NOTA 66 - La prescrizione dei farmaci antiinfiammatori non steroidei a carico del SSN è limitata alle seguenti condizioni patologiche:

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1 ing-measured disease activity and burden in patients with relapsing multiple sclerosis. Ann Neurol 2001; 49: McDonald WI, et al.: Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol. 2001; 50: Filippini G, Munari L, Incorvaia B, et al. Interferons in relapsing remitting multiple sclerosis: a systematic review. Lancet 2003; 361: Ge Y, Grossman RI, Udupa JK, et al: Glatiramer acetate treatment in relapsing-remitting MS: quantitative MR assessment. Neurology 2000; 54: Hafler, D.A. Multiple sclerosis. J. Clin. Invest 2004; 113: Miller DH, Molyneux PD, Barker GJ, et al: Effect of interferon-beta 1b on magnetic resonance imaging outcomes in secondary progressive multiple sclerosis: results of a European multicenter, randomized, double-blind, placebo controlled trial. Ann Neurol 1999; 46: PRISMS Study Group and the University of British Columbia MS/ MRI Analysis Group. PRISMS-4: Long-term efficacy of interferonbeta-1a in relapsing MS. Neurology 2001; 305: Steinman, L. Immune therapy for autoimmune disease. Science 2004; 305: Kappos L et al.; BENEFIT Study Group.Effect of early versus delayed interferon beta-1b treatment on disability after a first clinical event suggestive of multi multiple sclerosis: a 3-year ple follow-up analysis of the BENEFIT study. Lancet Aug; 370: Polman CH, et al.. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the McDonald Criteria. Ann Neurol Dec; 58: NOTA 66 - La prescrizione dei farmaci antiinfiammatori non steroidei a carico del SSN è limitata alle seguenti condizioni patologiche: Artropatie su base connettivitica Osteoartrosi in fase algica o infiammatoria Dolore neoplastico Attacco acuto di gotta Principio attivo: ACECLOFENAC 100 mg 40 cpr: Airtal, Kafenac 100 mg 40 cpr riv: Gladio 100 mg 30 buste: Airtal, Gladio, Kafenac Principio attivo: ACIDO MEFENAMICO 250 mg 30 cps: Lysalgo Principio attivo: ACIDO TIAPROFENICO 300 mg 30 cpr: Surgamyl 300 mg 30 buste: Surgamyl Principio attivo: AMTOLMETINA GUACILE 600 mg 30 cpr: Artricol 600 mg 30 cpr riv: Artromed, Eufans 600 mg 30 buste: Artromed, Eufans 600 mg 30 buste os grat: Artricol Principio attivo: CELECOXIB 200 mg 20 cps: Celebrex Principio attivo: CINNOXICAM 30 mg 20 cpr: Sinartrol Principio attivo: DEXIBUPROFENE 300 mg 30 cpr: Seractil 400 mg 30 cpr riv: Seractil 400 mg 30 buste: Seractil Principio attivo: DICLOFENAC 50 mg 30 cpr riv: Voltfast 50 mg 30 cpr ril mod: Diclofenac Angenerico 50 mg 30 cpr gastrores: Diclofenac Eg, Diclofenac Hexal, Diclofenac Ratiopharm, Dicloreum, Voltaren 50 mg 30 buste: Voltfast 75 mg 20 cps: Deflamat 75 mg 20 cps ril mod: Dealgic 75 mg 30 cpr ril mod: Diclofenac Doc, Voltaren 100 mg 20 cpr: Dicloreum 100 mg 20 cpr ril mod: Diclofan, Fenadol, Fender 100 mg 20 cps: Deflamat 100 mg 20 cps ril mod: Dealgic 100 mg 21 cpr ril mod: Diclofenac Alter, Diclofenac Doc, Diclofenac Eg, Diclofenac Merck Generics, Diclofenac Sandoz, Voltaren 100 mg 21 cps ril mod: Diclofenac Hexal, Flogofenac Retard 150 mg 20 cps ril mod: Dicloreum 315

