Perché una medicina di genere

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1 AZIENDA OSPEDALIERA OSPEDALE SANT ANNA DI COMO DIREZIONE GENERALE STAFF Servizio Sicurezza e Tutela Responsabile: Ing. Silvano Sartori Tel.: 031/ Telefax: 031/ silvano.sartori@hsacomo.org Perché una medicina di genere Dr. Giuseppe Brazzoli - Direttore Sanitario Se il tema delle disuguaglianze è uno stimolo, la medicina di genere è l area d intervento. Un approccio cooperativo tra centri di ricerca, ospedali, università e istituzioni pubbliche favorisce la crescita di conoscenza, l aumento di studi specifici, ma, soprattutto, la costruzione di una coscienza pubblica competente ed esigente. In questa direzione si muove l iniziativa di oggi: occorre promuovere interventi contro le discriminazioni, presenti in tutte le sfere della nostra vita, purtroppo anche nel campo della salute, nostro bene primario. La conoscenza dei bisogni di salute e di assistenza sanitaria delle donne italiane rappresenta una priorità per le Istituzioni. Quando parliamo di pari opportunità stiamo mettendo l accento sulla necessità di valorizzare le differenze. Uomini e donne sono differenti, non solo dal punto di vista anatomico, ma anche biologico, funzionale, culturale, sociale e psicologico. Negli ultimi anni, molte ricerche a livello nazionale, europeo e mondiale hanno dimostrato come tra uomo e donna esistono significative differenze rispetto a insorgenza, andamento e prognosi di molte malattie. Per questo abbiamo realizzato questa iniziativa sulla medicina di genere, perché crediamo che queste iniziative siano fondamentali per garantire equità in campo medico a partire dalle ricerche, dall accesso alla prevenzione e alle cure. In campo biomedico, donne e uomini devono ancora acquisire consapevolezza delle loro differenze biologiche (sesso, differenza sessuale che rinviano a caratteri fisico-anatomici), culturali e sociali (genere) e di come queste si riflettono sul bene primario della salute, definita dall Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) come stato di completo benessere fisico, mentale e sociale. Se la salute è il benessere complessivo della persona, diventa inevitabile la considerazione del contesto culturale, psicologico e sociale (genere): il genere è una costruzione poliedrica composta da ruolo sociale, comportamenti, valori e attitudini, fattori ambientali che interagisce con i fatti biologici (sesso). Secondo la Società Americana per la salute della donna esistono 10 differenze tra uomo e donna: 1. Malattie cardiache. La cardiopatia ischemica è la principale causa di morte per le donne di tutti i paesi, con un tasso di mortalità lievemente superiore a quello maschile, ed è la prima causa di morte tra le donne di età compresa tra i 44 e 59 anni. Le donne hanno maggiori probabilità degli uomini di avere un secondo infarto entro un anno dal primo. 2. Depressione. Le donne hanno una probabilità 2-3 volte superiore a quella degli uomini di essere colpite da depressione, anche a causa dei minori livelli di serotonina nel cervello. 3. Osteoporosi. Le donne rappresentano l'80 percento della popolazione colpita da questa malattia. 4. Cancro al polmone. A parità di esposizione al fumo, le donne hanno maggiori probabilità di sviluppare tumore al polmone rispetto agli uomini. Il sesso femminile è, infatti, più sensibile alle sostanze cancerogene presenti nelle sigarette. 1

2 5. Malattie sessualmente trasmesse. Rispetto agli uomini, le donne hanno una probabilità doppia di contrarre una malattia sessualmente trasmessa. E dieci volte superiore di contrarre l'hiv a causa di rapporti sessuali non protetti. 6. Anestesia. Le donne tendono a riprendersi dall'anestesia più velocemente degli uomini: in media, le donne impiegano 7 minuti contro gli 11 degli uomini 7. Reazioni ai farmaci. Farmaci comuni, come antistaminici e antibiotici, possono provocare reazioni ed effetti collaterali diversi in donne e uomini. 8. Malattie autoimmuni. È di sesso femminile il 75 percento delle persone che soffrono di malattie del sistema immunitario, come la sclerosi multipla, l'artrite reumatoide e il lupus. 