La prevenzione del rischio chimico I farmaci ad alto rischio per l operatore professionalmente esposto

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Marilena Raimondi
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1 La prevenzione del rischio chimico I farmaci ad alto rischio per l operatore professionalmente esposto Dott.ssa Cristina Amato S.C. Farmacia Ivrea Direttore Dott.ssa Laura Rocatti Ivrea, 25 gennaio 2012

esposto Dott.ssa Cristina Amato S.C. Farmacia Ivrea Direttore Dott.

2 Nuove terapie antitumorali: farmaci a bersaglio molecolare o target therapy: anticorpi monoclonali (MoAb ad azione extracellulare su recettori specifici) e piccole molecole (ad azione mirata intracellulare) meccanismo antiproliferativo è diverso dalla chemioterapia tradizionale MoAb: Rituximab, cetuximab, bevacizumab, trastuzumab, Piccole molecole (orali): erlotinib, sunitinib, sorafenib, lapatinib Evoluzione della chemioterapia verso la terapia farmacogenetica la terapia individualizzata ancora tutta da scoprire

chemioterapia tradizionale MoAb: Rituximab, cetuximab, bevacizumab, trastuzumab, Piccole molecole (orali): erlotinib, sunitinib,

3 Target therapy azione selettiva su particolari substrati delle cellule tumorali possibilità di utilizzo in associazione con terapie tradizionali possibilità di essere somministrati, in alcuni casi, per via orale aspettative: > efficacia < tossicità restrizioni al loro impiego: selezione dei pazienti che presentano specifiche alterazioni molecolari effetti indesiderati: SI SPERAVA FOSSERO MENO.SONO DIVERSI via via si conoscono costi elevati 3

aspettative: > efficacia < tossicità restrizioni al loro impiego: selezione dei pazienti che presentano

4 Medicinale biologico: medicinale il cui principio attivo è prodotto o derivato da un organismo vivente Medicinali tradizionali Farmaco biologico o biofarmaco: Vaccini, anticorpi monoclonali, antigeni, ormoni, citochine, enzimi biofarmaco Meccanismo d azione antiproliferativo è diverso Farmaci a basso peso molecolare (Glico) proteine ad alto peso molecolare NON avviene tramite danno diretto o indiretto al DNA, non ci si aspetterebbero proprietà cancerogene, mutagene o teratogene

biofarmaco Meccanismo d azione antiproliferativo è diverso Farmaci a basso peso molecolare (Glico) proteine ad alto peso

5 Più complessi dei farmaci sintetizzati chimicamente per struttura tridimensionale processo produttivo, produzione da organismi viventi (coltivazione di cellule o estrazione da materiale vivente) Difficoltà di caratterizzazione per l utilizzo di tecniche analitiche biologiche che presentano notevole variabilità rispetto a determinazioni con metodi analitici o chimico fisici

materiale vivente) Difficoltà di caratterizzazione per l utilizzo di tecniche analitiche

6 Anticorpi monoclonali (MAb) Agenti a bersaglio molecolare Si legano a antigeni (proteine) espresse sulla superficie delle cellule tumorali MoAb: è un anticorpo specifico per un solo antigene, prodotto da un ibridoma B (ossia una linea cellulare derivata dalla fusione di un linfocita b normale con una cellula tumorale immortalizzata) Il nome termina per MAb: Immunogenicità Se di origine murina = omab Se chimerico = ximab Se umanizzati/umani = umab Regione costante Regione variabile Regione costante di Ig umana + regione variabile di Ig murina Anticorpo umano + CDR (regioni determinanti la complementarietà) murine/umane 6

cellula tumorale immortalizzata) Il nome termina per MAb: Immunogenicità Se di origine murina = omab Se chimerico = ximab Se umanizzati/umani = umab Regione

Lo switch angiogenico nello sviluppo tumorale Tumori piccoli (1-2 mm) avascolari quiescenti di Tumori di di maggiori dimensioni vascolari possibile metastatizzazione Switch angiogenico Induce Induce