2 Principio attivo: DICLOFENAC/MISOPROSTOLO 50 mg mcg 30 cpr: Artrotec, Misofenac 75 mg mcg 30 cpr: Artrotec, Misofenac Principio attivo: ETORICOXIB 60 mg 20 cpr riv: Algix, Arcoxia, Tauxib 90 mg 20 cpr riv: Algix, Arcoxia, Tauxib 120 mg 5 cpr riv: Algix, Arcoxia, Tauxib Principio attivo: FLURBIPROFENE 100 mg 30 cpr riv: Froben 200 mg 20 cps ril mod: Froben 5 mg/ml scir 160 ml: Froben Principio attivo: IBUPROFENE 400 mg 30 cpr riv: Brufen 600 mg 30 cpr riv: Brufen 600 mg 30 buste: Brufen, Spidifen Principio attivo: IBUPROFENE SALE DI LISINA 500 mg 30 cpr: Arfen Principio attivo: INDOMETACINA Dose/specialità 25 mg 25 cps: Indoxen 50 mg 20 cps: Metacen 50 mg 25 cps: Indoxen Principio attivo: KETOPROFENE 50 mg 30 cps: Flexen, Ibifen, Ketoprofene Eg, Ketoselect, Orudis 50 mg 30 buste: Ibifen 100 mg 30 cps: Ibifen 200 mg 30 cpr ril mod: Ibifen 200 mg 28 cps ril mod: Alket, Dolgosin, Euketos, Ketoplus, Ketoprofene Eg 200 mg 30 cps ril mod: Flexen, Ketoprofene Doc, Ketoprofene Sandoz, Orudis, Steofen 320 mg 20 cps: Artrosilene Principio attivo: KETOPROFENE SALE DI LISINA 80 mg 30 buste os grat: Oki Principio attivo: LORNOXICAM 8 mg 30 cpr riv div: Noxon, Taigalor Principio attivo: MELOXICAM 7,5 mg 30 cpr: Meloxicam Merck Generics, Meloxicam Ranbaxy, Meloxicam Teva, Mobic 15 mg 30 cpr: Gixal, Meloxicam Eg, Meloxicam Hexal, Meloxicam Merck Generics, Meloxicam Ranbaxy, Meloxicam Teva, Meloxicam Winthrop 15 mg 30 cpr div: Leutrol, Mobic Principio attivo: NABUMETONE 1 g 30 cpr riv: Artaxan, Nabuser, Relifex 1 g 30 buste: Artaxan, Nabuser Principio attivo: NAPROSSENE 500 mg 30 cpr: Algonapril, Floginax, Naproxene Pliva, Prexan 500 mg 30 cpr gastrores: Naprosyn 500 mg 20 buste: Naprius 500 mg 30 buste: Naprosyn, Prexan 550 mg 30 cpr riv: Naproxene Doc, Synflex Forte 550 mg 30 cps: Naproxene Dorom 550 mg 30 buste: Synflex Forte 750 mg 20 cpr ril mod: Laser R, Naprosyn Principio attivo: NIMESULIDE 100 mg 30 cpr: Algimesil, Areuma, Aulin, Fansulide, Ledoren, Mesulid, Nimesulene, Nimesulide Actavis, Nimesulide Almus, Nimesulide Doc, Nimesulide Eg, Nimesulide Hexal, Nimesulide Merck Generics, Nimesulide Mipharm, Nimesulide Pensa, Nimesulide Pliva, Nimesulide Ratiopharm, Nimesulide Teva, Remov, Solving, Sulidamor, Sulide 100 mg 30 cpr orodispers: Domes, Oronime, Pantames 100 mg 30 cps: Nimesulide Sandoz 100 mg 30 buste os grat: Algimesil, Algolider, Areuma, Aulin, Delfos, Dimesul, Domes, Efridol, Flolid, Isodol, Ledoren, Mesulid, Nerelid, Nimenol, Nimesulene, Nimesulide Actavis, Nimesulide Almus, Nimesulide Alter, Nimesulide Angenerico, Nimesulide Big, Nimesulide Doc, Nimesulide Dorom, Nimesulide Eg, Nimesulide Hexal, Nimesulide Jet, Nimesulide Merck Generics, Nimesulide Mipharm, Nimesulide Pensa, Nimesulide Pliva, Nime- 316

3 sulide Ranbaxy, Nimesulide Ratiopharm, Nimesulide Sandoz, Nimesulide Tad, Nimesulide Teva, Nimesulide Union Health, Nims, Remov, Solving, Sulidamor Principio attivo: NIMESULIDE BETACICLODESTRINA 400 mg 30 buste: Mesulid Fast, Nimedex Principio attivo: OXAPROZINA 600 mg 30 cpr: Walix Principio attivo: PIROXICAM 20 mg 20 cpr sublinguali: Feldene Fast 20 mg 30 cpr: Piroxicam Hexal 20 mg 30 cpr sol: Feldene, Piroxicam Eg, Piroxicam Ratiopharm 20 mg 30 cps: Artroxicam, Feldene, Piroxicam Abc, Piroxicam Doc, Piroxicam Dorom, Piroxicam Eg, Piroxicam Jet, Piroxicam Merck Generics, Piroxicam Ratiopharm, Piroxicam Sandoz, Piroxicam Teva, Roxiden Principio attivo: PIROXICAM BETACICLODESTRINA 20 mg 30 cpr div: Brexin, Cicladol 20 mg 30 cpr eff: Brexin, Cicladol 20 mg 20 buste: Brexin, Cicladol Principio attivo: PROGLUMETACINA 300 mg 20 cpr: Proxil Principio attivo: SULINDAC 200 mg 30 cpr: Clinoril Principio attivo: TENOXICAM 20 mg 30 cpr riv: Bart, Dolmen, Tilcotil 20 mg 30 buste: Dolmen, Rexalgan Background Nel recente passalo la letteratura scientifica si è spesso occupata della sicurezza dei Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei (FANS) selettivi e non della cicloossigenasi 2. Ritiri dal mercato, limitazioni d uso e ridefinizione in generale del profilo beneficio/rischio hanno riguardato molte delle molecole appartenenti a questa categoria. Al momento attuale i FANS possono essere sostanzialmente accomunati ad