9. Alcool. Le donne producono minore quantità dell'enzima gastrico che metabolizza l'etanolo. A parità di consumo, dunque, le donne presentano una maggiore concentrazione di alcool nel sangue rispetto agli uomini, anche tenendo conto delle differenze di peso. 10. Dolore. Gli oppioidi agiscono sui recettori k e hanno maggiore efficacia sulle donne. È importante ricordare però che medicina di genere non significa medicina delle donne Un approccio di genere significa prendere in considerazione uomini e donne al di là degli stereotipi e promuovere all'interno della ricerca medica e farmacologica l'attenzione alle differenze biologiche, psicologiche e culturali che ci sono tra i due sessi. PER ESEMPIO: E opinione diffusa che l osteoporosi sia un problema femminile. Errore. Oltre venti fratture vertebrali su cento e un terzo circa dei femore rotti riguardano i maschi, con aumento di morbilità e mortalità, esattamente come per le donne. Anzi: un femore rotto può avere più conseguenze fatali proprio tra gli uomini. Ogni anno in Italia muoiono per malattie cardiovascolari circa donne (11mila sono le morti per tumore del seno), e, nonostante questa evidenza, si tende a considerare ancora tale condizione specifica del sesso maschile. Lo studio della malattia coronarica e dei suoi fattori di rischio ha interessato prevalentemente gli uomini, data la maggiore frequenza della malattia in età media, la comparsa in età più giovane rispetto alla donna e l elevata letalità. Fino alla menopausa, la frequenza della malattia e i livelli dei fattori di rischio sono più bassi rispetto agli uomini; con l avanzare dell età le differenze si riducono e i valori sono simili o diventano più elevati rispetto a quelli riscontrati negli uomini. Quante volte si è detto che la donna ha un rischio di infarto nettamente inferiore a quello dell uomo? Molte, forse troppe: è probabile che, di conseguenza, molte donne pensino che la prevenzione cardiovascolare, per loro, non è così importante Conclusione del tutto errata: le donne pagano alle malattie cardiovascolari un tributo che, complice l allungamento della vita, cresce di anno in anno. La sostanziale sottostima del problema è forse il più importante fattore di rischio di cardiopatia ischemica nelle donne. GLI ERRORI RIGUARDANO QUINDI ENTRAMBI I SESSI, MA LE DONNE APPAIONO PIU SVANTAGGIATE L interesse per la salute femminile è prevalentemente circoscritto agli aspetti riproduttivi; Le donne sono al primo posto nel consumo di farmaci, ma sono poco rappresentate negli studi clinici o farmacologici. Di conseguenza, sono maggiormente esposte a possibili reazioni avverse al momento dell assunzione di farmaci dopo l immissione in commercio, con il riscontro di una minore efficacia nel loro uso, effetti collaterali e indesiderati più frequenti e più gravi rispetto agli uomini; Rispetto alle condizioni di lavoro, sono state considerate sino ad oggi quasi esclusivamente le caratteristiche del lavoratore maschio. Delle donne si parla solo nel periodo della gravidanza, in rapporto ai rischi del nascituro. Non viene prestata attenzione agli eventi patologici connessi con il lavoro domestico, in particolare gli infortuni; 2

3 Non si considera il maggior rischio psico-sociale che colpisce le donne, dato dal doppio carico di lavoro. UN PROFILO ATTRAVERSO I DATI DELL ISTAT Le donne vivono più a lungo, ma si ammalano di più e usano di più i servizi sanitari. È il cosiddetto paradosso donna": le donne, sebbene vivano più a lungo degli uomini, hanno l onere di un maggior numero di anni di vita in cattiva salute. Secondo i dati dell Istat (2006) l 8,3 per cento delle donne italiane denuncia un cattivo stato di salute contro il 5,3 per cento degli uomini. Le malattie per le quali le donne presentano maggiore prevalenza rispetto agli uomini sono: le allergie (+8 per cento), il diabete (+9 per cento), la cataratta (+80 per cento), l ipertensione arteriosa (+30 per cento), alcune malattie cardiache (+5 per cento), della tiroide (+500 per cento), artrosi e artrite (+49 per cento), osteoporosi (+736 per cento), calcolosi (+31 per cento), cefalea ed emicrania (+123 per cento), depressione e ansia (+138 per cento), malattia di Alzheimer (+100 per cento). La disabilità è più diffusa tra le donne (6,1 per cento, contro 3,3 per cento degli uomini). In tema di fruizione dei servizi sanitari, sempre l ISTAT attesta che il 18% delle donne contro il 14% degli uomini si sottopone a visite generiche; il 16% a visite specialistiche contro il 12.4% degli uomini e che ben il 50.7% delle donne consuma farmaci contro una percentuale maschile del 39.5%. Un po di storia Da sempre la medicina ha considerato il corpo maschile come normalità (gender blindness). In epoca moderna, si può anche pensare che se le donne sono state poco studiate in passato è avvenuto anche per un