Trasmissione verticale delle infezioni

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1 Trasmissione verticale delle infezioni Prof. Francesca Pica Cattedra di Microbiologia Facoltà di Medicina e Chirurgia Università degli Studi di Roma Tor Vergata Contatti: pica@uniroma2.it

2 Primo argomento I dati sui microrganismi più frequentemente causa di trasmissione materno-fetale (Citomegalovirus, Virus della Rosolia, Herpes simplex virus, Toxoplasma gondii, Treponema pallidum, Streptococchi di gruppo B ed E. coli) indicano che: - circa il 2% dei feti si infettano in utero - e un 10% durante il parto o nei primi mesi di vita Alford C.A. e Pass R.F.: Epidemiology of chronic congenital and perinatal infections of man. Clin. Perinatol. 8: ,

3 Premesse In gravidanza il prodotto del concepimento si trova in un ambiente sterile, protetto dalla placenta (verso microrganismi presenti nel circolo materno) e dalle membrane fetali (verso la popolazione microbica dei genitali materni). Il canale del parto è un ambiente non sterile: lattobacilli, batteri anaerobi obbligati, batteri o virus potenzialmente patogeni, etc. In gravidanza è fisiologico uno stato di lieve immunodepressione, che può condizionare la riattivazione di alcune infezioni virali latenti o un decorso più severo di alcune infezioni. Feto, placenta e annessi embrionali sono potenziali bersagli per microrganismi patogeni. 3

4 Dal punto di vista della modalità di acquisizione dell infezione distinguiamo: INFEZIONI CONGENITE O IN UTERO INFEZIONI PERINATALI INFEZIONI POST-NATALI 4

5 Come si può infettare il feto? Le donne gravide non solo sono esposte alle infezioni prevalenti nelle comunità di residenza ma, generalmente, sono naturalmente a contatto con bambini piccoli i quali rappresentano una sorgente aggiuntiva di possibili infezioni. La maggior parte delle infezioni che interessano la donna gravida risolvono spontaneamente oppure, ove opportuno, a seguito di trattamento con antimicrobici specifici; esse di solito rimangono localizzate (es. tratto respiratorio, tratto gastro-intestinale, etc.). Quando i microrganismi sono in grado di invadere il torrente circolatorio (possibilità di trasmissione transplacentare), si può avere infezione fetale. L infezione fetale può aversi anche come esito dell estensione dell infezione di una zona adiacente, ad es. il peritoneo oppure i genitali. Infine metodi diagnostici e terapeutici invasivi di varie patologie fetali, possono risultare in un sia pure limitato numero di infezioni fetali. a 5

6 Infezione del feto da tessuti materni adiacenti In epoca precedente alla rottura delle membrane, microrganismi presenti nel tratto genitale possono invadere il liquido amniotico ed infettare il feto. Come? mediante soluzioni di continuo microscopiche delle membrane stesse (aree devitalizzate) per via discendente dalle salpingi (salpingiti o peritoniti) per estensione diretta di un infezione uterina (ascessi o celluliti miometrali). 6

7 Infezione del feto a seguito di interventi diagnostici o terapeutici in utero Tecniche invasive: lesioni della cute cranica dovute a puntura per raccolta di sangue fetale o ad applicazione di elettrodi per eeg, possono dar luogo ad osteomieliti o sepsi streptococciche. Trasfusioni intrauterine in caso di eritroblastosi severa (casi documentati di infezioni da CMV e da cocchi gram neg. come Acinetobacter calcoaceticus) possono esitare in infezioni acute della placenta e batteriemia fetale. 7