un unica categoria, con differenze presenti soprattutto rispetto al singolo profilo di rischio e al tipo di effetti collaterali possibili. Evidenze disponibili Efficacia Le differenze nell attività antinfiammatoria dei vari FANS sono modeste, ma vi possono essere considerevoli diversità nella risposta individuale del paziente. Secondo il British National Formulary il 60% circa dei pazienti e sensibile a ogni tipo di FANS; dei restanti, alcuni che non rispondono a un farmaco possono trovare giovamento con un altro. Un effetto analgesico si ottiene in genere in una settimana, mentre per un effetto antiinfiammatorio completo (anche dal punto di vista clinico) servono spesso anche 3 settimane. Se trascorso questo tempo non vi sono risultati, è bene tentare con un altro farmaco. Sicurezza La differenza principale tra i diversi FANS risiede nell incidenza e nel tipo di effetti indesiderati. Prima di intraprendere la terapia il medico dovrebbe valutare i benefici ed i possibili effetti collaterali. La differenza di attività dei vari FANS riflette la selettività nell inibizione dei diversi tipi di ciclossigenasi; l inibizione selettiva della ciclossigenasi 2 può migliorare la tollerabilità gastrica, ma molti altri fattori influiscono sulla tollerabilità gastrointestinale e questi, e altri effetti indesiderati, dovrebbero essere valutati nella scelta di un dato FANS. Al momento della loro immissione in commercio, i CO- XIB venivano indicati come antinfiammatori privi di rischio gastrointestinale. In realtà la revisione degli studi di registrazione (come il CLASS e il VIGOR) e nuovi studi pubblicati hanno dimostrato che la gastrolesività era solo lievemente diminuita rispetto ai FANS non selettivi, ed è emerso un aumento di rischio cardiovascolare. Va sottolineato che, al momento attuale, esistono dati importanti di sicurezza per i COXIB e per i FANS che sono stati usati come comparatori in studi molto importanti (diclofenac, ibuprofene, naprossene). Per la grande maggioranza dei vecchi FANS non esistono studi appropriati sulla tossicità cardiovascolare, in mancanza di studi specifici però, non è possibile escluderla. Studi sia randomizzati sia osservazionali, nonché numerose metanalisi, o revisioni sistematiche, hanno nel tempo confermato la potenziale tossicità cardiovascolare dei COXIB. 317

4 Ciò ha significato per alcuni di essi il ritito dal commercio (rofecoxib, valdecoxib) o la revisione del profilo di rischio (lumiracoxib, poi ritirato per epatotossicità) insieme all interruzione di importanti studi clinici in corso (celecoxib). Alla luce dei recenti dubbi sul profilo di sicurezza cardiovascolare, gli inibitori selettivi della ciclossigenasi 2 dovrebbero essere preferiti ai FANS non selettivi solo se vi è un indicazione specifica (per esempio m caso di rischio molto elevato di ulcera, perforazione o sanguinamento gastrointestinale) e comunque soltanto dopo un attenta valutazione del rischio cardiovascolare. A dosi elevate e nel trattamento a lungo termine, i FANS non selettivi potrebbero comportare un lieve aumento del rischio di eventi trombotici (come infarto miocardico e ictus). Il diclofenac e l etoricoxib aumentano il rischio trombotico, mentre il naprossene è associato a un rischio inferiore. Dosi elevate di ibuprofene (2,4 g al giorno) possono determinare un lieve aumento di rischi trombotici, mentre dosi basse del farmaco (1,2 g al giorno o meno) non aumentano il rischio di infarto miocardico. Le diverse raccomandazioni emanate a tal proposito dalle agenzie regolatorie quali EMEA e FDA, possono sinteticamente riassumersi nella raccomandazione generale di utilizzare i FANS o gli inibitori selettivi della cicloossigenasi 