fattore etico, o come, dicono gli anglosassoni, per "discrimination by good intention". Infatti, non è possibile dimenticare che negli anni 50 del secolo scorso era pratica medica corrente trattare le donne gravide con dietilstilbestrolo per prevenire l aborto. Solo dopo alcuni anni fu possibile dimostrare che tale trattamento poteva determinare malformazioni genitali e cancro della vagina e della vulva nelle bambine. Segue la tragedia della talidomide, con la nascita di bambini focomelici da madri trattate con la talidomide per ridurre la nausea e il vomito gravidico. Dopo di ciò, la FDA emanò, nel 1977, una linea guida che escludeva le donne dagli studi clinici. La linea guida fu subito accettata, e così le donne scomparvero come soggetti della ricerca. Nel 1986, il National Institutes of Health tentò di correggere questo stato di cose dicendo che avrebbe finanziato solo ricerche che includevano uomini e donne. Ma, nella prima metà degli anni 90, solo un terzo degli studi pubblicati, con end point mortalità, sul New England Journal of Medicine comprendevano uomini e donne, essendo quest ultime il 24,6% di donne. Ancora: il numero di studi che ha effettuato l analisi di genere non supera il 14% (Ramasubbu K, Gurm H, Litaker D. Gender bias in clinical trials: do double standards still apply? J Women's Health Gend Based Med 2001; 10: ). Un ulteriore passo avanti fu fatto con la creazione di uno specifico ufficio all NHI: Office of Research on Women's Health. Nel 1991, fu lanciato poi The Women's Health Iniziative, un progetto di ricerca che includeva donne con un budget di oltre 600 milioni di dollari. Nel 1994, l NIH preparò delle linee guida (NIH guidelines on the inclusion of women and minorities as subjects in clinical research. Fed Reg 1994; 14: ) che includevano il reclutamento delle donne negli studi clinici, che tuttavia furono scarsamente applicate. Solo nel 1998, la FDA compila delle nuove linee guida che includono le donne negli studi clinici. Visto il tempo necessario a sviluppare un farmaco, è ovvio che le nostre conoscenze derivano da studi applicati principalmente all uomo-maschio. Conseguentemente non meraviglia che il ritiro dei farmaci dal commercio, negli USA, fosse dovuto, nella maggioranza dei casi, a reazione avverse gravi nelle donne (Simon V. Wanted: women in clinical trials.science 2005; 308: 1517). L'IMPORTANZA DELLA MEDICINA DI GENERE La prima volta in cui in medicina si menziona la questione femminile è nel 1991, quando Bernardine Healy, direttrice dell Istituto Nazionale di Salute Pubblica, sulla rivista New England Journal of Medicine parla di Yentl Syndrome a proposito del comportamento discriminante dei cardiologi nei confronti della donna. 3

4 Dieci anni dopo è avviata una sperimentazione riservata alle donne, nel 2002 quando, presso la Columbia University di New York è stato istituito il primo corso di medicina di genere. La stessa OMS (Organizzazione Mondiale della Sanità) ha inserito la medicina di genere nell'equity Act a testimonianza che il principio di equità implica che la cura sia appropriata e la più consona al singolo genere. La Commissione europea ribadisce la necessità di promuovere una politica in difesa della salute tenendo conto della diversità di genere, e il Consiglio dell Unione Europea sollecita maggior conoscenza da parte di operatrici e operatori sanitari per affrontare le disuguaglianze nella salute e garantire parità di trattamento e di accesso alle cure. Nel 2004 è organizzato presso il Ministero della salute il primo importante evento in Italia sulla salute delle donne: La salute della donna: differenze, specificità e opportunità" e a Sassari il Primo Seminario Nazionale su Donne e Farmaci. Nel 2009 viene organizzato il primo congresso italiano nazionale sulla medicina di genere; nel 2010 il secondo congresso. Sempre nel 2010 è uscito in Italia il primo libro dedicato specificamente alla farmacologia di genere. La medicina di genere vede oggi nascere istituti, cattedre, dottorati, master e centri in tutto il mondo. ALCUNI OBIETTIVI Dal report del primo congresso sulla medicina di genere possiamo trarre alcuni importanti obiettivi: Creare un collegamento tra scienziati e medici che operano nella prevenzione, cure primarie e secondarie, riabilitazione, focalizzando l'attenzione sulle differenze biologiche, fisiologiche e patologiche tra donne e uomini; Sostenere ricercatori, medici, istituzioni e singoli individui al fine d identificare i problemi di