8 Infezione del feto a seguito di invasione del circolo materno (1) Avviene per via transplacentare: i microrganismi circolanti sono veicolati da linfociti o neutrofili o possono presentarsi adesi agli eritrociti o viaggiare liberi da cellule. Le conseguenze possono essere: Infezione placentare (villositi o placentiti) senza conseguenze sul feto, è stata dimostrata in caso di Tbc materna, sifilide, malaria, coccidiomicosi, infezione da CMV e rosolia. Le difese fetali nei confronti dell infezione placentare possono includere i trofoblasti dei villi, i macrofagi placentari, la produzione locale di fattori solubili come anticorpi e linfochine. Infezione del feto senza infezione della placenta, è teoricamente possibile in caso di passaggio dei microrganismi attraverso i villi coriali per pinocitosi, soluzioni di continuo placentari o per diapedesi di leucociti o eritrociti infetti. Più spesso però si accompagna alla presenza di microscopiche aree di placentiti. 8

9 Infezione del feto a seguito di invasione del circolo materno (2) Assenza di infezione di feto e placenta a seguito di batteriemia materna lieve (es. interventi odontoiatrici) o più prolungata e severa (es. ascessi, celluliti, polmoniti batteriche, pielonefriti, endocarditi). Clearance dei microbi da parte del sistema reticoloendoteliale o dei leucociti circolanti materni? Infezione di feto e placenta. La disseminazione microbica dalla placenta infetta al circolo fetale può avvenire tramite emboli infetti, tessuto coriale necrotico, o per estensione dell infezione alle membrane fetali con infezione secondaria del liquido amniotico e aspirazione e/o ingestione di questo da parte del feto. 9

10 N.B. Alcune malattie batteriche (es. febbre tifoide, polmoniti, sepsi da gram neg. ed infezioni delle vie urinarie), ma anche protozoarie (es. malaria) e virali ( varicella, vaiolo, morbillo) della donna gravida possono interessare il feto a prescindere dall invasione microbica diretta di placenta o tessuti fetali Infatti, l iperpiressia, l anossia, la presenza di tossine o metaboliti nel circolo materno, che si hanno in questi casi, possono influenzare in maniera significativa la gravidanza e determinare aborto, nascita di feto morto o parto prematuro. 10

11 N.B. L associazione tra infezioni urinarie materne, parto prematuro e basso peso alla nascita, è nota da tempo come uno dei casi in cui mancano evidenze di infezione fetale e placentare. Molta attenzione meritano le batteriurie asintomatiche, ma comunque il danno è direttamente proporzionale al grado di coinvolgimento renale (iperazotemia, pielonefrite). * E interessante evidenziare che in casi di pielonefriti da E. coli nella madre, si era avuta esposizione e sensibilizzazione agli Ag batterici in utero (presenza di linfociti sensibilizzati nel bambino). 11

12 Dal punto di vista degli esiti dell infezione distinguiamo: INFEZIONE CONGENITA O IN UTERO = riassorbimento dell embrione, aborto, bimbo nato morto, malformazioni, ritardo di crescita intra-uterina, prematurità e varie sequele croniche post-natali caratteristiche degli infetti congeniti. INFEZIONE PERINATALE= malattia sistemica severa che esita nella morte del bambino oppure in una infezione post-natale persistente. INFEZIONE POST-NATALE= riconosce come fonte di contagio il personale del reparto, la madre, altri neonati, mediante strumenti diagnostici, respirazione di droplets, latte, emoderivati. Gli esiti sono variabili a seconda dell entità del contagio e delle condizioni cliniche generali del soggetto. Gli esiti a breve- e a lungo-termine di tutti questi tipi di infezioni rappresentano un grosso problema di sanità pubblica in tutto il mondo. 12

13 Esiti dell infezione embrionale e fetale (1) Morte dell embrione. Infezione nelle primissime settimane di gestazione, talora prima che la donna venga a conoscenza del suo stato, perciò è difficile stimare l incidenza di tale esito per ciascun agente microbico. Aborto e nascita di feto morto. I primi segni riconoscibili di infezione fetale si hanno dopo le prime 6-8 settimane di gestazione. La morte intra-uterina può essere il risultato di una massiccia infezione fetale o del fatto che il microrganismo è in grado di interferire con l organogenesi in maniera così grave da interrompere lo sviluppo delle funzioni necessarie alla vita del feto. 13

