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1 FONDAZIONE ISTITUTO INSUBRICO DI RICERCA PER LA VITA UNIVERSITÀ CARLO CATTANEO LIUC Corso di Perfezionamento Universitario in Health Technology Assessment Valutazione di HTA nell impiego di Fingolimod nel trattamento dei pazienti affetti da sclerosi multipla recidivante-remittente ad alta attività di malattia Relatore: dr. Emanuele Porazzi Elaborato scritto di: Chiara Ottolini Anno Accademico Pag. 1

2 Autorizzazione alla consultazione dell elaborato scritto La sottoscritta OTTOLINI CHIARA autore dell elaborato scritto dal titolo Valutazione di HTA nell impiego di Fingolimod nel trattamento di pazienti affetti da sclerosi multipla recidivante-remittente ad alta attività della malattia autorizza la consultazione dell elaborato stesso, fatto divieto di riprodurre, in tutto o in parte, quanto in esso contenuto. Data Firma... Spazio riservato alla Segreteria Organizzativa Diplomat_ Corso di Perfezionamento Universitario in Health Technology Assessment Il... con la votazione di Pag. 2

3 INDICE INTRODUZIONE... 4 CAPITOLO 1 Prioritizzazione... 6 CAPITOLO 2 Rilevanza generale Descrizione della tecnologia e del comparator di riferimento Qualità della documentazione scientifica Descrizione della patologia e severità della stessa Bacino reale e potenziale Obiettivi in coerenza con la strategia regionale e aziendale Descrizione delle potenziali aree di beneficio legate alla tecnologia CAPITOLO 3 Sicurezza per il paziente Morbilità/Mortalità CAPITOLO 4 Efficacia nel contesto di ricerca clinica CAPITOLO 5 Efficacia nel contesto di ricerca pratica CAPITOLO 6 Impatto economico e finanziario CAPITOLO 7 Equità CAPITOLO 8 Impatto sociale ed etico Impatto etico Impatto sociale CAPITOLO 9 Impatto organizzativo CAPITOLO 10 Impatti caratteristici della tecnologia valutata CONCLUSIONI BIBLIOGRAFIA Pag. 3

4 INTRODUZIONE Fingolimod (FTY720), è primo trattamento orale approvato per la sclerosi multipla, è il capostipite di una nuova classe di farmaci che agiscono sul sistema immunitario. Fingolimod è diverso dalle attuali terapie impiegate nella SM innanzitutto perché viene assunto per via orale, e possiede un nuovo meccanismo d'azione, che permette di ridurre l'attacco del sistema immunitario al Sistema Nervoso Centrale (SNC). La scelta di uno studio di HTA su Fingolimod è determinata principalmente dalle seguente motivazioni: la presenza presso l Azienda Ospedaliera Sant Antonio Abate di Gallarate di un importante Centro di Riferimento per la diagnosi e il trattamento della Sclerosi Multipla, diretto dal Dr. Ghezzi; il Centro partecipa attivamente ai principali progetti nazionali e internazionali di ricerca in ambito terapeutico, aderendo a studi di fase 2 e fase 3, oltre a studi osservazionali e di post-marketing, nel convincimento che ciò innalzi il livello qualitativo di assistenza al malato, dovendo erogare prestazioni con alti standard di qualità. la scelta da parte dell Azienda Ospedaliera di Gallarate di fornire una possibilità ai pazienti seguiti nel Centro Sclerosi Multipla di ricevere un trattamento di cura attraverso un farmaco innovativo che oltre ad avere importanti effetti in termini di riduzione delle recidive e nella progressione della malattia, permette un sensibile miglioramento della qualità di vita dei pazienti; la sempre più elevata attenzione al contenimento dei costi che contrasta con l elevato costo di acquisto del farmaco (anche se soggetto a rimborsabilità da parte di Regione Lombardia), con un impatto notevole sul Bilancio dell Azienda Ospedaliera. Tutto Pag. 4

5 ciò a fronte di disposizioni di Regione Lombardia di contenimento della spesa di beni e servizi (DGR IX/2633 del ) e nel più ampio panorama di riduzione dei costi a seguita dalla conversione in Legge del DL 95/2012 (c.d. spending review). Il presente lavoro cerca di fornire elementi di approfondimento ed analisi per supportare la direzione strategica nella scelte ormai non più procrastinabili di gestione ottimale delle scarse risorse a disposizione delle Aziende Sanitarie. Le Aziende Sanitarie sono organizzazioni complesse L HTA, infatti, rappresenta uno strumento multidisciplinare in grado di studiare le implicazioni cliniche, sociali ed economiche dello sviluppo, diffusione e utilizzo di una tecnologia sanitaria. Pag. 5

6 CAPITOLO 1 Prioritizzazione La valutazione di una tecnologia sanitaria, secondo un approccio multidimensionale, prevede la valutazione di diverse dimensioni di indagine, le quali assumono una criticità diversa a seconda della tecnologia oggetto di indagine. Coerentemente con quanto previsto nel modello VTS-HTA di Regione Lombardia, nel seguito si riporta il giudizio di priorità delle dimensioni di indagine in merito alla tecnologia oggetto di studio: dimensioni priorità Efficacia nella ricerca 8 Sicurezza 7 Efficacia nella pratica 6 Impatto economico finanziario 5 Impatto sociale ed etico 4 Rilevanza tecnica 3 Impatto organizzativo 2 Equità 1 Fonte: rielaborazione personale L efficacia nella ricerca e la sicurezza costituiscono gli elementi a cui è stata data maggiore rilevanza perché: - i maggiori costi sostenuti devono essere necessariamente in via prioritaria valutati solo in caso di evidenze di efficacia della tecnologia; la complessità nel trattamento di una patologia quale la sclerosi multipla (popolazione coinvolta, presenza di diversi stadi della malattia, diversi stadi di progressione della stessa, effetti disabilitanti sui pazienti con incidenza della qualità di vita degli stessi, ecc ) e le possibili alternative di trattamento rendono indispensabile concentrare le risorse scarse a disposizione solo sui trattamenti di efficacia comprovata e di maggior efficacia verso i comparator. Pag. 6

7 - Dopo aver dimostrato l efficacia della tecnologia occorre analizzare l aspetto sicurezza(inteso come analisi delle conseguenze legate all uso nella tecnologia). E evidente che occorre valutare non solo l efficacia nella riduzione delle lesioni e nella progressione della malattia, ma anche eventuali eventi avversi che possono incidere ancor più negativamente della patologia stessa oggetto di indagine non solo sulla qualità di vita del paziente ma anche sulla vita o la morte del paziente stesso. L efficacia nella pratica clinica e la sicurezza rappresentano dimensioni di notevole rilevanza nel trattamento di una patologia come la sclerosi multipla, che colpisce una popolazione spesso in giovane età con effetti che incidono negativamente sulla qualità di vita. L efficacia nella pratica, ossia la validazione dei dati di efficacia di letteratura attraverso la loro contestualizzazione nella realtà di riferimento, è il terzo elemento ritenuto più importante nella valutazione di HTA. E fondamentale, per prendere una decisione nella realtà in un contesto locale, verificare l effectiveness. I dati epidemiologici sulla sclerosi multipla evidenziano come ci siano aree geografiche nel mondo con diversi livelli di rischio ; se analizziamo solo la realtà Italia, si verifica una maggior concentrazione di pazienti affetti da sclerosi multipla in Sardegna. E evidente che quanto sopra esposto rende ancor più importante uno studio di effectiveness accanto ai dati di efficacy. L impatto economico finanziario, che valuta il dispendio di risorse che ha la tecnologia sul sistema, costituisce un ulteriore importante elemento per l assunzione di decisioni, dopo aver valutato l efficacia del prodotto rispetto al comparator, la sicurezza e l efficacia nella pratica. La valutazione in un contesto di scarsità di risorse costituisce un elemento fondamentale di scelta. L impatto sociale ed etico, permette di valutare l impatto sulla società della tecnologia anche in termini economici (es. valutazioni di costo sociale) e quindi valutare l indubitabile rilievo Pag. 7

8 che le problematiche di sanità pubblica e sul governo della sanità. L etica, seppur rilevante, non riveste la medesima rilevanza dell impatto sociale per il decisore pubblico nell allocazione delle risorse. La rilevanza tecnica, intesa come caratteristiche della tecnologia (composizione, facilità d uso, ecc ) costituiscono nell ambito dei pazienti affetti da sclerosi multipla, elementi di distinguo: diverso è per un paziente l assunzione orale del farmaco a casa propria ed effettuare controlli trimestrali e il doversi recare mensilmente in ospedale, in regime di ricovero protetto, per sottoporsi al trattamento farmacologico. L impatto organizzativo, inteso come effetti diretti e indiretti (a breve e a lungo termine) che l impiego di una tecnologia sanitaria produce sull organizzazione sanitaria o i mutamenti che si rendono necessari all interno dell organizzazione sanitaria, sono da considerarsi elementi rilevanti soprattutto negli investimenti in tecnologie diverse dall introduzione di un nuovo farmaco, ove l impatto organizzativo assume sicuramente una minor importanza rispetto ai dati di efficacia e sicurezza. L equità, invece, intesa come verifica di accessibilità, tempestività, invasività e impatto su categorie protette, assume una rilevanza minore rispetto alle dimensioni sopra riportate. Pag. 8

9 CAPITOLO 2 Rilevanza generale 2.1 Descrizione della tecnologia e del comparator di riferimento Fingolimod (FTY720), primo trattamento orale approvato per la sclerosi multipla, è il capostipite di una nuova classe di farmaci che agiscono sul sistema immunitario: i modulatori dei recettori della sfingosina 1-fosfato (S1PR). Fingolimod è diverso dalle attuali terapie impiegate nella SM innanzitutto perché viene assunto per via orale, e possiede un nuovo meccanismo d'azione, che permette di ridurre l'attacco del sistema immunitario al Sistema Nervoso Centrale (SNC), sequestrando alcuni globuli bianchi (linfociti) nei linfonodi. Per opera della sfingosinachinasi fingolimod si trasforma nel metabolita attivo fingolimod fosfato, il quale si lega al recettore S1P1 localizzato sulla superficie dei linfociti, e attraversa facilmente la barriera emato-encefalica per legarsi, nel sistema nervoso centrale, al recettore S1P1 collocato sulle cellule del sistema nervoso centrale. Fingolimod fosfato, agendo come antagonista funzionale dei recettori S1P espressi sui linfociti, inibisce la capacita dei linfociti di fuoriuscire dai linfonodi, proprio perché viene meno la funzionalità del recettore che è indispensabile nel ricircolo dei linfociti nel sistema circolatorio e nei linfonodi. Così facendo viene impedico ai linfociti di raggiungere il SNC, dove potrebbero attaccare le guaine di mielina che proteggono le fibre nervose, riducendo così il danno infiammatorio. Il sequestro dei globuli bianchi è reversibile alla sospensione del trattamento con Fingolimod. Fingolimod è stato approvato come terapia di prima linea in USA, Svizzera ed Australia, mentre Canada e European Medicanes Agency (d ora in poi EMA) hanno limitato l indicazione a pazienti non responder a farmaci di prima linea (interferone e/o glatiramer acetato) o casi di malattia grave. Pag. 9