assistenza sanitaria e tutelare la salute delle donne e degli uomini; Migliorare il background culturale, l'aggiornamento professionale e la formazione degli esperti in medicina di genere; Promuovere l'introduzione delle tematiche di genere nei programmi delle istituzioni; Sviluppare alleanze con centri di ricerca, società scientifiche, ospedali, università; Raggiungere un livello sempre maggiore di medicina personalizzata; Educare il pubblico sulle differenze di genere nell ambito dei bisogni sanitari. CONSIDERAZIONI Un approccio di genere (femminile/maschile) alla salute deve essere capace di contrastare disuguaglianze, pregiudizi, stereotipi nella medicina, nella ricerca biomedica, nello studio dell eziologia e dei fattori di rischio, nella sperimentazione farmaceutica. La conoscenza delle differenze di genere favorisce maggiore appropriatezza della terapia e maggiore tutela della salute per entrambi i generi. Senza un orientamento di genere, la politica della salute risulta metodologicamente scorretta, oltre che discriminatoria. Cos è la medicina di genere? La medicina di genere, contrariamente a quello che molti pensano, non è la medicina che studia le malattie che colpiscono le donne, e non è nemmeno la medicina che studia le patologie legate all apparato riproduttivo delle donne, sindrome da bikini. La medicina di genere è la scienza che studia l influenza del sesso, accezione biologica, e del genere 1, accezione sociale, sulla fisiologia, fisiopatologia e presentazione clinica di una malattia con lo scopo ultimo di fornire indicazioni terapeutiche basate sull evidenza sia nell uomo sia nella donna. 1 Con il termine genere (gender) si intende definire le categorie uomo" e donna, non solo fondate su differenze biologiche, ma anche, condizionate da fattori ambientali, sociali e culturali, nonché dall esperienza propria del singolo individuo 4

5 Maschi e femmine hanno diversa attesa di vita, sviluppano malattie differenti e spesso presentano un diverso decorso della medesima condizione morbosa. La comprensione dei fenomeni alla base delle differenze di sesso e genere è determinante per lo sviluppo di nuove strategie di prevenzione, diagnosi e terapia: un approccio basato sul genere nell assistenza sanitaria e in politica sanitaria è efficace nel migliorare la salute della donna e dell uomo. Nonostante queste evidenze, l approccio basato sul genere non è ancora parte integrante della nostra pratica sanitaria. Le donne sono al primo posto nel consumo di farmaci, ma sono poco rappresentate negli studi clinici o farmacologici. Di conseguenza sono maggiormente esposte a possibili reazioni avverse al momento dell assunzione di un farmaco dopo la sua immissione in commercio, e spesso si riscontra una minore efficacia nel loro uso, con effetti collaterali e indesiderati più frequenti e più gravi rispetto agli uomini. Un aspetto di rilievo è rappresentato dal fatto che alcuni farmaci utilizzati per il trattamento delle malattie cardiovascolari possono avere risposte diverse nelle donne rispetto agli uomini. Per esempio, il primo trial avviato per valutare l aspirina contro placebo nella prevenzione dell ictus ischemico in pazienti con pregresso TIA o ictus non disabilitante, nel 1970, aveva rilevato un beneficio, in termini di riduzione di stroke e morte, nei pazienti trattati. Questo beneficio era stato dimostrato però solo nei maschi. Oltre alla variabilità epidemiologica, vi sono peculiari aspetti clinici che distinguono le patologie neurologiche nella donna, correlati a particolari momenti della vita femminile costituiti dalla gravidanza, dal parto, dall allattamento, dal puerperio e, non ultimo, dall età fertile durante la quale è ormai diffusa la contraccezione orale, nonché dalla menopausa, rilevante negli ultimi anni anche riguardo all aumento dell attesa di vita della popolazione femminile. La depressione, per esempio, è chiaramente una malattia influenzata da sesso e genere, infatti colpisce le donne con una frequenza due volte superiore agli uomini. Età d insorgenza, tipo di sintomi e risposta ai farmaci sono anch essi condizionati da differenze di genere. La sperimentazione farmaceutica ha da sempre penalizzato le donne. Le ditte farmaceutiche, infatti, hanno fatto testare i nuovi medicinali solo agli uomini, con i quali è più facile il controllo delle reazioni: i maschi non hanno grosse differenze di ciclo ormonale, e non rischiano, soprattutto, d iniziare una gravidanza. Così le donne sono curate