune 10% Sindr. Sjogren; Epatite Cronica Autoimmune HSAN < 1% associate ad Atassia Spinocerebellare 30% FA, non-fa, deficit Vit. E

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41 Neuropatie Ereditarie CHARCOT-MARIE MARIE-TOOTH DISEASE (CMT) 17-41:100,000 DEJERINE-SOTTAS DISEASE (DSD) CONGENITAL HYPOMYELINATION (CH) rare rare HEREDITARY NEUROPATHY WITH LIABILITY TO PRESSURE PALSIES (HNPP) 16:100,000

42 Malattia di Charcot-Marie-Tooth Aspetti clinici generali Ipostenia ed ipotrofia >> muscoli distali Ipoestesia sensitiva distale Ipo-areflessia Deformita scheletriche (piede cavo, dita a martello, scoliosi, retrazione tendine d Achille) Esordio precoce, decorso cronico Variabilita di espressione e di ereditarieta AD, X-linked, AR, de novo (sporadica)

43 Malattia di Charcot-Marie-Tooth CMT1 = FORMA DEMIELINIZZANTE (65-70 %) MCV < 38 m/sec (arti superiori) demielinizz. segmentaria (onion bulbs) AD, duplicazione 17p11.2 CMT2 = FORMA ASSONALE (25-30 %) MCV > 38 m/sec (arti superiori) degenerazione-rigenerazione assonale cronica alterazione genetica variabile CMT SPINALE (NEUROPATIA MOTORIA EREDITARIA DISTALE, HMN)

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45 HEREDITARY NEUROPATHY WITH LIABILITY TO PRESSURE PALSIES (HNPP) Neuropatia focale sensitivo-motoria, acuta, non dolorosa, transitoria 64% Ipostenia e parestesie da compressione dei nervi (ulnare, radiale, peroneo; plesso brachiale) Blocchi di conduzione ai siti di entrapment Autosomica dominante (delezione 17p11.2) Ispessimento focale della mielina (tomacula)

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47 GENES & LOCI CMT1 PMP22 duplication 60-90% PMP22 point mutations 1% P0 micromutations 4-5% EGR2 very rare CMTX Cx32 10% CMT? CMT2 1p, 7q, 3p - NF-L, P0 CMT4 8q, 5q, 19q (PRX) demyelinating MTMR2, 11p myelin outfoldings 1q axonal NDRG1, 10q gypsies DSD - CH P0, PMP22, EGR2, PRX, 8q HNPP PMP22 deletion (or micromutations)

48 CASO CLINICO donna, 35 anni Esordio a 13 anni: ipostenia distale arti inferiori Familiarita negativa Piede cavo, dita a martello, retrazione tendine d Achille Ipostenia, ipotrofia ed ipoestesia distale Lieve ipostenia prossimale, qualche fluttuazione ENG: vdc motoria < 30 m/sec (non omogenea) Liquor: proteine 65 mg% Biopsia n.surale: onion bulbs Analisi molecolare: non duplicazione 17p11.2 Diagnosi: CMT1 sporadica Diagnosi corretta?

49 DIAGNOSI DIFFERENZIALE CMT1 CIDP + + Fluttuazioni Proteine liquor = o Rallentamento omogeneo non omogeneo vdc motorie diffuso focale Risposta alla terapia ---- (+) ++ (-)( Biopsia surale O.B. infiltrati, + O.B.