10 In data 22 novembre 2011 il farmaco Gilenya è stato approvato in Italia (con pubblicazione del corrispondente provvedimento sulla Gazzetta Ufficiale n. 272), a seguito alla precedente approvazione da parte della Commissione Europea avvenuta in data 17 marzo La dose raccomandata è di una capsula da 0,5 mg per via orale una volta al giorno (1). L indicazione del farmaco è la seguente: in monoterapia, come farmaco modificante la malattia, nella sclerosi multipla recidivante-remittente a elevata attività nei seguenti gruppi di pazienti adulti: Pazienti con un elevata attività di malattia nonostante la terapia con interferone-beta. Questi pazienti possono essere definiti come coloro che non hanno risposto ad un ciclo terapeutico completo ed adeguato (normalmente almeno un anno di trattamento) con interferone beta. I pazienti devono avere avuto almeno 1 recidiva nell anno precedente mentre erano in terapia, e presentare almeno 9 lesioni iperintense in T2 alla Risonanza Magnetica (d ora in poi RM) cerebrale o almeno 1 lesione captante gadolinio. Un paziente non responder può anche essere definito come un paziente che presenta, rispetto all anno precedente, un tasso di recidive invariato o aumentato o che presenta recidive gravi. Pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente grave ad evoluzione rapida, definita da due o più recidive disabilitanti in un anno, e con 1 o più lesioni captanti gadolinio alla RM cerebrale o con un aumento significativo del carico lesionale in T2 rispetto ad una precedente RM recentemente effettuata (1). Il comparator scelto è Natalizumab per la popolazione target a cui si rivolge, comune a Fingolimod. Si tratta di un anticorpo monoclonale in grado di limitare la migrazione dei linfociti dal sangue al sistema nervoso centrale. Il suo nome commerciale è Tysabri. Studi recenti hanno documentato l efficacia del Natalizumab nel ridurre le ricadute, la Pag. 10

11 comparsa di nuove lesioni alla risonanza magnetica e la progressione della disabilità (2) La dose raccomandata è di 300 mg attraverso un'infusione endovenosa una volta ogni 4 settimane. Natalizumab è stato approvato in circa 65 Paesi come monoterapia per le forme recidivanti di sclerosi multipla. Nell Unione Europea è stato approvato come trattamento di seconda linea (data di prima autorizzazione: 27 giugno 2006; data di primo rinnovo: 27 giugno 2011) per quei pazienti adulti che hanno mostrato una risposta inadeguata al trattamento con interferone beta. In Europa, l immissione in commercio del Natalizumab è stata ritardata per verificare i rischi associati al trattamento con tale farmaco dopo che, negli Stati Uniti, tre pazienti in terapia con Natalizumab (tali circa all uno per mille dei trattati) avevano sviluppato la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), una grave e rara forma di malattia del sistema nervoso centrale determinata dal virus JC, frequentemente mortale. A seguito della determinazione 7 dicembre 2006 pubblicata sulla Gazzetta Ufficiale n.292 del 16 dicembre 2006, l'aifa autorizza la rimborsabilità del Tysabri per il trattamento di alcune forme particolarmente resistenti di sclerosi multipla recidivante remittente. In particolare Tysabri è indicato come monoterapia disease-modifying nella sclerosi multipla recidivante remittente ad elevata attività nei seguenti gruppi di pazienti: pazienti adulti di età pari o superiore ai 18 anni con un'elevata attività della malattia nonostante la terapia con interferone-beta. Tali pazienti sono definiti come pazienti che hanno fallito nella risposta ad un ciclo terapeutico completo ed adeguato (di solito, almeno un anno di trattamento) con un interferone beta. I pazienti devono avere avuto almeno 1 recidiva nell anno precedente mentre erano in terapia e devono presentare almeno 9 lesioni iperintense in T2 alla risonanza magnetica (RM) cerebrale almeno 1 lesione captante Gadolinio. Un paziente non-responder può anche Pag. 11

12 essere definito come un paziente che presenta, rispetto all anno precedente, un tasso di recidive invariato o aumentato o che presenta recidive gravi; oppure pazienti adulti di età pari o superiore ai 18 anni con sclerosi multipla recidivante remittente grave ad evoluzione rapida, definita da due o più recidive disabilitanti in un anno e con 1 o più lesioni captanti Gadolinio alla RM cerebrale o un aumento significativo del carico lesionale in T2 rispetto ad una precedente RM effettuata di recente. L approccio terapeutico nei pazienti affetti da sclerosi multipla in genere è realizzato attraverso due modalità: l escalation therapy che rappresenta la strategia più comunemente usata. l induction therapy che costituisce un approccio riservato alle forme più attive, a rischio di accumulare rapidamente disabilità, dopo una accurata valutazione e discussione col paziente del rapporto rischio/beneficio. Le principali classi di Disease Modifying Drugs (DMD) registrati per la SM sono (vedi Tabella 1): farmaci immunomodulanti: beta-interferoni (BIFN) e glatiramer acetato (GA), farmaci immunosoppressori (Mitoxantrone), oggi sempre meno utilizzato a causa degli elevati rischi associati alla terapia, anticorpi monoclonali (Natalizumab) prescrivibile in Italia ai casi a decorso RR particolarmente aggressivo o come terapia di seconda linea. È stata inoltre recentemente registrata, con indicazioni analoghe a Nata, una nuova molecola per uso orale, il Fingolimod, la cui efficacia sembrerebbe essere intermedia a quella delle terapie di prima linea e il Natalizumab. Pag. 12

13 Tabella 1 - classi di Disease Modifying Drugs (DMD) registrati per la SM Fonte: rielaborazione personale Gli immunomodulanti sono farmaci che regolano o modulano la risposta immunitaria pur senza diminuirla. Comprendono i seguenti principi attivi autorizzati per la cura nella SM: glatiramer acetato (copolimero-1); interferoni (beta 1a o beta 1b). Il nome commerciale del glatiramer acetato è Copaxone. Consiste in una miscela di quattro aminoacidi: glutamina, lisina, alanina e tiroxina (dalle cui iniziali deriva in parte il nome glatiramer ), che simulano la composizione di una proteina della mielina. Si ipotizza che il glatiramer richiami, per la sua somiglianza con la mielina, le cellule del sistema immunitario, ingannandole e distogliendole per questo dal danneggiare il sistema nervoso centrale. È stato inoltre documentato che le cellule immunitarie che reagiscono con il glatiramer producono sostanze ad azione antinfiammatoria e neuroprotettiva. Il glatiramer acetato deve essere somministrato per iniezione sottocute, tutti i giorni. Può essere utilizzato l autoiniettore. Gli interferone beta 1a e 1b sono sostanze immunomodulanti prodotte dall organismo umano come difesa dai virus. L azione degli interferoni non è del tutto nota, tuttavia si ipotizzano tre meccanismi principali: - inibizione dell attivazione di cellule infiammatorie; - inibizione del loro passaggio dai vasi sanguigni al sistema nervoso centrale; - inibizione della produzione di sostanze infiammatorie nel sistema nervoso centrale. Pag. 13

14 I farmaci a base di interferone beta differiscono per dose e modalità di somministrazione e hanno i seguenti nomi commerciali: Avonex : si somministra per via intramuscolare una volta la settimana. Rebif22 e Rebif44 : si somministra sottocute tre volte la settimana; è disponibile un autoiniettore che facilita la somministrazione autonoma da parte del paziente. Betaferon : si somministra a giorni alterni sottocute (sono disponibili autoiniettori). Gli immunosoppressori sono farmaci che provocano una generale riduzione dell attivazione del sistema immunitario. L unico immunosoppressore autorizzato per la cura della sclerosi multipla è il mitoxantrone (Novantrone ). Il mitoxantrone si è dimostrato efficace nel ridurre la frequenza di ricaduta (fino al 30% nell arco di due anni), la gravità degli attacchi e il numero di nuove lesioni evidenziabili alla risonanza magnetica nelle persone con SM recidivante remittente. La scelta dell immunosoppressore più adatto si basa su un attenta valutazione di diversi fattori tra cui le caratteristiche della malattia, lo stile di vita, i precedenti neurologici e non, il bilancio tra efficacia e possibili effetti collaterali. Infine, va considerato che le scelte terapeutiche per un singolo individuo possono differire da neurologo a neurologo, in quanto alcuni dati che provengono dalla letteratura scientifica si aprono a interpretazioni diverse. Gli anticorpi monoclonali costituiscono una nuova frontiera nella terapia delle malattie autoimmunitarie. Sono molecole prodotte con sofisticate tecnologie di ingegneria biomedica, in grado di legare un bersaglio molto specifico e di modificare in tal modo la risposta immunitaria. Diverse sono le molecole di questo tipo in fase diversa di studio, anche se una Pag. 14

15 sola è quella che ha ottenuto l approvazione dal Ministero della Salute e quindi è già di comune impiego clinico, il Natalizumab Qualità della documentazione scientifica La qualità della documentazione scientifica è stata valutata in base alla Jadad scale, che si basa sulle risposte a specifici quesiti e attribuisce alle risposte positive un punteggio pari a 1 e alla risposte negative un punteggio pari a 0. I quesiti previsti sono: 1. Lo studio è descritto come randomizzato 2. Lo studio è descritto come doppio cieco 3. È presente la descrizione dei persi al follow up? 4. Randomizzazione appropriata (= 1 punto) o inappropriato (= 0 punti) 5. Cecità appropriata (= 1 punto) o inappropriata (= 0 punti) Il range dello score è tra 0 e 5; l RCT è considerato di cattiva qualità se il punteggio ottenuto è inferiore a 3. I principali studi inerenti l efficacia e la sicurezza di Fingolimod sono: - Studio FREEDOMS (Kappos L. et al, NEJM 2010)(2) che confronta Fingolimod vs placebo; - Studio TRANSFORMS (Cohen J.A. et al. NEJM 2010) (3), che confronta Fingolimod vs interferone beta 1a; - ESTENSIONE studio TRANSFORMS (Khatri B.et al, Lancet Neu 2011) (4), che confronta Fingolimod vs interferone. In Tabella 2 sono riportati i principali elementi per la valutazione della qualità della documentazione in base alla Jadad score. Pag. 15