con medicine spesso non misurate per il loro fisico, né come dosi, né come effetti terapeutici o collaterali. Finora l ideologia dell uguaglianza ha coperto tutto: piuttosto che rischiare di essere retrocesse per la loro differenza, le donne hanno sopportato in silenzio questa palese discriminazione. Anche perché, per motivi culturali, di solito sono le donne a occuparsi della salute degli altri e molto meno pretendono che ci si occupi di loro. È questo un secondo aspetto, non meno importante, da valorizzare: la donna, nella famiglia, è per tradizione la custode della salute di tutti. Un ruolo prezioso, spesso misconosciuto, che va invece sottolineato e potenziato. LA SPERIMENTAZIONE FARMACOLOGICA SULLE DONNE 2 Il Comitato Nazionale per la Bioetica (CNB) nel 2008 ha approvato il Parere La sperimentazione farmacologica sulle donne. Il documento rileva la sottorappresentatività nell arruolamento e la scarsa elaborazione differenziata dei risultati, in particolare sulle patologie non specificamente femminili. Sebbene le donne siano le maggiori consumatrici di farmaci, la sperimentazione tende a non tenere in sufficiente considerazione la loro specificità, con un conseguente incremento di danni avversi all assunzione di farmaci. Il documento Con il termine sesso (sex), invece, si intende più semplicemente la caratterizzazione biologica dell individuo (Ministero della Salute - Direzione Generale della Prevenzione Sanitaria ) 2 Presidenza del Consiglio dei Ministri COMITATO NAZIONALE PER LA BIOETICA LA SPERIMENTAZIONE FARMACOLOGICA SULLE DONNE, Parere La sperimentazione farmacologica sulle donne, 28 novembre

6 analizza le principali ragioni di questa carenza, ne discute le problematiche etiche emergenti e analizza le normative internazionali e nazionali sull argomento. Il CNB propone linee bioetiche per una equa considerazione della donna nella sperimentazione, mostrando i pericoli di una farmacologia neutrale rispetto alle differenze sessuali. La donna non può essere assimilata all uomo, come mera variabile, ha una specificità che la sperimentazione è chiamata a tenere in considerazione per promuovere una medicina che riconosca adeguatamente le pari opportunità uomo/donna. Il CNB propone di sostenere la sperimentazione distinta per sesso, anche se poco redditizia, incentivando progetti di ricerca sull argomento; promuovere la partecipazione ai trials clinici delle donne con un adeguata informazione sull importanza sociale della sperimentazione femminile; garantire maggior presenza delle donne come sperimentatrici e come componenti dei Comitati etici; sollecitare una formazione sanitaria attenta alla dimensione femminile nell ambito della sperimentazione farmacologica, della ricerca e della cura. Le donne, nella società odierna, hanno un attesa di vita più lunga rispetto agli uomini nelle medesime circostanze economico-sociali, ma la loro vita sembra avere meno salute. Un apparente paradosso - le donne vivono più a lungo, ma con problemi di salute maggiori rispetto agli uomini - spiegabile anche in base al fatto che le condizioni di salute e malattia dipendono da complesse relazioni tra dimensione biologica, componente psichica ed influenze storico-sociali-culturali. Profondi sono i cambiamenti che ha vissuto e sta vivendo la donna, con conseguenti mutamenti nel rapporto salute/malattia. Alcune malattie tradizionalmente considerate maschili sono ormai percentualmente più diffuse tra le donne, ma la medicina non sembra tenere in adeguata considerazione tali mutamenti nelle politiche di prevenzione, diagnosi e cura. La medicina ha espresso prevalentemente una prospettiva maschile, assimilando la donna all uomo. La mancata considerazione delle differenze sessuali s inserisce nell ambito di una ricerca che tende alla generalizzazione dei fenomeni organici, non prestando sempre sufficiente attenzione alle differenze, oltre che di sesso, anche di età (si pensi ai minori e agli anziani), di disabilità e di etnicità. L approccio neutrale della medicina, in-differente rispetto alla differenza sessuale, si è evidenziato a lungo nell ambito della sperimentazione dei farmaci. Aumenta il consumo dei farmaci da parte delle donne rispetto agli uomini, ma gli effetti dei farmaci sulle donne sono meno studiati rispetto alla specificità femminile. Le donne sono maggiormente esposte a possibili reazioni avverse al momento dell assunzione di farmaci dopo l immissione in commercio, e si riscontra una minore efficacia nell uso di