14 Esiti dell infezione embrionale e fetale (2) Prematurità. Definizione: nascita di un bambino vivo prima della 37 a settimana gestazionale. Può risultare da qualsiasi agente in grado di infettare il feto nel 3 trimestre di gravidanza. I microrganismi responsabili di aborto sono di frequente implicati anche nella nascita di prematuri. * Il parto è iniziato dall attivazione di un enzima, la fosfolipasi A2, che idrolizza i fosfolipidi nelle membrane placentari, generando accumulo di ac. arachidonico ed aumentata sintesi di PGs. Attività fosfolipasica A2 è stata ritrovata in vari batteri che colonizzano il tratto genitale materno. 14

15 Esiti dell infezione embrionale e fetale (3) Ritardo di crescita intra-uterina e basso peso alla nascita. L infezione fetale può esitare nella nascita di bambini piccoli per età gestazionale. Sebbene questa evenienza sia stata associata a vari tipi di infezioni, vi sono evidenze certe di una relazione causale solo per CMV e Virus della Rosolia. * Gli organi di bambini deceduti per sindrome congenita rubeolica o da CMV contengono un ridotto numero di cellule morfologicamente normali. * Al contrario, le cellule parenchimali di bambini piccoli per età gestazionale, ma NON per cause infettive, bensì per tossiemia materna o anormalità placentari, sono in numero normale pur contenendo una ridotta quantità di citoplasma a causa di malnutrizione fetale. 15

16 Esiti dell infezione embrionale e fetale (4) Anomalie di sviluppo e teratogenesi. Ruolo primario di CMV e Virus della Rosolia, più di rado Coxackievirus B3 e B4 e VZV. Patogenesi? a) I virus possono indurre morte cellulare, alterazioni della crescita cellulare e danno cromosomico: evidenze sperimentali ottenute in vitro (colture cellulari) ed in vivo (linfociti umani circolanti). b) Fenomeni infiammatori e distruzione dei tessuti piuttosto che attività teratogena sembrano essere responsabili delle anomalie strutturali caratteristiche della sifilide congenita, della rara infezione transplacentare da HSV e della toxoplasmosi. (Es: microcefalia, idrocefalia o micro-oftalmia degli infetti congeniti da T. gondii derivano da un processo necrotizzante esteso contenente al suo interno numerosi microrganismi). 16

17 Esiti dell infezione embrionale e fetale (5) Malattia congenita. L evidenza clinica di infezione intra-uterina può manifestarsi alla nascita, subito dopo la nascita o dopo alcuni anni. Manifestazioni cliniche tipiche: epatosplenomegalia, ittero, adenopatia, polmonite, lesioni cutanee, lesioni del SNC, del cuore, delle ossa e dell apparato oculare. a) La presenza alla nascita di sintomi e segni di infezione congenita può portare a morte il neonato (danno grave ed esteso) oppure risolvere al momento in cui le sue difese immunologiche aumentano e viene raggiunto il controllo dell infezione. b) Come si può stabilire se l infezione osservata nel neonato sia occorsa in utero, durante il parto o nell immediato post-partum? - Se l esordio dei sintomi occorre entro il periodo minimo di incubazione della malattia (3 gg per enterovirus, 10 gg per VZV e rosolia), l infezione è stata acquisita in epoca precedente al parto; - per la malaria invece l intervallo tra esposizione della madre al plasmodio e la malaria congenita può essere molto più lungo (anche di anni). 17

18 Esiti dell infezione embrionale e fetale (6) Neonato sano! La maggior parte dei neonati infetti in utero da virus della Rosolia, da T. gondii o da CMV non presenta segni di infezione congenita. Cause possibili: bassa carica infettante, scarsa virulenza dell agente infettante, epoca gestazionale in cui avviene l infezione, etc. Occorre ricordare però che alcuni difetti richiedono mesi o anni per manifestarsi, ad es. difetti dell udito o del visus a seguito dell infezione congenita da CMV, Rosolia o T. gondii. 18