16 Tabella 2 sintesi della documentazione scientifica a supporto dello studio di HTA (Fonte: report HTA regionale - Uvef Unità di Valutazione dell Efficacia del Farmaco - Regione Veneto Febbraio 2012) Tra gli studi inerenti l efficacia e la sicurezza di Natalizumab si segnala lo studio AFFIRM(2). Di seguito si sintetizzano i principali elementi dello studio: 942 pazienti con SM recidivante; trattamento: a)natalizumab 300 mg (N=627); b)placebo (N=315); analisi a 24 mesi. Pag. 16

17 disegno/fase: RCT, multicentrico, doppio cieco, fase III; misura di esito primario: tasso di ricaduta ad un anno e tasso di progressione della disabilità (EDSS) a due anni. Risultati di out come primario: il trattamento con natalizumab ha portato ad una riduzione del 42% ( p = ) del rischio di progressione della disabilità rispetto al placebo. Natalizumab ha ridotto del 68% anche la percentuale di recidiva clinica rispetto al placebo ( p < ), che si è mantenuta nel tempo, in linea con i risultati riportati nell analisi ad 1 anno. Inoltre, dopo 2 anni, il 29% dei pazienti trattati con placebo ha presentato progressione della malattia, mentre solo il 17% dei pazienti trattati con Natalizumab ha manifestato progressione ( p < ). Natalizumab ha prodotto riduzione duratura e statisticamente significativa nel numero e nel volume delle lesioni captanti il gadolinio iperintense in T2 ed ipointense in T1, rispetto al placebo. Nell arco di 2 anni, è stata osservata una differenza significativa nel carico di malattia, come misurato dal cambiamento nel volume delle lesioni iperintense in T2. I pazienti trattati con placebo hanno mostrato un incremento del carico di malattia, mentre i pazienti trattati con Natalizumab hanno manifestato una certa diminuzione. Si sono osservate 92 % di lesioni in meno (come rilevato dal captante il gadolinio in RM) nel gruppo Natalizumab rispetto al gruppo placebo, sia all anno 1 sia all anno2 (P <0,001). I report di HTA internazionali riguardano: Pag. 17

18 - L agenzia francese HSA che esprime parere positivo al esprime parere positivo al rimborso del farmaco, con un tasso di rimborso del 65%. Per quanto riguarda il giudizio in merito al valore terapeutico, l agenzia ha attribuito un miglioramento minore (livello IV di Amelioration du Service Medical Rendu, ASMR- su una scala da I a V, dove I è considerato un beneficio significativo mentre V rappresenta l assenza di miglioramento). (7) - Il NICE non raccomanda il rimborso del farmaco a causa delle incertezze nel modello economico in cui il farmaco era stato confrontato ad interferone beta 1a. Pur riconoscendo che Fingolimod sia una valida terapia e che i meccanismi di azione e la sua formula orale siano innovativi, l ICER è superiore rispetto al livello che il NICE ritiene costo-efficace per conferirne la rimborsabilità (8) Per quanto riguarda gli studi di valutazione economica completa, in letteratura è presente un solo studio USA del 2011 (vedi tabella 2) che confronta Fingolimod vs Natalizumab in pazienti con SMRR. Pag. 18

19 Tabella 2: valutazione economica completa a supporto dello studio di HTA Tra gli studi che indagano l impatto economico della tecnologia si segnalano (tabella 3): Tabella 3 altri studi di impatto economico Pag. 19

20 Gli studi presi in considerazione sono da considerarsi validi, rilevanti, coerenti e completi come evidenziato nelle risposte al questionario di valutazione della qualità degli studi documentazione epidemiologica riportato in Tabella 4, dove sono stati assegnati per i diversi campi di analisi punteggi non inferiori a 3 ed è stato dato un giudizio complessivo pari a 4. Tabella 4 risultati questionario valutazione qualità degli studi documentazione epidemiologica (continua Tabella 4) Pag. 20

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22 2.3. Descrizione della patologia e severità della stessa La sclerosi multipla (SM) è la più importante malattia demielinizzante del sistema nervoso centrale (SNC). Colpisce prevalentemente giovani adulti tra i 20 e i 40 anni d età, con un rapporto donna: uomo pari a 2-3:1. Sono classicamente descritte tre forme cliniche di SM: 1. La forma Recidivante-Remittente (RR), che costituisce l 80-85% dei casi all esordio, caratterizzata dalla comparsa di manifestazioni cliniche acute ( attacchi o ricadute ), con successivo recupero completo o parziale dei deficit neurologici. 2. La forma Secondariamente Progressiva (SP), caratterizzata da un progressivo accumulo di disabilità, con o senza ricadute sovraimposte, che rappresenta l evoluzione della forma RR nel 50% dei casi dopo circa 15 anni dall esordio. 3. La forma Primariamente Progressiva (PP), caratterizzata da progressione della disabilità fin dall inizio della malattia, che rappresenta il 15-20% dei casi all esordio. La durata della vita è stimata intorno a anni dall esordio, con una riduzione dell aspettativa di vita rispetto alla popolazione generale del 25% circa (9). La scala di valutazione della disabilità più utilizzata è l Expanded Disability Status Scale (EDSS) (10), basata sull autonomia motoria del soggetto. In media, dopo circa 15 anni di malattia il 50% dei pazienti con SM raggiunge un punteggio sulla EDSS pari a 6 (necessità di appoggio per camminare) e circa il 10% raggiunge il punteggio 7 (uso della carrozzina) (9). Si calcola inoltre che il % dei pazienti presenti significativi disturbi delle funzioni cognitive. La disabilità cognitiva, in particolare, è oggi riconosciuta come una delle cause Pag. 22

23 principali di riduzione o abbandono dell attività lavorativa, che rappresenta a sua volta la maggiore componente dei costi sociali indiretti (11). Per quanto riguarda l attività lavorativa, risulta che il 64% delle persone con SM modifichi la propria attività lavorativa a causa delle complicanze della malattia, e il 46% sia costretto ad abbandonare completamente tale attività (12). I pazienti con SM hanno inoltre una importante riduzione della qualità della vita, che risulta inferiore anche rispetto ad altre malattie croniche, come l artrite reumatoide I fattori predittivi più importanti della qualità della vita comprendono la depressione, la disabilità fisica e la progressione della malattia (13) Bacino reale e potenziale La sclerosi multipla è una patologia infiammatoria cronica del sistema nervoso centrale. La prevalenza della patologia varia a seconda della posizione geografica e del gruppo etnico ed è maggiore nelle popolazioni bianche delle regioni temperate. Si riporta di seguito un grafico di sintesi dei livelli di diffusione della sclerosi multipla nel mondo: Pag. 23

24 Grafico 1 prevalenza sclerosi multipla nel mondo Fonte del dato: Atlas mutliple sclerosis multiple research in the world In Europa e Nord-America la SM rappresenta la principale causa di disabilità neurologica nell età giovanile e giovanile adulta, dopo gli incidenti stradali. Il numero di persone affette in tutto il mondo è attualmente stimato in milioni, di cui circa in Europa Nel panorama Europeo, l Italia viene identificata come un area ad alto rischio di SM. In Italia i tassi di prevalenza per sclerosi multipla sono compresi tra 30 e 60 casi per abitanti (14). I tassi di incidenza risultano compresi tra 1.8 e 3.5 casi di sclerosi multipla definita e probabile per esposti per anno (15). Tra le varie regioni, la Sardegna ha stime di incidenza e prevalenza più elevate, con 1caso ogni 600 abitanti (14). La prevalenza annuale della SM in Lombardia si attesta su circa 10 mila casi di cui circa il 40 per cento in trattamento farmacologico. L incidenza è di circa 900 diagnosi all anno (16). Pag. 24

25 2.5. Obiettivi in coerenza con la strategia regionale e aziendale Regione Lombardia con D.G.R. IX/2633 del Determinazioni in ordine alla gestione del servizio socio-sanitario regionale per l esercizio 2012, all Allegato 9, dispone che le risorse dei farmaci rendicontati con il File F (tipologie 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 14), fatto salvo l incremento massimo di sistema del 9%, nessun soggetto erogatore nel 2012 possa incrementare di più del 12% le richieste di rimborso per le predette voci di File F rispetto al L allegato 12 della medesima delibera precisa che alla luce di quanto disposto a livello nazionale, per l anno 2012 l obiettivo per la spesa farmaceutica territoriale, comprensivo sia di farmaceutica convenzionata sia di doppio canale, verrà definito per ogni ASL tenendo conto sia dell effetto delle manovre nazionali sui prezzi e promozione dei farmaci equivalenti sia delle azioni messe in campo sullo stesso tema dalle ASL nel corso del L eventuale risparmio rispetto all obiettivo definito nei decreti di assegnazione 2012 sarà da considerarsi obbligatoriamente come quota di risorse disponibile per le necessità complessive del sistema secondo le indicazioni della DG Sanità. Per quanto riguarda la rimborsabilità il Fingolimod rientra tra i farmaci PHT/doppio canale (tipologia 6); fanno parte di questa categoria alcuni medicinali di classe A, prescrivibili su ricettario del Servizio Sanitario Regionale, possono essere consegnati ai cittadini con doppia modalità di distribuzione dai presidi sanitari aziendali (ambulatori, distretti, farmacie ospedaliere) o dalle farmacie convenzionate. Il PHT (Prontuario-Ospedale-Territorio) rappresenta una lista di medicinali specialistici ad alto costo per i quali sussistono le condizioni di impiego clinico e di setting assistenziali compatibili anche conuna distribuzione diretta da Pag. 25

26 parte delle strutture pubbliche, al fine di garantire la presa in carico e la continuità assistenziale ospedale-territorio dei pazienti ed il monitoraggio dei consumi. L AIFA ha riclassificato 47 prodotti di uso ospedaliero (fascia H) in farmaci dispensabili attraverso le farmacie territoriali (fascia A), ma in PHT cioè in distribuzione diretta. La riclassificazione dei farmaci di cui alla Determina AIFA del 2 novembre 2010 è stata attuata per realizzare un significativo contenimento della spesa farmaceutica ospedaliera, in costante aumento negli ultimi anni con conseguente sfondamento del relativo tetto di spesa e per ottemperare a quanto previsto dall art 11, comma 7, lettera a) della legge 30 luglio 2010 n.122 (manovra finanziaria urgente). Infatti i costi di rimborso delle 47 molecole incrementeranno la spesa farmaceutica territoriale anziché quella ospedaliera, senza però causare danni all assistito. La Conferenza Stato-Regioni, nella seduta del 18 novembre 2010, ha sancito l accordo che dovrebbe garantire l uniformità di accesso ai farmaci innovativi ad alto costo su tutto il territorio nazionale, anche senza il formale inserimento nei prontuari terapeutici ospedalieri regionali. L Azienda Ospedaliera Sant Antonio Abate di Gallarate è Centro di Riferimento per il trattamento per la diagnosi e la cura della Sclerosi Multipla (d ora in poi CSM). Nel Piano delle Perfomance aziendale ( sezione Trasparenza, valutazione e merito) è evidenziata la rilevanza strategica del CSM, quale elemento della Vision aziendale, sia per quanto riguarda l attività clinica sia per quanto riguarda l attività di ricerca. Il Centro Sclerosi Multipla dell U.O. Recupero Neurologico, diretta dal Dr. Angelo Ghezzi, utilizza da inizio 2012 il Fingolimod nel trattamento dei pazienti affetti da sclerosi multipla. Il Centro fu fondato nel 1963 dal Prof Carlo Lorenzo Cazzullo, neurologo e psichiatra, a seguito di una convenzione tra l Ospedale di Gallarate e l Università degli studi di Milano al fine di favorire il trattamento, l assistenza e la ricerca sulla sclerosi multipla. Questi sono Pag. 26