2 nel trattamento sintomatico alla dose minima efficace e per il periodo più breve possibile; si raccomanda inoltre, nel caso di trattamento a lungo termine, di considerarne periodicamente la necessità. Tutti i FANS sono associati a tossicità gastrointestinale grave; il rischio maggiore è per gli anziani. Studi recenti condotti su 7 FANS per via orale, per valutarne la sicurezza, hanno dimostrato notevoli differenze nel rischio di insorgenza di gravi effetti indesiderati a livello del tratto gastrointestinale alto. L azapropazone è il farmaco gravato dai rischi maggiori (ritirato dal commercio) e l ibuprofene il meglio tollerato: ketoprofene, indometacina, naprossene e diclofenac hanno un rischio intermedio. Piroxicaim e ketorolac hanno dimostrato un maggior rischio gastrolesivo, per cui l EMEA ne ha limitato l uso (v. RCP dei due prodotti). Il Committee on Safety of Medicines britannico consiglia pertanto di preferire i FANS associati a un basso rischio di effetti gastrointestinali come l ibuprofene, di iniziare la terapia con la dose più bassa efficace, di non utilizzare più di un FANS alla volta e ricordare che tutti i FANS sono controindicati nei soggetti con ulcera peptica (compresi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi 2). La combinazione di FANS e acido acetilsalicilico a basso dosaggio aumenta il rischio di effetti gastrointestinali; tale associazione deve essere utilizzata solo se è assolutamente necessaria e il paziente monitorato. Dati preliminari farebbero ipotizzare una riduzione dell effetto antiaggregante dell ASA a basso dosaggio con alcuni FANS (ibuprofene e diclofenac), ma i tempi di somministrazione sono critici. Questa azione di inibizione non parrebbe essere esercitata dal naprossene. Particolari avvertenze I FANS devono essere utilizzati con cautela negli anziani (rischi di gravi effetti indesiderati anche mortali), nelle patologie allergiche (sono controindicati nei soggetti con anamnesi positiva per allergia ad aspirina o a un altro FANS inclusi coloro in cui un episodio di asma, angioedema, orticaria o rinite sia stato scatenato dall assunzione di aspirina o di un altro FANS), durante la gravidanza, l allattamento e nei difetti della coagulazione. L impiego a lungo termine di alcuni FANS è associato a una riduzione della fertilità femminile reversibile con la sospensione del trattamento. Nei soggetti con insufficienza renale, i FANS devono essere utilizzati con cautela, in quanto possono peggiorare la funzionalità renale; è necessario somministrare la dose minima possibile e controllare la funzionalità renale. Vari FANS possono avere un effetto epatotossico. La nimesulide ha un rischio epatotossico maggiore degli altri FANS ed è controindicata nei pazienti epatopatici, in quelli con una storia di abuso si alcool e negli assuntori di alcuni farmaci epatotossici. Tutti i FANS sono controindicati nello scompenso cardiaco grave. Gli inibitori selettivi della ciclossigenasi 2 sono controindicati nella cardiopatia ischemica, nelle patologie cerebrovascolari, nelle patologie arteriose periferiche e nello scompenso cardiaco moderalo e grave. Gli inibitori selettivi della ciclossigenasi 2 devono essere usati con cautela nei pazienti con storia di insufficienza cardiaca, disfunzioni del ventricolo sinistro o ipertensione, cosi come in caso di edema per cause diverse e quando vi sono fattori di rischio cardiovascolare. In alcuni studi il diclofenac ha mostrato un rischio cardiovascolare simile all etoricoxib. Il Commitee on Safety of Medicines britannico avverte che i FANS non devono essere somministrati a soggetti con ulcera peptica attiva o pregressa e che gli inibitori selettivi della ciclossigenasi 2 sono controindicati in caso di ulcera peptica attiva. Secondo la stessa fonte ogni peggioramento di asma può essere attribuito all assunzione di un FANS. Anche se è preferibile astenersi dalla prescrizione di FANS in 318