19 Esiti dell infezione embrionale e fetale (7) Infezione post-natale persistente. Alcuni microrganismi continuano a sopravvivere e a replicarsi nei tessuti degli infetti congeniti, sia sintomatici che asintomatici, per mesi o anni dopo l infezione occorsa in utero. Es. in alcune infezioni congenite (rosolia, HSV, CMV, T. gondii, T. pallidum, Tbc, malaria) questo fenomeno genera distruzione progressiva dei tessuti e spiega il progressivo deterioramento delle funzioni motorie e psichiche manifesto a cavallo della prima o seconda decade di vita. I meccanismi che determinano il mantenimento o la terminazione dell infezione cronica fetale e post-natale sono noti solo in parte. Le risposte immunitarie umorali (IgM o IgG specifiche) che si sviluppano nel periodo neonatale sembrano essere intatte nella maggior parte di questi bambini. L importanza delle risposte immunologiche cellulo-mediate è ancora da definire. 19

20 LE INFEZIONI AQUISITE DURANTE IL PARTO La colonizzazione microbica del neonato e della placenta generalmente inizia dopo la rottura delle membrane. Se il parto tarda, la microflora vaginale può ascendere e talora produrre infiammazione delle membrane fetali, del cordone ombelicale e della placenta. Si può avere infezione fetale anche per aspirazione di liquido amniotico infetto. Alcuni virus sono presenti nelle secrezioni genitali o nel sangue (HSV, CMV, HBV, HCV, HPV): il neonato può essere colonizzato alla nascita proprio durante il passaggio attraverso il canale del parto. 20

21 LE INFEZIONI AQUISITE DURANTE IL PARTO I microrganismi più comunemente in causa sono: - Cocchi gram pos. (streptococchi e stafilococchi) - Cocchi gram neg. (neisserie) - Bacilli enterici gram- (E.coli, Proteus sp., Klebsiella sp., Pseudomonas sp., Salmonella e Shigella) - Batteri anaerobi - Funghi - Clamidie - Protozoi (Trichomonas vaginalis e Toxoplasma gondii) - Micoplasmi - Virus 21

22 LE INFEZIONI AQUISITE DURANTE IL PARTO L associazione con malattia neonatale è significativa comunque soltanto per: Streptococchi di gruppo A e gruppo B Escherichia coli Neisseria gonorrhoeae CMV HSV tipo II Candida albicans Chlamydia trachomatis 22

23 Ogni adolescente deve sottoporsi alla seguente analisi di laboratorio Complesso TORCH 23

24 TO come Toxoplasma 24

25 Toxoplasmosi La toxoplasmosi è una zoonosi causata dal Toxoplasma gondii, un microrganismo che compie il suo ciclo vitale, estremamente complesso e diverso a seconda dell ospite, solo all'interno delle cellule. Il parassita può infettare moltissimi animali (dai mammiferi agli uccelli, dai rettili ai molluschi) e può trasmettersi da un animale all altro attraverso l alimentazione con carne infetta. Il Toxoplasma gondii non si trova solo nella carne, ma anche nelle feci di gatto e nel terreno in cui abbia defecato un gatto o un altro animale infetto. 25

26 Toxoplasmosi in gravidanza La toxoplasmosi è ad alto rischio nel caso in cui venga contratta in gravidanza: l'infezione può infatti passare al bambino attraverso la placenta, provocando in determinate circostanze malformazioni o addirittura l'aborto o la morte in utero. 26

27 Infezione da Toxoplasma gondii Fattori di rischio principali sono legati all alimentazione (dal 30 al 63% dei casi dovuti all assunzione di carne di maiale e agnello poco cotta). Evitare di assaggiare la carne mentre la si prepara e lavarsi molto bene le mani sotto acqua corrente dopo averla toccata. Se si evita di mangiare carne cruda, semicruda e salumi durante la gravidanza, può essere evitato il 41% delle infezioni in gravidanza. Altra fonte di contaminazione è la terra degli orti e dei giardini, dove animali infetti possono aver defecato. Chi svolge attività di giardinaggio si lavi molto bene le mani prima di toccarsi la bocca o la mucosa degli occhi. Lo stesso vale per ortaggi e frutta fresca, che vanno lavati accuratamente sotto acqua corrente. Si è ridimensionata l attenzione nei confronti del gatto domestico come portatore della malattia. Esso è infatti alimentato con prodotti in scatola e la sua lettiera è cambiata tutti i giorni (le cisti del parassita si schiudono dopo tre giorni a temperatura ambiente e alta umidità). Il vero serbatoio della toxoplasmosi è invece rappresentato dai gatti randagi, che si infettano cacciando uccelli e topi contaminati, e che possono defecare nel terreno rilasciando Toxoplasma anche per diverse settimane. 27