27 ancor oggi i principi ispiratori del Centro. Numerosi altri centri SM si sono realizzati in diverse regioni e città italiane in tempi più recenti, tuttavia quello di Gallarate mantiene un ruolo di preminenza in ambito nazionale ed internazionale. La carica di direttore scientifico è attualmente ricoperta dal prof. G. Comi, dell Ospedale San Raffaele di Milano Descrizione delle potenziali aree di beneficio legate alla tecnologia La sclerosi multipla è una malattia cronica che ha un impatto negativo sulla qualità della vita e sullo svolgimento dell attività quotidiana, che determina dipendenza da terzi e limitazioni nell attività lavorativa. Attualmente, non sono disponibili farmaci per via orale per il trattamento delle forme recidivanti della sclerosi multipla. Tutte le terapie disease modifying disponibili per la sclerosi multipla sono somministrate per via sottocutanea, intramuscolare o endovenosa (vedi Tabella 1). Fingolimod ha il vantaggio di poter essere somministrato per via orale; ciò permette ai pazienti una maggior indipendenza, maggior autonomia nella gestione delle attività quotidiane, un miglioramento della qualità di vita sia dei pazienti che dei propri famigliari; l assunzione tramite via orale evita al paziente di effettuare ricoveri in regime di day hospital/mac che invece sono richiesti per esempio, nel caso di terapia via endovenosa con Natalizumab (periodicità di somministrazione: quattro settimane). Lo studio Freedoms (2) ha mostrato una certa efficacia del fingolimod (1,25 e 0,5 mg) sia relativamente all endpoint primario (tasso annuale di recidiva: ARR) sia secondari di efficacia clinica e risonanza magnetica rispetto ai placebo. Lo studio Transforms (3) ha dimostrato un'efficacia superiore di entrambe le dosi (1,5 mg e 0,5 mg) del fingolimod rispetto all interferone beta-1a relativamente all endpoint primario (ARR). Per quanto riguarda l endpoint secondario più importante, i pazienti dei due gruppi di trattamento con il fingolimod hanno avuto un minor numero medio di lesioni in T2 o nuove o ingranditesi rispetto alle gruppo con l interferone beta-1a (14). Pag. 27

28 CAPITOLO 3 Sicurezza per il paziente Morbilità/Mortalità Nello studio FREEDOMS (2) l 84% dei pazienti ha riportato almeno un evento avverso. I più comuni eventi avversi sono stati: nasofaringite (26% nel fingolimod 1,25 mg, 27% nel fingolimod 0,5 mg vs 27,5% nel gruppo placebo) e cefalea (rispettivamente 27%, 25% vs 23%). Le percentuali di pazienti che hanno interrotto la terapia per eventi avversi è stata del 7% nel fingolimod 1,25 mg, 3,5% nel fingolimod 0,5 mg e il 6% nel gruppo placebo. Gli eventi avversi osservati più frequentemente in fingolimod (1,25 mg e 0,5 mg) rispetto al placebo sono stati: leucopenia (6,3%, 2,8% vs 0,2%), linfopenia (5%, 3, 5% vs 0,5%) e infezioni delle basse vie respiratorie (11%, 10% vs 6%). Si sono registrati un numero maggiore di eventi di bradicardia ventricolare / bradicardia sinusale nei gruppi fingolimod 1,25 mg e 0,5 mg (rispettivamente 14 e 9 eventi) vs con placebo e inoltre sono stati registrati 8 casi di blocco atrio-ventricolare (6 con il dosaggio di 1,25 mg e 2 con il dosaggio di 0,5 mg), tra cui uno di secondo grado, rispetto a 3 nel gruppo placebo. Aumenti di ALT (> 3 N) sono stati osservati nel Fingolimod 1,25 mg e 0,5 mg (12,5%, 8,5% vs placebo 1,7%). Ad 1 mese di trattamento il tasso di linfociti circolanti si è ridotto del 73% (fingolimod 0,5 mg) e 76% (fingolimod 1,25 mg). Nello studio TRANSFORMS (3) quasi il 90% dei pazienti ha riportato almeno un evento avverso (tabella 5). I più comuni eventi avversi sono stati: nasofaringite (22% con fingolimod 1,25 mg, 20,5% con fingolimod 0,5 mg vs 20% nel gruppo interferone), cefalea (23%, 23% vs 20%) e affaticamento (14%, 10% vs 10%). Le percentuali di pazienti che hanno interrotto la terapia per eventi avversi è stata del 7,5% nel braccio fingolimod 1,25 mg, 4% nel fingolimod 0,5 mg e 3% nel gruppo placebo. Gli eventi avversi osservati più frequentemente sia nei bracci fingolimod che in quello interferone beta sono stati: febbre (18% con interferone vs 4% con fingolimod 1,25 mg, 4% con fingolimod 0,5 mg), sintomi simil-influenzali (37% vs 4% e 3,5%), mialgia (10% vs 3% e 3%) e depressione (7% vs 4% e 5%). Sette pazienti hanno riportato edema Pag. 28

29 maculare, 5 dei quali erano trattati con fingolimod 1,25 mg. L'ipertensione è stata osservata più frequentemente nel fingolimod 1,25 mg (5%) e fingolimod 0,5 mg (4%) rispetto a interferone beta (2%). Eventi avversi gravi sono stati osservati nel 10,7% dei pazienti trattati con fingolimod 1,25 mg, 7% nel fingolimod 0,5 mg e 5,8% nel interferone-beta. Durante i primi 12 mesi dello studio si sono verificati due decessi, entrambi nel gruppo fingolimod 1,25 mg, dovuti ad infezioni (infezione primaria con varicella-zoster ed un encefalite da virus herpes generalizzato). Aumenti di ALT (> 3 N) sono stati osservati nel fingolimod 1,25 mg e 0,5 mg (6,9%, 8,4% vs 2,3% con interferone beta). Ad 1 mese tassi di linfociti circolanti e diminuita del 73% (fingolimod 0,5 mg) e del 77% (fingolimod 1,25 mg). Il Committee for Medicinal Products for Human Use (d ora in poi CHMP) dell EMA sottolinea che fingolimod presenta un profilo di sicurezza eterogeneo e complesso e per questo motivo non ha ritenuto il rapporto rischio / beneficio del farmaco favorevole alla registrazione in prima linea nel trattamento della SM recidivante-remittente (indicazione richiesta in prima istanza dalla ditta), ma di riservarne l utilizzo in seconda linea o nei casi più gravi. Le preoccupazioni sulla sicurezza di fingolimod sono relative a: bradicardia, blocco AV, leucopenia, rischio di aumento della frequenza e gravità delle infezioni, presenza di linfoma collegato al suo effetto immunosoppressore, nonché manifestazioni neurologiche tra cui sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) che potrebbe essere dovuta al farmaco stesso o alla soppressione immunitaria. Il profilo di sicurezza sfavorevole comprende anche un certo rischio di tossicità epatica e forti segnali di teratogenicità. Ipertensione, elevazione degli enzimi epatici, edema maculare ed infezioni sono state considerate come importanti rischi che richiedono ulteriori attività di farmacovigilanza. Dopo 5 anni sarà condotto uno studio di sicurezza post-approvazione (PASS) per valutare tali rischi e le potenziali complicazioni a lungo termine. Altri rischi come bradiaritmia, riduzioni della conta leucocitaria e broncocostrizione Pag. 29

30 sono stati considerati gestibili tramite la farmacovigilanza di routine (17). Pag. 30

31 Tabella 5 eventi avversi rilevati nello studio Transforms Pag. 31

32 Fonte: Oral fingolimod or interferon for relapsing multiple sclerosis N Eng J Med 2010; 362: Pag. 32

33 In Tabella 7 si riportano i risultati in termini di sicurezza nello studio AFFIRM (5): Fonte: Polman CH et al. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis N Engl J Med Pag. 33

34 CAPITOLO 4 Efficacia nel contesto di ricerca clinica L efficacia di Fingolimod è stata dimostrata in due studi, Transforms (3) e Freedoms (2), che hanno valutato la somministrazione di fingolimod 0,5 mg e 1,25 mg una volta al giorno in pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR). In entrambi gli studi sono stati arruolati pazienti che avevano avuto 2 recidive nei 2 anni precedenti o 1 recidiva nell anno precedente. Il punteggio nella Expanded Disability Status Scale (EDSS) è stato compreso tra 0 e 5,5. Lo studio Freedoms è uno studio di fase III, della durata di 2 anni, randomizzato e controllato in doppio cieco contro placebo, in cui sono stati inclusi 1272 pazienti (n=425 trattati con fingolimod 0,5 mg, 429 con fingolimod 1,25 mg, 418 con placebo). I valori mediani delle caratteristiche basali erano: età 37 anni, durata della malattia 6,7 anni, punteggio EDSS pari a 2,0. I risultati sono presentati nella Tabella. Non ci sono state differenze significative tra le dosi 0,5 mg e 1,25 mg relativamente a tutti gli endpoint. Il campione era rappresentativo della popolazione affetta da sclerosi multipla con una larga maggioranza di donne (70%) e di soggetti di razza caucasica (95,5%). La durata media della malattia era di 8,2 anni. La media delle recidive nel corso dell'ultimo anno 1,5 e negli ultimi due anni 2,1 e il punteggio EDSS medio era 2,40. Poco più della metà di tutti i pazienti era naive al trattamento (approssimativamente 57-60% tra i gruppi). Tra coloro che stati precedentemente trattati, l'interferone beta è stato il farmaco più comunemente usato (70,6%). A 24 mesi di trattamento, l ARR è stato più basso con il fingolimod a tutti i dosaggi (0,5 mg: 0,18, IC 95%: 0,15-0,22; 1,25 mg: 0,16, IC 95%: 0,13-0,19) rispetto al placebo (0,40, IC 95%: 0,34-0,47), che rappresenta una riduzione relativa del 54% e del 60% relativamente al tasso annuale di recidive (ARR ratio: 0,46 e 0,40 per 0,5 mg e1,25 mg, rispettivamente). Tuttavia, non vi è alcuna differenza statisticamente significativa tra le due dosi nell ARR (p = Pag. 34