8 Lo switch angiogenico nello sviluppo tumorale Tumori piccoli (1-2 mm) avascolari quiescenti di Tumori di di maggiori dimensioni vascolari possibile metastatizzazione Switch angiogenico Induce Induce Induce l'iperespressione di di fattori fattori di fattori pro-angiogenici come come il il VEGF come il VEGF VEGF da da G. G. et et al. al. Nat NatRev RevCancer Cancer2002; Modificata da Bergers G. et al. 2002; 3:401 10

l'iperespressione di di fattori fattori di fattori pro-angiogenici come come il il VEGF come il VEGF

9 Dati preclinici di sicurezza: Non sono stati effettuati studi per valutare il potenziale mutagenico e carcinogenico di bevacizumab. Non sono stati effettuati studi specifici sull animale per valutare l effetto sulla fertilità. È comunque lecito attendersi un effetto avverso sulla fertilità della donna, in quanto gli studi effettuati sull animale circa la tossicità legata alla somministrazione di dosi multiple hanno fatto rilevare un inibizione della maturazione dei follicoli ovarici e una riduzione/assenza di corpi lutei, con la conseguente riduzione del peso di ovaie e utero, nonché del numero di cicli mestruali. Il bevacizumab è risultato embriotossico e teratogeno nel coniglio.

È comunque lecito attendersi un effetto avverso sulla fertilità della donna, in quanto gli studi effettuati sull animale circa la tossicità legata alla somministrazione di

11 TRASTUZUMAB 5.3 Dati preclinici di sicurezza Non si è avuta alcuna evidenza di tossicità correlata alle dosi singole o ripetute, in studi di durata fino a 6 mesi, né di tossicità della riproduzione in studi sulla teratologia, sulla fecondità femminile o sulla tossicità nell ultimo periodo di gestazione/passaggio placentare. Herceptin non è genotossico. Uno studio sul trealoso, uno dei principali eccipienti della formulazione, non ha evidenziato alcuna tossicità. Non sono stati effettuati studi a lungo termine nell animale per la determinazione del potenziale carcinogenico di Herceptin, o per determinare i suoi effetti sulla fertilità maschile.

tossicità della riproduzione in studi sulla teratologia, sulla fecondità femminile o sulla tossicità nell ultimo periodo di gestazione/passaggio placentare.

12 RITUXIMAB RCP 5.3 Dati preclinici di sicurezza Non sono stati eseguiti studi a lungo termine sugli animali per la definizione del potenziale carcinogenico del rituximab, o per determinare i suoi effetti sulla fertilita maschile o femminile. Non sono stati eseguiti i test standard per lo studio della mutagenicita, poiche tali studi non sono rilevanti per questa molecola. Comunque, proprio per le sue caratteristiche risulta improbabile che il rituximab abbia un potenziale mutagenico.

potenziale carcinogenico del rituximab, o per determinare i suoi effetti sulla fertilita maschile o femminile.

13 ALEMTUZUMAB RCP: linfocitopenia scimmia legame significativo a livello apparato riproduttivo maschile non studi a breve e lungo termine per valutare cancerogenicità

14 Linee guida inglesi suggeriscono manipolazione centralizzata Rischio teorico di sensibilizzazione trattandosi di molecole di natura proteica. Metodi di produzione possono lasciare tracce di elementi proteici non umani- tipicamente murini, che possono potenzialmente causare sensibilizzazione per esposizioni ripetute NATIONAL HEALTH SYSTEM UK

Metodi di produzione possono lasciare tracce di elementi proteici non umani-

15 Allestimento in ambiente asettico in farmacia Decontaminazione del contenitore finale per rimuovere residui anche se in tracce e minimizzare l esposizione Manipolazione in BCS in tempi diversi dagli altri farmaci pericolosi con adeguata pulizia e decontaminazione della cappa Utilizzo dei kit antispandimento in caso di fuoriuscita accidentale, come per CTA

tempi diversi dagli altri farmaci pericolosi con adeguata pulizia e decontaminazione

16 Guideline for the preparation or manipulation of Monoclonal Antibodies (MABs MABs) used in the Treatment of Cancer The assertion that Monoclonal Antibodies (MABs) are a special case in terms of risk and pharmacy or nurse manipulation is contentious as, in general, they require manipulation or calculation only marginally in excess of other ward-based preparations and handling hazards are unknown.

risk and pharmacy or nurse manipulation is contentious as, in general, they require manipulation or