28 Infezione da Toxoplasma gondii Toxoplasmosi primaria E caratterizzata da un periodo di settimane o mesi in cui il parassita si può ritrovare nel sangue e nei linfonodi in forma direttamente infettante. È la fase sintomatica della toxoplasmosi (ingrossamento delle linfoghiandole, stanchezza, mal di testa, mal di gola, a volte febbre ed epatosplenomegalia). Complicanze: corioretinite, che può compromettere la vista; encefalite; sintomi attribuibili a una malattia autoimmune, di solito negli immunocompromessi. Toxoplasmosi post-primaria Inizia con la risposta del soggetto al Toxoplasma gondii : assenza di segni clinici e di laboratorio dell infezione acuta, ma persistenza del parassita nell organismo, "incistato" nei muscoli e nel cervello. Se le difese immunitarie vengono meno (sia per malattia, sia per trattamenti medici), il microrganismo può tornare aggressivo, riprodursi e indurre nuovi danni. 28

29 Infezione da Toxoplasma gondii Nel caso in cui la donna dovesse essere contagiata durante la gravidanza, è possibile bloccare la trasmissione dell'infezione al bambino attraverso un trattamento antibiotico mirato, es. spiramicina, un antibiotico ben tollerato sia dalla madre sia dal feto. Esistono anche combinazioni antibiotiche più efficaci (pirimetamina e sulfadiazina) almeno nell impedire la comparsa di postumi all anno di vita: l uso di questa combinazione è d obbligo quando la trasmissione dell infezione al feto sia dimostrata attraverso l amniocentesi. Nel caso in cui il trattamento non sia adeguato o sia iniziato troppo tardi, il bambino potrebbe avere una malattia grave già visibile alla nascita. Con le attuali possibilità di trattamento, almeno il 90% dei bambini con toxoplasmosi congenita nasce senza sintomi evidenti e risulta negativo alle visite pediatriche di routine. 29

30 Infezione da Toxoplasma gondii i bambini la cui mamma abbia contratto la toxoplasmosi dopo le settimane di gestazione appaiono spesso normali alla nascita, anche se opportune indagini strumentali possono mettere in rilievo alcune anomalie. i feti contagiati nelle prime settimane di gravidanza, invece, sono quelli che subiscono le conseguenze più gravi dell infezione congenita: interruzione spontanea della gravidanza, idrocefalia, lesioni cerebrali che possono provocare ritardo mentale ed epilessia, ridotta capacità visiva che può portare fino alla cecità. 30

31 L infezione da Toxoplasma gondii è spesso asintomatica, perciò bisogna conoscere il proprio stato sierologico prima della gravidanza. Stato sierologico pre-gravidico non noto il Toxo-test deve essere eseguito entro le prime otto settimane di gestazione. Se la donna è protetta (ha le IgG) il test non deve più essere ripetuto. Se la gestante è "suscettibile" (cioè non ha IgG né IgM specifiche) deve eseguire almeno altri due controlli, rispettivamente a 20 e 36 sett. gestaz. Se viene documentata la presenza di IgM specifiche, l infezione in gravidanza è comunque solo sospetta. Si procede quindi con test sierologici più sofisticati presso centri di riferimento di riconosciuta esperienza sia per accertare la diagnosi sia, eventualmente, per disegnare una terapia. Se l infezione è confermata, il nascituro, anche se apparentemente sano, dovrà essere seguito per almeno tutto il primo anno di vita da un centro specializzato per poter escludere eventuali danni cerebrali e visivi che insorgano nei mesi successivi. 31