35 0,226). A 24 mesi, il tempo di progressione della disabilità confermata a 3 mesi, è statisticamente più lungo con tutti i dosaggi di fingolimod rispetto al placebo. Il fingolimod ha ridotto il rischio di progressione della disabilità confermata a 3 mesi rispetto al placebo, nel periodo di osservazione di 24 mesi (0,5 mg: HR = 0,68, IC 95%: 0,50-0,93, p = 0,017; 1,25 mg: 0,5 mg: HR = 0,70, 95% CI: 0,52, 0,96, p = 0,024). La percentuale di pazienti liberi da progressione è risultata maggiore nei due gruppi in trattamento con il fingolimod: 83,4% nel gruppo con 1,25 mg, 82,3% per quello con 0,5 mg rispetto al 75,9% per il gruppo placebo. In tabella 7 si riportano i principali risultati dello studio: Tabella 7 principali risultati studio Freedoms Fonte: Pag. 35

36 Lo Studio Transforms (3) è uno studio di fase III, della durata di 1 anno, randomizzato, controllato in doppio cieco e double-dummy verso farmaco attivo (interferone beta-1a) sono stati inclusi 1280 pazienti (n=429 trattati con fingolimod 0,5 mg, 420 con fingolimod 1,25 mg, 431 con iniezione intramuscolo di interferone beta-1a alla dose di 30 µg una volta alla settimana). I valori mediani delle caratteristiche basali erano: età 36 anni, durata della malattia 5,9 anni, punteggio EDSS pari a 2,0. Il campione in studio era rappresentativo della popolazione affetta da sclerosi multipla con una larga maggioranza di donne (67%) e soggetti di razza caucasica (94,1%). La durata media della malattia era di 7,4 anni. La media delle recidive nel corso dell'ultimo anno è stata di 1,5 e negli ultimi due anni 2,2 e il punteggio EDSS medio è stato 2,21. Le percentuali di pazienti naive al trattamento è stata del 43,3%. A 12 mesi, l ARR aggregato è stato significativamente più basso con il fingolimod a tutti i dosaggi (0,5 mg: 0,16, IC 95%:, 0,122-0,212, p <0,001; 1,25 mg: 0,20, IC 95%: 0,157-0,264, p<0,001) rispetto all interferone beta-1a (0,33, IC 95%: 0,262-0,417), che rappresenta rispettivamente una riduzione relativa del 52% e 38% (rapporto ARR: 0,48 e 0,62 per 0,5 mg e 1,25 mg). A 12 mesi, entrambi i gruppi di trattamento con il fingolimod hanno avuto un minor numero medio di lesioni in T2 o nuove lesioni o ingranditesi in T2 rispetto al gruppo con l interferone beta-1a, che ha raggiunto la significatività statistica sia per il gruppo Fingolimod 1,25 mg (p <0,001) e il gruppo Fingolimod 0,5 mg (p = 0,004). Tuttavia, non vi era alcuna differenza tra i due gruppi di trattamento con il fingolimod e quello con l interferone beta-1a nel tempo di progressione della disabilità confermato a 3 mesi sulla base dell analisi con Kaplan-Meier (0,5 mg: differenza=2,03, IC 95%: da -1,42 a 5,47; p=0,247, 1,25 mg: differenza=1,30, IC 95%: da -2,26 a 4,86, p=0,498). Pag. 36

37 La percentuale di pazienti che erano liberi da recidive al 12 mese è stata più elevata nei gruppi di trattamento il fingolimod (79,8% per il fingolimod alla dose di 1,25 mg e 82,6% per il gruppo di trattamento con 0,5 mg) rispetto al gruppo in trattamento con l interferone beta- 1a (69,3%), tale differenza è risultata statisticamente significativa (p<0,001). In tabella 8 si riportano i principali risultati dello studio: Tabella 8 principali risultati studio Transforms Fonte: I risultati raggruppati degli studi Freedoms e Transforms hanno evidenziato una riduzione coerente e statisticamente significativa rispetto al controllo del tasso annualizzato di recidiva nei sottogruppi definiti da sesso, età, precedente terapia per la sclerosi multipla, attività della Pag. 37

38 malattia o disabilità al basale. Il CHMP commenta che la durata di uno (studio D2301) dei due studi principali di fase III rispetta quanto raccomandato nelle linee guida CPMP/EWP/561/98 Rev.1 (una durata minima di due anni). Inoltre, l'endpoint primario (Tasso annuale di recidive: ARR) e il secondario (tempo di progressione della disabilità confermata a 3 mesi) sono stati considerati in linea con le raccomandazioni delle linee guida. Dopo aver considerato i dati dei due studi, il CHMP è del parere che lo studio Freedoms (2) abbia una durata adeguata e una metodologia corretta ( I risultati di efficacia sono stati considerati coerenti e robusti per entrambi i dosaggi testati rispetto al placebo sia per quel che riguarda gli endpoint primari sia per quelli secondari di primaria importanza, nonché sugli altri endpoint secondari legati alle recidive e alla risonanza magnetica. L'effetto sulla progressione della malattia, come misurato dalla scala EDSS è stato rassicurante, anche se modesto considerando la popolazione attiva di pazienti affetti da sclerosi multipla recidivante-remittente relativamente bassa. Inoltre, l'efficacia è stata confermata anche nel gruppo dei pazienti più gravi al basale (2-3 recidive negli ultimi due anni). Nello studio Transforms (3), non è stata osservata alcuna differenza tra i due gruppi di trattamento con il fingolimod e quello con l interferone beta-1a nel tempo di progressione della disabilità confermato a 3 mesi, ma questo era prevedibile tenendo conto della minore durata dello studio rispetto allo studio Freedoms (2) (un anno), così come la bassa numerosità della popolazione attiva di pazienti affetti da sclerosi multipla recidivante-remittente. Tuttavia, entrambi i gruppi con il fingolimod hanno avuto un minor numero medio di lesioni in T2, nuove lesioni o ingranditesi in T2 rispetto al gruppo con l interferone beta-1a. Pag. 38

39 Complessivamente, il CHMP ha considerato i risultati di efficacia dello studio Transforms coerenti e robusti per entrambi i dosaggi testati rispetto al placebo sull endpoint primario, nonché sugli endpoint secondari legati a recidive e risonanza magnetica (17). Non esistono attualmente studi head to head di efficacia di natalizumab e fingolimod. Si riportano per completezza alcuni studi relativi all efficacia nella ricerca clinica di natalizumab. L'autorizzazione al commercio con procedura centralizzata europea si è basata su due studi controllati con placebo, della durata di 2 anni. Nel primo, studio AFFIRM (5), 942 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a natalizumab (alla dose di 300 mg) o a placebo, somministrati per infusione endovenosa ogni 4 settimane. I principali criteri di valutazione erano rappresentati dalla frequenza di recidive ad 1 anno e dalla probabilità cumulativa di progressione della malattia a 2 anni, definita come incremento stabile per almeno 4 mesi del punteggio EDSS (Expanded Disability Status Scale, misura del deficit neurologico da 0 a 10) di almeno 1 punto. La frequenza annualizzata di recidive è stata di 0,26 per paziente nel gruppo natalizumab e 0,81 nel gruppo placebo, corrispondente ad una riduzione del 59%; dopo 2 anni, la progressione della disabilità è risultata del 17% nel gruppo natalizumab e del 29% nel gruppo placebo. In questo studio, nella definizione di recidiva sono stati adottati criteri diversi da quelli utilizzati negli studi precedenti condotti sull'interferone e ciò rende i dati di efficacia dei due trattamenti difficilmente confrontabili tra loro. In uno studio di fase II (n=213), il numero di pazienti con almeno una recidiva (oggettiva e non) è risultato significativamente diverso durante i 6 mesi di trattamento tra il gruppo trattato con placebo e quelli trattati con i due dosaggi di natalizumab (3 e 6 mg/kg); se, però, si considera il numero di pazienti con almeno una recidiva oggettiva, il dato non viene confermato (18). Ciò Pag. 39

40 significa che nella storia del paziente con SM la sequenza delle ricadute oggettive (e non) è molto variabile e può comportare una diversa valutazione dell'efficacia del trattamento (19). In tabella 9 sono riportati i risultati principali dello studio Affirm: Tabella 9 principali risultati studio Affirm Fonte: Il secondo studio, SENTINEL(21), pazienti in terapia con interferone beta con almeno una recidiva nel corso dell'anno precedente, sono stati sottoposti a trattamento aggiuntivo con natalizumab (300 mg ev) o con placebo ogni 4 settimane. Dopo 1 anno di trattamento, la frequenza di recidive è stata di 0,36 con natalizumab più interferone beta e 0,78 col solo Pag. 40

41 interferone beta; a 2 anni, la terapia combinata si è associata ad una probabilità cumulativa di progressione della malattia più bassa (23% vs 29%). Gli studi presi in considerazione sono da considerarsi validi, rilevanti, coerenti e completi come evidenziato nelle risposte al questionario di valutazione della qualità degli studi documentazione clinica riportato in Tabella 10, dove sono stati assegnati per i diversi campi di analisi punteggi non inferiori a 3 ed è stato dato un giudizio complessivo pari a 4. Pag. 41

42 Tabella 10 risultati questionario valutazione qualità degli studi documentazione clinica CAPITOLO 5 Efficacia nel contesto di ricerca pratica In Italia sono stati identificati dalle Regioni 223 centri clinici di diagnosi e cura specializzati nella gestione della malattia, 116 al Nord e 107 al Centro-Sud. Pag. 42

43 Non sono presenti in Italia studi osservazionali sull efficacia di Fingolimod; d altra parte trattasi di un farmaco approvato in Italia nel novembre 2011 (Gilenya ), a seguito della precedente approvazione da parte della Commissione Europea avvenuta in data 17 marzo Pag. 43