17 Guideline for the preparation or manipulation of Monoclonal Antibodies (MABs MABs) used in the Treatment of Cancer Non sono disponibili dati ufficiali dai produttori su possibili rischi per personale esposto alla manipolazione dei MAB s, in quanto non sono richiesti per motivi legati alla licenza brevettuale MSDS, che hanno valore legale, sono disponibili, ma si riferiscono all utilizzo industriale del prodotto e quindi non si riescono a traslare facilmente nelle condizioni di impiego clinico Un potenziale livello di esposizione è difficile da quantificare ma Alcune infermiere hanno riferito durante l allestimento l di riconoscere dall odore i diversi MAB s, suggerendo un basso livello di esposizione. Visto il relativamente recente utilizzo non ci sono ancora dati relativi a rischio (basso) di esposizione cronica E da tener presente l interazione l dei MAB s con target cellulari, e la possibile conseguenza a cascata di interazioni a livello nucleare ancora parzialmente sconosciute

industriale del prodotto e quindi non si riescono a traslare facilmente nelle condizioni di impiego clinico Un potenziale livello di esposizione è difficile da quantificare ma Alcune infermiere hanno

18 Occupational risk of anticancer monoclonal antibodies EJHP Practice vol 17 /2011Dr Anne De Goede et al Con l eccezione del gemtuzumab ozogamycin non risultano ad oggi proprietà Cancerogene o Mutagene E altamente improbabile un interazione diretta dei Mab s con il DNA Cancerogenicità dovuta a meccanismi di interazione di tipo epigenetico o proteico sono improbabili ma non possono essere esclusi. Queste affermazioni non sono supportate da studi a lungo termine di tossicità sull animale

diretta dei Mab s con il DNA Cancerogenicità dovuta a meccanismi di interazione di tipo epigenetico o proteico sono

19 Occupational risk of anticancer monoclonal antibodies EJHP Practice vol 17 /2011Dr Anne De Goede et al Non ci sono studi che abbiano adeguatamente studiato le proprietà tossiche per la riproduzione dei MoAb Nell uomo il recettore neonatale Fc trasporta attivamente le IgG attraverso la placenta, soprattutto durante il terzo trimestre di gravidanza. Pertanto il feto può essere esposto ad alti livelli di Ab. Case reports suggeriscono tossicità riproduttiva di rituximab e trastuzumab. Studi sugli animali suggeriscono che bevacizumab, cetuximab e panitumomab possano ridurre la fertilità, ma non ci sono dati simili disponibili sull uomo.

terzo trimestre di gravidanza. Pertanto il feto può essere esposto ad alti livelli di Ab.

20 Occupational risk of anticancer monoclonal antibodies EJHP Practice vol 17 /2011Dr Anne De Goede et al Le reazioni di ipersensibilità correlate all infusione dei MoAbs, possono essere dovute alle caratteristiche immunogeniche, che aumentano con la proporzione di proteina non-umana che costituisce l Ab. Halsen et al hanno tentato di classificare le proprietà pericolose degli Ab utilizzando le frasi di rischio a noi note in base ai dati disponibili

immunogeniche, che aumentano con la proporzione di proteina non-umana che costituisce l Ab.

22 Se inalati bassa biodisponibilità negli alveoli polmonari. Non così rischiosi come citotossici tradizionali, Ma e opportuno informare chi li manipola per prevenire esposizione

23 Studi di carcinogenicità non sono stati effettuati per temsirolimus; tuttavia, sirolimus, il principale metabolita del temsirolimus nella specie umana, è risultato cancerogeno nei ratti e nei topi..

24 RCP ImmuCyst è indicato per uso intravescicale nel trattamento e nella profilassi del carcinoma in situ (CIS) primario o recidivante della vescica urinaria e per la profilassi a seguito (TUR) dei tumori papillari ad alto rischio primari o recidivanti contiene mycobatteri attenuati vivi da Mycobacterium bovis e deve essere manipolato come infettante. Soggetti con immunodeficienza nota NON DEVONO manipolare il BCG Allestimento da Scheda di sicurezza in cappa Biohazard ( in ambiente ad elevata aerazione) per esempio cappa o in alternativa con circuiti chiusi. Indossare mascherina e guanti

26 Concludendo DPI e DPA...fino a controindicazioni

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