32 R come ROSOLIA 32

33 VIRUS DELLA ROSOLIA (genere Rubivirus, famiglia Togavirus) Piccoli virus con envelope, capside icosaedrico ed RNA a singolo filamento con polarità positiva 1 p capsidica (C) e 2 gp dell envelope (E1 ed E2; anti-recettori) Agente etiologico della rosolia, malattia esantematica maculo-papulare lieve ad evoluzione benigna, caratterizzata da febbricola, faringodinia e linfoadenopatia retro-auricolare e laterocervicale. Possibili complicanze nell adulto: artralgie e artriti. 33

34 ROSOLIA Trasmessa mediante le secrezioni naso-faringee del pz che è contagioso da 4-5 gg prima a 3-5 gg dopo la comparsa dell esantema L infezione primaria in gravidanza può determinare o meno ROSOLIA CONGENITA = continua moltiplicazione ed escrezione virale fino a 1-3 aa dalla nascita; triade di Gregg (cataratta, sordità, difetti cardiaci). Il rischio tende a decrescere nel tempo: è > 50% nel 1 mese e dell 1% dopo il 4 mese di gestazione La reinfezione asintomatica è priva di conseguenze Diagnosi clinica e sierologica (ricerca IgG e IgM), PCR nel liq amniotico e nel sangue del neonato (att.ne non sempre positività = danno) In caso di infez primaria della madre, l accertamento della infezione intrauterina e della diagnosi prenatale di rosolia deve essere affrontato in relazione all età gestazionale della madre ed alla probabilità di rischio fetale. 34

35 Vaccini per la Rosolia Esistono diversi ceppi virali attenuati: - HPV-77 - Ceppo Cendehill - Ceppo RA27/3 pass in cell diploidi umane) E il + usato. Induce la comparsa di Ab protettivi nel 95% dei vaccinati. Il virus vaccinico non viene trasmesso ai contatti non immuni. E controindicato in gravidanza e nei 2-3 mesi precedenti per rischio teorico di trasmissione al feto 35

36 C come Citomegalovirus (CMV) 36

37 CMV(famiglia Herpesvirus, virus a DNA e con envelope) Nelle gravide la maggior parte delle infezioni da CMV è asintomatica o aspecifica (febbricola persistente, mialgia, adenomegalia, linfocitosi atipica e modesto rialzo delle transaminasi) La trasmissione materno-fetale può aversi praticamente solo in caso di infezione primaria materna (rischio dal 24 al 75% dei casi: rischio medio 40%), e presentarsi durante tutti e 3 i trimestri di gravidanza, con un maggior rischio di prognosi fetale grave dalla 1 alla 27 settimana 37

38 CMV Nei paesi sviluppati 0.3-2% dei nati vivi. In Italia incidenza di 1.1% (ogni anno su nati vivi, presentano infezione da CMV e, tra questi, almeno presenteranno sindromi ad essa correlate). Tra gli infetti congeniti solo il 20-30% è sintomatico; il 70-80% sono asintomatici, ma il 10-15% di questi può presentare segni tardivi: ritardo mentale, ipoacusia mono o bilaterale, corioretinite, microcefalia. Dall 1 al 15% dei neonati acquisisce l infezione da CMV durante la nascita o nei primi periodi di vita neonatale 38

39 CMV L infezione congenita da CMV viene acquisita per via transplacentare, cioè dal sangue materno (dai leucociti materni) il virus infetta la placenta, si replica in essa fino ad arrivare a contatto con il circolo fetale. CMV infetta in modo produttivo lo stroma placentare. La placenta ha un ruolo chiave nella protezione del feto dall infezione da CMV. L outcome neonatale è determinato quindi non solo dalle difese immunitarie materno-fetali, ma anche dalla permissività placentare all infezione. 39