5 soggetti con un ulcera gastrointestinale o un sanguinamento in atto o pregresso, e sospenderli nel caso in cui si verifichino quelle condizioni, non si deve trascurare il fatto che molti pazienti affetti da malattie reumatologiche (come l artrite reumatoide) possano trarre beneficio dall uso dei FANS per il controllo della sintomatologia dolorosa. Bibliografia Juni P, et al. Risk of cardiovascular events and rofecoxib; cumulative meta-analysis. Lancet 2004; 364: Kearney PM, at al. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of artherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ 2006; 332: Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, British Medical Association. British National Formulary 53 British Medical Journal and Royal Pharmaceutical Society Publishing Zhang JJ, et al. Adverse effects of cyclooxygenase 2 inhibitors on renal and arhythmia events: a class-wide meta-analysis. JAMA (doi /jama jrv 60015). McGettingan P, Henry D, Cardiovascular risk and inhibition of cyclooxygenase: a systematic review of the observational studies of selective and non selective inhibitors of cyclooxygenase-2. JAMA 2006 (doi /jama jrv60015). Scheiman JM, Fendrick AM. Summing the risk of NSAID terapy. Lancet 2007 May 12; 369: Nota 74 - La prescrizione a carico del SSN, su diagnosi e piano terapeutico di strutture specialistiche, secondo modalità adottate dalle regioni e dalle province autonome di Trento e Bolzano, è limitata alle seguenti condizioni: Trattamento dell infertilità femminile in donne di età non superiore ai 45 anni con valori di FSH, al 3 giorno del ciclo, non superiori a 30 mui/ml Trattamento dell infertilità maschile Principio attivo: FOLLITROPINA ALFA 75 UI sc 1 flac polv + 1 siringa 1 ml: Gonal F 75 UI sc 5 flac polv + 5 siringhe 1 ml: Gonal F 75 UI sc 10 flac polv + 10 siringhe 1 ml: Gonal F 150 UI sc 10 flac polv + 10 fiale solv 1 ml: Gonal F 300 UI sc 1 penna 0,5 ml + 5 aghi: Gonal F 450 UI sc 1 penna 0,75 ml + 7 aghi: Gonal F 900 UI sc 1 penna 1,5 ml + 14 aghi: Gonal F UI sc 1 fiala 1,75 ml: Gonal F Principio attivo: FOLLITROPINA ALFA /LUTROPINA 150 UI + 75 UI sc 1 fiala 1 ml: Pergoveris 150 UI + 75 UI sc 10 fiale 1 ml: Pergoveris Principio attivo: FOLLITROPINA BETA 50 UI im sc 1 fiala 0,5 ml: Puregon 50 UI im sc 5 fiale 0,5 ml: Puregon 100 UI im sc 1 fiala 0,5 ml:puregon 100 UI im sc 5 fiale 0,5 ml: Puregon 200 UI im sc 5 fiale 0,5 ml: Puregon 300 UI sc 1 cartuccia 0,36 ml: Puregon 600 UI sc 1 cartuccia 0,72 ml: Puregon 900 UI sc 1 cartuccia 1,08 ml: Puregon Principio attivo: LUTROPINA ALFA 75 UI sc 1 flac polv + 1 fiala solv: Luveris 75 UI sc 3 flac polv + 3 fiale solv: Luveris Principio attivo: MENOTROPINA 75 UI im 10 flac polv + 10 fiale solv 1 ml: Menogon 75 UI im sc 10 flac polv + 10 fiale solv 1 ml: Meropur Principio attivo: UROFOLLITROPINA 75 UI im sc 1 flac polv + 1 fiala solv 1 ml: Fostimon 75 UI im sc 10 flac polv + 10 fiale solv 1 ml: Fostimon Background L infertilità di coppia è un problema di vaste proporzioni che coinvolge anche in Italia decine di miglialia di persone. L Organizzazione Mondiale della Sanità stima intorno al 15-20% le coppie con problemi di fertilità nei paesi industrializzati avanzati. L infertilità di coppia è legata, nel 35% circa dei casi, al fattore femminile, nel 30% al fattore maschile; nel 20% dei casi si rilevano problemi in ambedue i partner e nel 15% dei casi l infertilità rimane sconosciuta (infertilità inspiega- 319