44 CAPITOLO 6 Impatto economico e finanziario Nella valutazione dell impatto economico finanziario va tenuto d altra parte presente che questi farmaci hanno un impatto estremamente più significativo nel contenere l attività di malattia in termini di ricadute ed evoluzione della disabilità, e pertanto possono comportare per il Sistema Sanitario un maggior risparmio globale in termini di ricadute e disabilità residua nel medio e lungo termine. In questa direzione vanno i risultati preliminari di alcuni studi comparativi. Ad esempio, nello studio svedese di Bergvall et al. (22) basato sui dati di efficacia del trial comparativo TRANSFORMS, l impiego del nuovo farmaco orale fingolimod risultava cost-effective rispetto all IFN-beta 1a i.m., con una riduzione di costi pari a 2010 SEK e un risparmio di 0.42 quality-adjusted life years (QALY). Il confronto tra Natalizumab e Fingolimod, d altra parte, ha dato al momento risultati inconsistenti in due analisi condotte su popolazioni diverse e con diverso approccio metodologico, risultando il Natalizumab più vantaggioso in uno studio statunitense (23), e meno vantaggioso rispetto al fingolimod in uno studio svedese (24). Tra i due studi citati, solo il primo è una valutazione economica completa, mentre lo studio svedese effettua un analisi di minimizzazione dei costi. Lo studio statunitense effettua una valutazione costo efficacia nella prospettiva del terzo pagante e relativo ad un ambito territoriale specifico (USA). I costi presi in considerazione sono i costi diretti sanitari ed in particolare: costi dei farmaci, costi di trattamento e di amministrazione e costi di trattamento delle ricadute. L efficacia è stata misurata in termini di risultati di ricadute evitate (origine dati: studio FREEDOM e studio AFFIRM). I costi stimati in due anni sono $86,461 (Natalizumab) e $98,748 (Fingolimod). I pazienti che hanno ricevuto Natalizumab hanno avuto mediamente 0,74 ricadute evitate verso 0,59 ricadute evitate per Fingolimod a due Pag. 44

45 anni. Natalizuamb domina Fingolimod nell analisi costo efficacia incrementale, in quanto è meno costoso e più efficace nella riduzione delle ricadute evitate. Lo sviluppo di ampi e rigorosi studi di comparazione costo-efficacia tra i diversi farmaci di seconda linea sarà importante in futuro per fornire risposte più accurate. Gli studi di valutazione dei costi della SM in Italia (25)(26)(27) non considerano i costi di trattamento con Fingolimod. Lo studio di Berto P. et al. (25) considera solo i costi diretti sanitari ma non prende in considerazione il costo di Fingolimod nel trattamento dei pazienti, mentre lo studio di Kobelt G. et al. (26) considera i costi sociali della malattia associati alla qualità di vita, senza anche in questo caso considerare, tra i farmaci, Fingolimod. Gli studi di costo sociale evidenziano come l incidenza dei costi indiretti sia superiore a quelli diretti sui costi totali nel trattamento della sclerosi multipla. Lo studio statunitense, l unico in cui è stata fatta una valutazione economica completa che comparava Fingolimod vs Natalizumab, è stato valutato in base alle risposte al questionario di valutazione della qualità degli studi documentazione economica riportato in Tabella 11. La valutazione complessiva non è completamente soddisfacente con riferimenti alle principali criticità di seguito dettagliati: - validità: si tratta di uno studio comparativo non testa a testa ( i gruppi a cui vengono sottoposti i due trattamenti Fingolimod e Natalizumab sono differenti); - importanza: nella valutazione delle misure di efficacia si è tenuto conto del numero di ricadute evitate ma non della progressione della disabilità, elemento non residuale per valutare il beneficio per il paziente dei due trattamenti; - applicabilità: la valutazione economica ha come prospettiva il terzo pagante negli Stati Uniti; è evidente quindi che la costruzioni dei costi (soprattutto correlate alle Pag. 45

46 prestazioni), risulta non applicabile in toto in ambito locale (esempio in Regione Lombardia). Tabella 11 risultati questionario valutazione qualità degli studi documentazione economica Citazione Popolazione o tipo di paziente Intevento Controllo Esito clinico Ambito O Day K, et al. Cost-effectiveness of Natalizumab versus fingolimodfor the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis J Med Econ 2011; 14(5):617-27) Popolazione studi AFFIRM e FREEDOMS (a cui si rinvia - vedi documentazione epidemiologica e clinica) Natalizumab Fingolimod Ricadute evitate (vedi studi AFFIRM e FREEDOMS) ospedale/terzo pagante Completezza e coerenza popolazione esaminata 4 Rilevanza e validità della popolazione esaminata 3 (studio non head to head) Completezza e coerenza intervento e ambito 3 Completezza e coerenza modello e percorso di cura 3 Rilevanza e validità del modello e percorso di cura 3 Completezza e coerenza dei comparatori 4 Rilevanza e validità dei comparatori 4 Conpletezza e coerenza della prospettiva e dell'analisi dei costi Rilevanza e validità della prospettiva e dell'analisi dei costi Completezza e coerenza tipo di analisi e misure di esito Rilevanza e validità tipo di analisi e misure di esito 4 (prospettiva terzo pagante) 2 (non sono stati considerati nel modello i costi a seguito di eventi avversi) 4 (analisi costo efficacia - misura di efficacia: ricadute evitate) 3 (non è stata considerata come misura di efficacia la progressione della disabilità, elemento fondamentale in patologie come la SM) Completezza e coerenza orizzonte temporale 4 (durata degli studi 24 mesi - inizio osservazione 2006) Pag. 46

47 Rilevanza e validità analisi di sensibilità Completezza e coerenza dei risultati Rilevanza e validità analisi di sensibilità Completezza e coerenza - punteggio complessivo per questo studio 4 (analisi di sensibilità ha mostrato la "robustezza" dei risultati di costo) 3 (analisi costo-efficacia; ha considerato costi diretti sanitari nella prospettiva del terzo pagante,non considerando però la misura di efficacia della progressione della malattia e costi correlati) 4 (analisi di sensibilità ha mostrato la "robustezza" dei risultati di costo) 3. La valutazione complessiva non può essere ritenutacompletamente soddisfacente soprattutto per quanto attiene ai criteri di "importanza" e di "applicabilità" Gli studi italiani, sopra citati, non ci permettono di fare un analisi di BIA (Budget Impact Analysis) ossia di impatto economico finanziario di trattamento della SM attraverso l utilizzo di Natalizumab Fingolimod nella realtà italiana ed in particolare di Regione Lombardia, se non con notevoli approssimazioni. Le valutazioni economiche effettuate nel panorama italiano non considerano, infatti, i costi diretti sanitari e i costi legati alle ricadute, eventi avversi e progressioni della malattia nel breve termine nei pazienti trattati con Fingolimod. Manca quindi un informazione importante soprattutto per una valutazione di BIA che ha come prospettiva di analisi quella del terzo pagante. Per tale motivo si è deciso di effettuare un analisi di impatto dei costi diretti sanitari e degli eventi avversi riferita alla realtà dell AO di Gallarate. I costi annui dei pazienti affetti da sclerosi multipla in trattamento con Fingolimod (Gilenya) e Natalizumab (Tysabri) sono stati calcolati attraverso la metodologia dell ABC (Activity Based Costing). Le fonti dei dati di costo sono stati: per i farmaci, i costi registrati nei sistema contabile di magazzino aziendale; per i costi di personale, il costo medio di n. 1 unità di personale dirigente medico e di n. 1 unità di collaboratore professionale infermiere. Il costo del personale è stato desunto dal DataBase aziendale e riferito alla competenza dell anno 2011; i costi sono comprensivi di oneri ed IRAP. Per quanto riguarda i costi delle visite specialistiche e degli esami diagnostici strumentali, si è assunto quale costo il valore di rimborso regionale. Pag. 47

48 Tale assunto si allontana dalle logiche dell ABC; si è ritenuto, comunque, visto il peso che tali costi anno sul totale dei costi sostenuti (3-4%), si è ritenuto una buona approssimazione considerare il valore da tariffario delle prestazioni ambulatoriali di Regione Lombardia (in vigore al ). Per il calcolo del costo di trattamento sono stati considerati i percorsi diagnostico terapeutici di trattamento in uso presso l AO di Gallarate per i due farmaci. In Tabella 12 sono riportati per macro-voci i costi diretti sanitari di trattamento a 1 anno e a due anni di Gilenya e Tysabri. Tabella 12 costi diretti sanitari dei primi due anni di trattamento di Gilenya e Tysabri nella AO di Gallarate Dalla analisi si evidenzia come a due anni dall inizio del trattamento i costi di farmaci, trattamento e follow up siano inferiore per Gilenya rispetto a Tysabri; si osserva inoltre che, Pag. 48

49 mentre nel primo caso l incidenza del costo dei farmaci sul totale è pari al 95%, nel secondo caso l incidenza del costo dei farmaci sul totale è del 88% con un incidenza maggiore del costo del personale (9%) rispetto al primo caso (1%). E evidente come la differente modalità di somministrazione del farmaco incida in maniera differente sui costi ospedalieri. Pag. 49

50 CAPITOLO 7 Equità L impatto di equità nell introduzione della nuova tecnologia è stato valutato nell A.O. di Gallarate attraverso le risposte ai questionari sottoposti a clinici (scheda di valutazione quantitativa scheda di valutazione della percezione dell impatto organizzato nel breve periodo). Il punteggio previsto è in una scala da +3 a -3 e serve per valutare il punto di vista dell utente, così da identificare l eventuale esistenza di gruppi che potrebbero essere svantaggiati dalla disponibilità o meno della nuova tecnologia (indice di impatto, 0: nullo; +1: basso positivo; +2 medio positivo; +3: alto positivo; -1: basso negativo; -2 medio negativo; -3: alto negativo). Dall analisi delle risposte al questionario si osserva quanto segue: - gli eventi avversi e l esposizione dell utente a possibili effetti biologici deterministici sono non rilevanti, anche se non nulli (punteggio di valutazione: +1); - l accessibilità (disponibilità a livello territoriale della tecnologia) e la tempestività delle liste di attesa sono valutate con punteggio uguale a 0, ossa l introduzione della nuova tecnologia non ha avuto impatto in alcun modo sulle liste di attesa; - la procedura è scarsamente invasiva (punteggio di valutazione: -2); - l usability della nuova tecnologia costituisce l elemento più importante nella nostra analisi (punteggio di valutazione: +3); il farmaco in forma orale è facilmente utilizzabile da parte dell utente e dei suoi care giver. Pag. 50