40 CMV L immunità umorale materna (ossia il titolo anticorpale IgG anti-gb, ma anche IgM) è maggiore nelle donne che trasmettono rispetto a quelle che non trasmettono l infezione (vuol dire che il titolo di Ab neutralizzanti non ha significato protettivo, bensì è indice di maggiore replicazione) Ruolo dell età materna: il rischio di infezione congenita è maggiore nelle adolescenti Quadro clinico dell infetto congenito sintomatico alla nascita: epatite o polivisceriti con ittero severo, porpora trombocitopenica, epato- spleno- megalia, polmonite, encefalite. 40

41 CMV: stato sierologico pre-gravidico conosciuto Sieropositive prima del concepimento (hanno IgG specifiche per CMV): rischio di trasmissione <1% e anche quando avvenisse il rischio per il feto è molto basso. Pertanto non vengono consigliati screening particolari. Sieronegative prima del concepimento, sono suscettibili di infezione primaria da CMV. Esse devono essere istruite su norme comportamentali e igieniche da seguire in gravidanza ed eseguire controlli sierologici (ricerca Ig CMV-specifiche) fino alla 18 sett; se ancora neg a 18 sett, il successivo controllo si fa a sett 41

42 CMV: stato sierologico pre-gravidico non conosciuto (1) La diagnosi di infezione da CMV è complessa: i kit in commercio per la ricerca delle IgM anti-cmv mostrano concordanza dal 56 al 75% con sensibilità oscillante dal 30 all 88%. Le IgM anti-cmv sono un buon indicatore di infezione acuta o recente ma non sono necessariamente indicatori di infezione primaria (infatti meno del 10% delle IgM+ infetta congenitamente il feto o il neonato. In alcune gravide IgM anti CMV sono state ritrovate anche alcuni mesi dopo l esaurimento della fase acuta e che per questo tipo di indagine vi sono tanti casi di falsa positività. 42

43 CMV: stato sierologico pre-gravidico non conosciuto (2) L immunoblot rappresenta il gold standard per la conferma della presenza delle IgM nel siero. I test di avidità delle IgG anti-cmv rappresentano la procedure commerciale più affidabile per l identificazione dell infezione primaria. INDICI DI AVIDITA BASSI = infezioni virali primarie in fase acuta o recenti INDICI DI AVIDITA ALTI = assenza di infezione primaria in fase acuta o recente 43

44 CMV accertamento infezione primaria Antigenemia, viremia e isolamento del virus dalle urine sono le procedure usate per l accertamento dell infezione primaria. La PCR nei PMNs è positiva nella quasi totalità delle infez primarie nei primi 1-2 mesi. 44

45 Diagnosi prenatale per CMV Recenti dati sulla PCR quantitativa nel liquido amniotico hanno mostrato che elevati carichi virali possono identificare feti ad alto rischio di sviluppare infezioni severe. RISCHIO MOLTO BASSO <10 3 genomi equivalenti/ml (GE/ml) SICURA INFEZIONE CONGENITA >10 3 ge/ml FETI AD ALTO RISCHIO DI INFEZIONE SINTOMATICA 10 5 genomi equivalenti/ml (GE/ml) Terapia: ganciclovir escluso per la sua potenziale tossicità e mutagenicità. Uso di Ig iperimmuni: non ci sono dati sufficienti per stabilirne l efficacia (un trial italiano è iniziato nel 2009). 45

46 H come Herpes simplex virus tipo1 (HSV-1) e tipo 2 (HSV-2) 46

47 HSV-1 e HSV-2 (famiglia Herpesvirus, virus a DNA e provvisti di envelope) Rischio di trasmissione per lo più durante il parto in caso di riattivazione sintomatica o asintomatica dell infezione genitale materna Profilassi: ricerca di HSV (isolamento o PCR) nelle secrezioni cervicali materne a partire dalla settimana fino al momento del parto (1 volta/sett) In caso di positività opzione per il parto cesareo 47

48 HSV Negli USA, herpes neonatale in 1:2500 nati vivi. La grande maggioranza delle infezioni neonatali clinicamente evidenti riguarda i nati da madri con infezione recente piuttosto che con una lunga storia di herpes genitale. Il rischio maggiore è legato all infezione primaria nell ultimo periodo della gravidanza Molte infezioni o riattivazioni da HSV sono subcliniche (escrezione virale asintomatica) 48

