MoAb nel rigetto di trapianto: ORTHOCLONE OKT3 (Muromonab CD3)

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1 Università degli Studi di Torino Facoltà di Medicina e Chirurgia Laurea Magistrale in Biotecnologie Mediche Corso di Immunologia Molecolare. MoAb nel rigetto di trapianto: ORTHOCLONE OKT3 (Muromonab CD3) 6 Dicembre 2007 Antonella Lapenta

2 I FARMACI Azatioprina Ciclosporina A Rigetto di trapianto Corticosteroidi Ab policlonali Ab monoclonali

3 RECETTORE PER L ANTIGENE E MOLECOLE ACCESSORIE DEI LINFOCITI T

4 STRUTTURA E RUOLO DEL TCR E un eterodimero formato dalle catene alfa e beta legate covalentemente da un ponte disolfuro. Il riconoscimento dei complessi MHC-peptide è mediato dalle CDR presenti nella catena alfa e nella catena beta. ttp://

5 CD3 E costituito dalle proteine γ, δ ed ε omologhe fra di loro. La loro regione N-terminale extracellulare contiene un dominio Ig. Il segmento transmembrana contiene un residuo di acido aspartico che interagisce con il dominio transmembrana della catene alfa e beta. Il dominio citoplasmatico ha una lunghezza oscillante tra i 44 e gli 81 residui ; ognuno di questi domini contiene una sequenza ITAM molto importante per la trasduzione del segnale.

6 LE PROTEINE CD3 E ζ Sono associate in maniera non covalente all eterodimero alfa-beta del TCR; quando quest ultimo riconosce l ag, trasducono all interno della cellula i segnali che ne inducono l attivazione.

7 TRASDUZIONE DEL SEGNALE I complessi TCR ed i corecettori vengono aggregati dal riconoscimento dell ag. Fosforilazione dei residui di tirosina dei domini ITAM Attivazione delle chinasi ZAP-70 e Fyn che si legano rispettivamente alla catena ζ e a CD3 Stimoazione di vie di trasduzione (NFAT, NfkB e AP-1) che culminano nella modificazione dell espressione genica nei linfociti T.

8 ORTHOCLONE OKT3 (Muromonab-CD3) (1)

9 ORTHOCLONE OKT3 (Muromonab-CD3) (2) OKT3 è un anticorpo monoclonale murino IgG2a diretto contro il complesso TCR- CD3 presente sulla superficie dei linfociti T. Si lega alla catena ε del complesso del CD3. ttp://biomed.brown.edu/courses/bi108/bi108_2004_groups/group04/orthoclone_ab.gif Eliminazione transiente dei linfociti T dalla circolazione periferica Blocco della proliferazione e della differenziazione dei linfociti T

10 MECCANISMI D AZIONE Inibizione sterica; Stimolazione dell attivazione dei linfociti T e mitogenesi; Opsonizzazione e deplezione dei infociti T; Modulazione del complesso CD3;

11 INDICAZIONI E SOMMINISTRAZIONE Viene usato per il trattamento del rigetto di trapianto di tutti gli organi solidi. E stato visto essere efficace nel trattamento del rigetto acuto di trapianto ma anche come profilassi nel periodo post-trapianto. In tutti i casi, la dose raccomandata per gli adulti è di 5 mg al giorno per via endovenosa per giorni. Per i bambini con peso minore di 30 Kg, la dose giornaliera è di 2,5 mg. Viene sempre usato in associazione con altri farmaci immunosoppressori (azatioprina, ciclosporina e corticosteroidi).

12 I TRIALS CLINICI Il primo studio è iniziato nel 1980 ed includeva 8 pazienti che avevano subito un trapianto renale e a cui era stato diagnosticato un rigetto nei 6-16 giorni subito successivi al trapianto. In seguito al trattamento con OKT3, prednisone ed azatioprina non c è più rigetto in tutti i pazienti sottoposti allo studio. Tra il 1984 e il 1985 è stato condotto uno studio (Ponticelli et al) che includeva 123 pazienti. Su un totale di 123 pazienti con trapianto renale, il 94% guarisce. In studi multicentrici (Monaco et al; Opelz et al) più recenti è stata dimostrata l efficacia dell OKT3 come profilassi del rigetto di trapianto.

13 EFFETTI COLLATERALI PRECOCI (dipendono dal rilascio di citochine): Effetti cardiopolmonari Effetti renali Effetti neuropsichiatrici TARDIVI: Formazione di Ab contro OKT3 Disordini linfoproliferativi post-trapianto Infezioni

14 CONCLUSIONI OKT3 è un potente farmaco immunosoppressivo per il trattamento e la profilassi del rigetto di trapianto di organi solidi. Il suo utilizzo ha permesso la comprensione del processo di attivazione dei linfociti T ed ha aperto la strada allo sviluppo di nuovi Ab contro il rigetto di trapianti.

15 BIBLIOGRAFIA Thistlewaite JR, Haag BW, Gaber A, et al. The use of OKT3 to treat steroidresistantrenal allograft rejection in patients receiving cyclosporine. Transplant Proc. 1987; 19: Kohler G, Milstein C. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity. Nature.1975; 256: Kung PC, Goldstein G, Reinherz EL, Schlossman SF. Monoclonal antibodies defining distinctive T-cell surface antigens. Science. 1979;206:347. Roitt IM. OKT3: immunology, production, purification and pharmacokinectics. Clin Transplant.1993; 7: Kreis H, Legendre C, Chatenoud L. OKT3 in organ transplantation. Transplant Rev. 1991; 5: Ponticelli, Rivolta E, Tarantino A, et al. Clinical experience with OKT3 in renal transplantation. Transplant Proc.1986; 18: Monaco A, Goldstein G, Barnes L. Use of OKT3 monoclonal antibody to reverse acute renal allograft rejection unresponsive to treatment with conventional immunosuppression regimens. Transplant Proc. 1987; 19: Opelz G. Efficacy of rejection prophylaxis with OKT3 in renal transplantation.transplantation.1995; 60: Smith SL. The years of Orthoclone OKT3 (muromonab- CD3): a review. Journal of Transplant Coordination.1996; 3: Goldstein G. Overview of the development of Orthoclone OKT3: monoclonal antibody for therapeutic use in transplantation. Transplantation Proc. 1987; 2: 1-6.