51 CAPITOLO 8 Impatto sociale ed etico 8.1. Impatto etico L impatto etico nell utilizzo di Fingolimod è valutabile in base alle seguenti dimensioni: - trasparenza; il medico neurologo che ha in carico il paziente informa e responsabilizza il paziente all inizio del trattamento fornendo esaurienti spiegazioni sul profilo di sicurezza del farmaco (quindi anche sui possibili eventi avversi), accertandosi della completa comprensione da parte del paziente dei possibili rischi e gestione della terapia; non è richiesto un consenso informato sottoscritto dal paziente. - privacy; non ci sono specifiche disposizioni in merito all utilizzo di Fingolimod se non quelli già previsti dal Codice della privacy, D.Lgs. 196/2003, artt. 75 e seguenti, sul trattamento di dati sanitari Impatto sociale L impatto sociale della malattia è determinata dalla cronicità e dai livelli di progressione della malattia. La scala di valutazione della disabilità più utilizzata è l Expanded Disability Status Scale (EDSS), basata sull autonomia motoria del soggetto. L Organizzazione Mondiale della Sanità ha inserito la SM tra le malattie socialmente più costose. Nell ambito delle patologie neurologiche, ad esempio, incide più dell ictus e della malattia di Alzheimer, poiché colpisce soggetti nella fascia di età giovanile-adulta, normalmente la più produttiva, comporta una disabilità progressiva nel tempo con impegno di cospicue risorse sanitarie e impatto negativo sulla qualità di vita (QdV). Un altro aspetto caratterizzante è Pag. 51

52 la complessità del decorso e la grande varietà di sintomi e di possibili complicanze che rende indispensabile una gestione multidisciplinare da parte di un team di operatori dedicati. Infine, per i recenti sviluppi nel campo della terapia di fondo e l attuale disponibilità di diversi farmaci immunosoppressori o immunomodulanti in grado di modificare, con diverso meccanismo d azione, il decorso di malattia (farmaci disease modifying, DMD), la SM costituisce un paradigma di complessità terapeutica, in cui rivestono un rilievo cruciale la valutazione del rapporto rischio-beneficio e dell appropriatezza degli interventi. Quando sopra sottolinea come gli effetti della malattia abbiano effetti negativi sulla qualità di vita dei soggetti affetti da questa malattia anche in termini di giornate di lavoro perse e perdita di produttività. Gli studi di costo sociale delle malattie forniscono una chiave di lettura dell impatto sociale di una malattia, diversa e complementare rispetto a quella dei più usuali indicatori epidemiologici, consentendo di metterne in evidenza il reale impatto economico. La determinazione del consumo di risorse e della riduzione della QdV, combinata alla valutazione degli indicatori epidemiologici, aiuta il processo decisionale nella identificazione delle priorità e nella allocazione delle risorse. Distinguiamo quindi per la SM: costi diretti sanitari (ricoveri, visite, esami, terapie farmacologiche e riabilitative) e non sanitari (es. assistenza informale da parte dei familiari); costi indiretti: derivanti dalla riduzione o perdita di produttività del malato e delle persone che lo assistono; costi intangibili: legati alla riduzione della QdV. Secondo la stima fornita dall Associazione Italiana Sclerosi Multipla (AISM ) (12), il costo sociale globale della SM in Italia è pari a 2.4 miliardi di euro, con un impatto sul Sistema Sanitario pari a circa 1.6 miliardi di euro (dato aggiornato al 2009). Pag. 52

53 Lo studio analitico di Kobelt e coll. (26), basato sull analisi di un questionario completato da 921 pazienti, ha stimato in Italia costi totali pari in media a euro all anno per paziente. Tale studio ha utilizzato un approccio basato sulla prevalenza della malattia, che permette di raccogliere dati che documentano l impatto di una malattia cronica lungo tutto il suo decorso. Inoltre, grazie alla metodologia bottom-up, che prevede il coinvolgimento diretto dei pazienti, è stato possibile raccogliere dati sulla qualità della vita delle persone con SM. La prospettiva economica dello studio è duplice: quella della collettività (che valorizza sia i costi diretti sanitari e non, che l assistenza informale e la perdita di produttività) e quella del Sistema Sanitario Nazionale (SSN) (che valorizza unicamente i costi diretti sanitari). Confermando i dati di uno studio precedente (27), si è evidenziato che la maggior parte dei costi, il 70%, sono rappresentati dai costi indiretti. I costi diretti, che rappresentano il 30% del totale, sono stati stimati pari a circa euro per paziente per anno. In particolare, il 40% dei costi totali è da attribuirsi alla spesa sostenuta per i costi diretti sanitari, e il 60% alla spesa per i costi diretti non sanitari, in larga parte rappresentati dall assistenza informale. È infatti da sottolineare che in Italia l assistenza al paziente grava ancora in larga misura sul nucleo familiare. I costi conseguenti all assistenza informale rappresentano quindi la maggiore voce di costo (36.7%), superiore a quella attribuibile alla spesa farmaceutica legata ai DMD, che ha un impatto modesto sul costo globale della patologia, pari al 12.2%. Il 56% dei pazienti riceve assistenza dalla famiglia in media per 8 ore al giorno per 7 giorni alla settimana, che aumentano fino a 13 ore al giorno per i pazienti più disabili (EDSS >7). I costi indiretti in Italia sono dovuti prevalentemente alla quota di pensionamenti anticipati. E importante sottolineare che i costi variano in rapporto al decorso clinico e alla gravità della malattia. Ad esempio, i pazienti con ricadute presentano costi più elevati rispetto ai pazienti senza ricadute. Inoltre, tutti i costi sono significativamente correlati con la gravità della malattia, ad eccezione dei costi dei DMD (raramente prescritti ai pazienti più disabili) e di Pag. 53

54 quelli relativi alle assenze per malattia, che tendono a diminuire mentre aumentano in parallelo i pensionamenti anticipati. In particolare, i costi aumentando da euro per punteggi di disabilità sulla EDSS tra 0 e 3.0, che identificano pazienti con minima disabilità ancora pienamente autosufficienti, a euro per punteggi tra 4.0 e 6.5, che identificano pazienti con limitazione nell autonomia di marcia / necessità di ausili per il cammino, fino a euro per punteggi tra 7.0 e 9.5, che identificano pazienti costretti alla carrozzina o a letto, non autosufficienti nella maggior parte delle attività della vita quotidiana. Infine, la qualità di vita dei pazienti diminuisce significativamente con l aggravarsi della malattia, passando da 0.80 nelle forme lievi a 0.37 nelle forme più gravi (26) (28). Confrontando i dati Italiani con quelli emersi da studi simili condotti in Europa, si evince che il costo totale medio è simile a quello di altri Paesi come la Spagna e la Germania, mentre in Inghilterra è inferiore del 25% a causa dei minori costi sanitari e relativi ai farmaci. Inoltre, in Italia il costo delle cure informali è particolarmente elevato, sia come incidenza che in valore assoluto (28). Come rilevato precedentemente, la spesa farmaceutica legata ai DMD ha un impatto modesto sul costo globale della patologia, pari al 12.2%. Nell intento di definire meglio i costi sanitari diritti, ed in particolare quelli legati ai farmaci, Berto et al. (25) hanno condotto recentemente uno studio multicentrico Italiano. Sulla base di un questionario ad hoc sono stati raccolti dati su pazienti con SM in dieci Centri SM (di cui in trattamento con bio-dmd e con non bio-dmd e no-dmd): 62% con decorso RR (relapsing remitting), 23% SP (secondary progressive), 9% PP (primary progressive) e 6% sindromi clinicamente isolate (CIS clinically isolated syndromes). Il punteggio EDSS era nel 61% dei pazienti, nel 29%, e nel 10%. Il costo medio per i DMD biologici era per l interferone (IFN)-beta1a-im; per l IFN-beta1b; Pag. 54

55 per l IFN-beta1a-sc 44 mcg; per l IFN-beta1a-sc 22 mcg; infine, per il glatiramer acetato (GA). Il costo per i farmaci non biologici complessivamente considerati era pari a I farmaci di seconda linea sono decisamente più costosi; ad esempio il costo medio del Natalizumab era pari a (vedi tabella 13). (24). Tabella 13 costi diretti sanitari medi per paziente in un anno in Italia in base al trattamento farmacologio Fonte del dato: Berto P. et al, Neurol Sci (2011) Uno studio catalano (30) ha analizzato dato di 200 pazienti con SM, che hanno risposto ad un questionario sul consumo di risorse, l'occupazione e lo stato economico. L'età media era 41,6 anni, significa EDSS 2.7, il 65,5% dei pazienti era di sesso femminile, il 79,5% ha avuto un decorso recidivante-remittente, e il 67,5% di essi sono stati in trattamento immunomodulante (d ora in poi IT). I pazienti sono stati raggruppati in cinque fasi EDSS. I costi sono stati calcolati sulla base di: questionari compilati, cartelle cliniche, nomenclatore tariffario catalano. Lo studio ha considerato i costi diretti ed indiretti associati alla malattia, utilizzando il metodo del cost-of-illness e l approccio del capitale umano per il calcolo dei costi indiretti. Analisi di sensitività sono state effettuate per rafforzare i risultati. Il costo medio totale annuo di MS per i risultati del paziente Il costo varia a seconda scala EDSS: (EDSS = 0), (EDSS = 1-3), (EDSS = 3,5-5,5), (EDSS = 6-7) e (EDSS> 7.5). I gruppi di analisi in base alla EDSS, rappresentano clinicamente rilevanti diversi stadi Pag. 55

56 della malattia e vanno dallo stadio 0 allo stadio >7.5: stadio I (EDSS = 0, il paziente non ha disabilità, ma è stata diagnosticata una malattia cronica): 23 pazienti; fase II (EDSS = 1-3, disabilità minima): 107 pazienti, stadio III (EDSS 3,5-5,5, piuttosto disabilitato): 42 pazienti; stadio IV (EDSS = 6-7, paziente ancora in grado di camminare con l'aiuto): 17 pazienti, e la fase V (EDSS = , il paziente è in grado di camminare a tutti): 11 pazienti. Punteggi EDSS pazienti sono stati ottenuti dalle loro cartelle cliniche. I costi diretti considerati sono costi di ospedalizzazione, di prestazioni ambulatoriali, di trattamento, di riabilitazione, di trasporto, di investimento per la rimozione barriere architettoniche, di assistenza c.d. informale. I costi diretti rappresentavano circa il 60% dei costi totali in tutti i gruppi EDSS. I costi diretti variano da e per paziente/anno, a seconda della scala EDSS. I costi diretti sono costituiti in gran parte dal trattamento farmacologico (67,5% dei pazienti era in IT nel campione studiato) e dall assistenza informale. I costi diretti dei pazienti in terapia immunomodulante ammontano dal 78% (EDSS 0) al 11% (EDSS >7.5) dei costi diretti totali, tale percentuale diminuisce con la progressione della disabilità. Con l aumento della disabilità, i costi per la riabilitazione, gli investimenti per il superamento delle barriere architettoniche, le attrezzature per disabili e l'assistenza informale incidono maggiormente sul totale dei costi diretti (costi delle cure informali rappresentano il 60,4% dei costi diretti quando EDSS> 7). I costi di assistenza prestata dai caregivers (in genere familiari dei pazienti) sono inclusi nei costi diretti e sono stati stimati nel 50% del salario orario minimo. Il costo così determinato è stato poi moltiplicato per il numero di ore impiegate da parte del caregiver individuate sulla base dei dati raccolti nei questionari. Poiché il costo dell assistenza svolta da un famigliare o da un conoscente non è chiaramente standardizzato, è stata condotta una analisi di sensitività; è stata effettuata un analisi di sensitività che considera la valutazione del costo orario del caregiver tra il 30% e il 100% del salario orario minino (minimum hourly wage, MHW). I risultati sono riportati in tabella 14. Pag. 56