49 Screening sierologico per HSV Kit commerciali sensibili e tipo-specifici, basati sulla distinzione immunologica tra le gg di HSV-1 e di HSV-2. Idealmente sia la donna che il partner dovrebbero essere sottoposti a controllo. Tale informazione può dirigere in maniera appropriata il management delle gravidanze a rischio e la scelta della modalità del parto. 49

50 HSV: prevenzione Terapia antivirale soppressiva per os (400 mg x 3/die dalla 36 settimana gestazionele in poi) In donne con una lunga storia di herpes genitale ricorrente questa strategia combinata al parto cesareo offre buone possibilità Ovviamente resta il problema per le donne asintomatiche Due double-blinded trials randomizzati in corso per valutare la gd di HSV-2 in individui il cui partner sia HSV-2 positivo 50

51 Infezione primaria s. trattare con Acyclovir orale o e.v. Considerare Aciclovir soppressivo da 36s fino al parto lesioni presenti al parto si no parto cesareo + o - Aciclovir soppressivo parto vaginale + o - Aciclovir soppressivo coltura madre neonato e osservare 51

52 Infezione primaria > 34 s. trattare con Acyclovir orale o e.v. Considerare Aciclovir soppressivo fino al parto parto cesareo + o - Aciclovir soppressivo se parto vaginale per accidente coltura madre neonato e considerare di iniziare trattamento con aciclovir coltura madre neonato e considerare di iniziare trattamento con aciclovir 52

53 Aciclovir in gravidanza Dosaggio consigliato come terapia soppressiva al termine della gravidanza: 400 mg X 3 volte al giorno, tenuto conto di: aumentata clearance renale nella donna in gravidanza livelli sierici materni e fetali simili livelli nel liquido amniotico 4 volte maggiori di quelli sierici 53

54 Trattamento nel neonato: EMPIRICO: Aciclovir e.v., 20 mg/kg/dose, somministrata in un ora, ogni otto ore TERAPEUTICO SEM: Aciclovir e.v., 20 mg/kg/dose, somministrata in un ora, ogni otto ore per 14 giorni TERAPEUTICO SNC O GENERALIZZATO: Aciclovir e.v., 20 mg/kg/dose, somministrata in un ora, ogni otto ore per 21 giorni 54

55 Infezione ricorrente trattare con Acyclovir orale o e.v. lesioni presenti al parto si no parto vaginale + o - Aciclovir soppressivo o parto cesareo evitare l'uso di strumenti parto vaginale evitare l'uso di strumenti coltura neonato e osservare 55

56 Virus Varicella-Zoster (VZV) 56

57 VZV e gravidanza Agente etiologico della Varicella e dello Zoster, è un patogeno importante nella donna gravida, in grado di causare morbidità sia materna che fetale/neonatale. La gravida rischia polmoniti severe in maniera significativamente più alta che la popolaz generale Il bambino rischia due patologie: - Sindrome da Varicella Congenita (CVS) - Varicella neonatale 57

58 Varicella nel 2 trim. Varicella in gravidanza Varicella da 5 gg prima spec. nel 3 trim. a 2 gg dopo il parto CVS Polmonite da varicella Varicella neonatale Ricerca di IgG per VZV a seguito di esposizione Somministrazione di VZIG in donne con stato sierologico neg, indeterm, non noto Somministrazione di Acyclovir ai primi segni di polmonite o di infezione disseminata Misure da attuare in caso di varicella nei primi 2 trimestri di gravidanza Diagnosi prenatale Ecografia o RMN (16-22 sett.) Ricerca di VZV DNA in sangue fetale, liq. amniotico o nei villi placentari Ricerca di IgM nel sangue fetale Misure da attuare in caso di varicella nel terzo trimestre Madre ritardare il parto, acyclovir Neonato: VZIG 2 sett di sorveglianza in ospedale Acyclovir se varicella neonatale Isolamento di madre e neonato 58