57 Tabella 14 costi diretti della SM (costo medio annuo per paziente, in euro). Pag. 57

58 I costi indiretti variano da euro per paziente all'anno. I costi indiretti aumentano in base alla progressione della disabilità e rappresentano il 34,6% dei costi totali. I costi indiretti sono stati valutati in termini di perdita di produttività in termini di morbilità e mortalità. Il numero di giorni persi a causa di assenze per malattia e cambiamenti nella condizione del lavoro di pazienti (invalidità, disoccupazione e altre variazioni di stato di lavoro legati alla SM) a causa della sclerosi multipla sono considerati morbilità. La mortalità, in termini di aspettativa di vita, non è significativamente influenzata dalla SM, pertanto si è ritenuta irrilevante tale valutazione in questo studio. Un salario minimo orario è stato applicato a pazienti che non hanno mai realizzato in "attività produttive" nel mercato del lavoro (ad esempio, le casalinghe), per evitare di sottovalutare i costi indiretti in questo gruppo di pazienti. Per il resto dei pazienti, è stato applicato il costo di retribuzione orario dello specifico settore professionale (CNAE 2003). Pertanto, i risultati ottenuti devono essere considerati una stima minima dei costi indiretti. In tabella 15 sono riportati i costi indiretti della SM annui per Pag. 58

59 paziente. Tabella 15 costi indiretti della SM (costo medio annuo per paziente, in euro). Pag. 59

60 Il costo medio totale (costi diretti e indiretti) annuo per un malato di SM nel campione studiato (67,5% dei pazienti trattati con IT) è pari a I costi totali della sclerosi multipla per paziente in un anno sono riassunti in Tabella 16. I costi totali (diretti ed indiretti) dello studio catalano sono coerenti con gli studi presenti in letteratura di diversi Paesi; anche negli studi di confronto si osserva che il costo totale della sclerosi multipla incrementa con il progredire della disabilità. Nei sistemi sanitari pubblici una parte significativa dei costi è coperta dalla famiglia del paziente, che opera come caregiver non retribuito; le spese di assistenza informale potrebbero non essere state completamente considerate negli studi ad oggi effettuati. La prospettiva è che i risultati dello studio, basato sui costi reali di popolazione affetta da sclerosi multipla e non su pazienti selezionati, possono essere utilizzati per eseguire analisi di costoefficacia, in grado di dimostrare che l impiego di terapie immunomodulanti costituisce un risparmio di costi a lungo termine nella pratica clinica. Il rapporto costo-efficacia dei trattamenti è un problema sempre più importante nelle decisioni politiche che aiuta a ottimizzare le risorse scarse disponibili. Pag. 60

61 Tabella 16 costi complessivi della SM (costo medio annuo per paziente, in euro) Pag. 61

62 CAPITOLO 9 Impatto organizzativo L impatto organizzativo nell introduzione della nuova tecnologia è stato valutato nell A.O. di Gallarate attraverso le risposte ai questionari sottoposti a clinici (scheda di valutazione quali e quantitativa scheda di valutazione della percezione dell impatto organizzato nel breve periodo) con la stessa scala di punteggi prevista per l analisi dell impatto etico. In tale ambito il management non può non porre la giusta attenzione sull impatto dell innovazione nel personale che opera nel settore produttivo. In particolare sono stati oggetto di valutazione i seguenti aspetti: la necessità o meno di personale aggiuntivo, di formazione, di nuove apparecchiature, dell impatto della gestione di cambiamenti nelle pratiche cliniche, nonché del tasso di utilizzo della nuova tecnologia. L introduzione della nuova tecnologia non richiede personale aggiuntivo, anche se occorre un training specifico del personale coinvolto nei processi interessati all introduzione della tecnologia, riunioni periodiche di informazione e aggiornamento della nuova tecnologia, nonché informazione per i pazienti e per i care giver (punteggio valutazione: +2). I tempi di apprendimento della nuova metodica non sono elevati (punteggio valutazione: +1). Non risultano invece necessari acquisti di arredi e attrezzature specifiche, né nuovi spazi. La nuova tecnologia ha avuto, invece, un notevole impatto sui processi di acquisto aziendali essendo un farmaco molto costoso che ha portato ad un incremento sostanziale dei costi dei farmaci, che pur non intaccando l equilibrio economico aziendale, essendo soggetti a rimborsabilità regionale e non soggetti, allo stato attuale, a tetti di sistema. In tabella 17 si riportano sinteticamente le risposte fornite dai clinici in merito alla scheda di valutazione della percezione dell impatto organizzato nel breve periodo. Pag. 62

63 Tabella 17 scheda valutazione impatto organizzativo CAPITOLO 10 Impatti caratteristici della tecnologia valutata. Per l analisi degli impatti caratteristici della tecnologia valutata, si fa riferimento al CSM dell Ospedale di Gallarate. Inoltre il CSM ha partecipato e partecipa attivamente ai principali progetti internazionali di ricerca in ambito terapeutico, aderendo a studi di fase 2 e fase 3, oltre a studi osservazionali e di post-marketing, nel convincimento che ciò innalzi il livello qualitativo di assistenza al malato, dovendo erogare prestazioni con alti standard di qualità. IL CSM di Gallarate ha Pag. 63

64 sempre superato positivamente gli audit di agenzie internazionali (studio CORAL e studio FORTE). In Tabella 18 si riporta l elenco delle sperimentazioni scientifiche degli ultimi anni: Tabella 18 elenco sperimentazioni scientifiche Centro SM AO Gallarate Clinical trial Descrizione Tipo di studio Inizio BENEFIT evaluation of IFNB-1b in CIS Multicenter phase BENEFIT Extension study Multicenter observational ITEMS Immunomodulatory drugs in pediatric MS Multicenter observational PRECISE evaluation of GA in CIS Multicenter phase CFTY-720 XALIPRODEN effect of Fingolimod on MRI and clinical activity Evaluation of X. On MRI and Clinical activity Multicenter phase Multicenter phase TEMSO Teriflunomide in RR-MS Multicenter phase LAQ-5062 Effect of Laquinimod on MRI and clinical activity Multicenter phase CFTY-720 Fingolimod in RR-MS Multicenter phase FORTE Comparison of 2 doses of GA Multicenter phase ALLEGRO laquinimod in RR-MS Multicenter phase CAMMS Evaluation of alentuzumab Multicenter phase ORACLE Evaluation of Cladribine in CIS Multicenter phase ACTELION Evaluation of AC-058B201 in RR-MS Multicenter phase Natalizumab in Ped- MS FTY in PP-MS PREMIERE Evaluation of natalizumab in pediatric-ms Multicenter phase Evaluation of FTY in MS primaryprogressive Long term evaluation of patients exposed to cladribine Multicenter phase Multicenter observational 2011 Attualmente sono seguiti presso la UO Recupero Neurologico di Gallarate, in regolari controlli clinici, 1420 pazienti con SM, come risulta dai casi registrati nel registro imed. Di questi, 842 fanno riferimento all ambulatorio terapie immunomodulanti (registro regionale autorizzazione Pag. 64

65 farmaci immunomodulanti) e sono regolarmente seguiti con controlli clinici periodici. La restante casistica è rappresentata da soggetti trattati con altri farmaci, o in wash out per motivi diversi (gravidanza, intolleranza, scelta autonoma del paziente), oppure non in trattamento farmacologico specifico. L attività clinica si suddivide in attività ambulatoriale e in attività di degenza: 1- Ambulatorio terapie immunomodulanti e Day-Hospital. Presso l ambulatorio terapie immunomodulanti e il Day-Hopital (DH), i pazienti con SM sono seguiti per l erogazione di terapie disease modifying e di farmaci innovativi quali Natalizumab o Fingolimod, per il trattamento farmacologico delle riacutizzazioni, per trattamenti sintomatici o indagini cliniche in relazione a problematiche cliniche intercorrenti, ed infine per la programmazione del monitoraggio di neuroimmagine, che viene effettuato presso il servizio di Neuroradiologia. Il Centro si avvale anche del rapporto di collaborazione con altre Unità Operative e organizza i controlli oculistici, otoiatrici, urologici e dermatologici necessari per il monitoraggio delle terapie o per il trattamento di sintomi intercorrenti, oltre ad avere un rapporto privilegiato con il reparto di riabilitazione neuromotoria. Oltre la metà dei pazienti in trattamento con farmaci immunomodulanti proviene da altre regioni italiane o da province lombarde diverse da quella di Varese ad indicare l attrattività del Centro di Gallarate. Per numerosità di casistica, il Centro di Gallarate figura tra i primi 10 centri SM italiani. 2- Reparto di degenza. Presso il reparto sono ricoverati i soggetti più gravi che vanno incontro a riacutizzazioni della malattia o allo sviluppo di problematiche cliniche correlate (grave disfagia, importanti disturbi sfinterici, grave compromissione generale, Pag. 65

66 grave spasticità) e che per la severità della malattia non possono essere seguiti in regime ambulatoriale, o pazienti che necessitano di inquadramento clinico e terapeutico, o pazienti con episodio acuto di malattia, ma non ancora diagnosticato. Nell anno 2011 il 35% dei dimessi è stato rappresentato da soggetti con diagnosi di sclerosi multipla (codice diagnosi 340). I pazienti extra-regione costituiscono il 12% del fatturato del reparto, mentre il fatturato di pazienti lombardi (esclusi residenti ASL di Varese) ammonta complessivamente al 21% (vedi Tabella 19). Tabella 19 nr pazienti dimessi presso la UO Recupero Neurologico per area di provenienza Fonte del dato: flusso SDO AO Gallarate I pazienti in trattamento alla data del 31 agosto 2012 presso il Reparto di Recupero Neurologico dell A.O. di Gallarate attuale sono: 1) n. 94 pazienti in terapia con Natalizumab (Tysabri ); 2) n. 66 pazienti in terapia con Fingolimod (Gilenya). Sulla base dei dati disponibili, si è proceduto nel capitolo impatto economico finanziario, alla valorizzazione dei costi diretti sanitari secondo le modalità esplicitate nel capitolo citato. Pag. 66