farmaci, con effetti collaterali e indesiderati più frequenti e gravi rispetto agli uomini. È una questione bioetica emersa nella letteratura internazionale, in particolare negli Stati Uniti. La Food and Drug Administration (FDA) ha un ufficio che si occupa specificamente della salute delle donne e della loro partecipazione ai trials clinici (i c.d. clinical trials gender oriented ). In Europa, ad oggi, nessun Comitato di Bioetica ha posto questo tema come oggetto di riflessione. Nel 2005 il Ministero della Salute ha istituito il tavolo di lavoro sulla «Salute delle donne e farmaci per le donne» (con la partecipazione dell Istituto Superiore di Sanità, dell Agenzia Italiana del Farmaco, dell Agenzia per i Servizi Sanitari Regionali e della Società Italiana di Farmacologia). Nel 2007 è stato istituito un gruppo di lavoro «Approccio di genere alla salute» nell ambito della Commissione sulla Salute delle donne presso il Ministero della Salute con l obiettivo di implementare la raccolta di dati statistici sulla salute femminile, promuovere la ricerca e la formazione in tale ambito. Nel 2008 è stato pubblicato il Rapporto sullo «Stato di salute delle donne in Italia» che tocca anche la questione dei farmaci. Sempre nel 2008 l AIFA ha introdotto l equità uomo/donna tra i criteri della Commissione di valutazione degli Accordi di Programma per l assegnazione di finanziamenti alle industrie che investono in Italia nella ricerca farmacologica. Anche la Società italiana di farmacologia (SIF) ha attivato un gruppo di lavoro per incentivare la ricerca farmacologica sulle differenze sessuali, mediante l informazione degli operatori sanitari per stimolare la formazione di esperti nel settore e sensibilizzare le autorità sanitarie. Cresce la consapevolezza che l analisi di dati stratificati per sesso può dare indicazioni sulla migliore terapia da seguire e fornire informazioni utili per approfondimenti su base scientifica per le malattie che colpiscono uomini e donne. 6

7 Un adeguata partecipazione delle donne alla sperimentazione consentirebbe di capire se nelle terapie vi siano differenze significative ascrivibili al sesso, per poter tener conto della diversa incidenza o decorso della patologia. La sperimentazione clinica Quando si parla di sperimentazione clinica ci si riferisce generalmente al processo di verifica della sicurezza ed efficacia di un medicinale in relazione a proprietà terapeutiche dopo una fase di ricerca di laboratorio e di sperimentazione pre-clinica. La sperimentazione clinica per sviluppare nuovi medicinali, in Italia e in Europa, si svolge con modalità comuni, attraverso varie fasi sperimentali, secondo le norme di Buona Pratica Clinica (Good Clinical Practices). Ciò permette omogeneità sotto il profilo scientifico ed etico, nel rispetto dei diritti dei pazienti coinvolti. La normativa prevede la verifica della sicurezza e dell efficacia dei nuovi medicinali prima della commercializzazione. Questa verifica utilizza i metodi della medicina basata sull evidenza (evidence based medicine, EBM), considerata il modello più adeguato per garantire che l introduzione di nuovi medicinali possa portare vantaggi al maggior numero di pazienti. Tutto il processo è sotto il controllo delle autorità sanitarie, in primo luogo dell Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), che svolge attività di sorveglianza e indirizzo. La sperimentazione clinica sulle donne: sottorappresentatività nell arruolamento e carenze nell analisi differenziata dei dati. Nella sperimentazione clinica dei farmaci le donne risultano essere soggetti deboli, non oggetto di adeguata considerazione in ordine alla loro specificità, in senso quantitativo (numero di donne arruolate rispetto al numero di uomini) e in senso qualitativo (analisi dei dati rispetto alla differenza sessuale). In Italia numerosi sono gli studi su sperimentazioni cliniche per patologie femminili: l arruolamento delle pazienti è definito dalla patologia. Dai dati riportati dall AIFA, vi è un progressivo incremento di studi specificamente svolti su donne. Tali sperimentazioni sono in larga maggioranza dedicate a strategie terapeutiche per patologie femminili, quali il carcinoma mammario e il controllo dell osteoporosi in postmenopausa. Vi sono molti studi sulla fecondità femminile in relazione alla stimolazione ovarica e alla fecondazione assistita; altri volti a controllare l incontinenza in donne in post-menopausa. Vi sono anche sperimentazioni specifiche sulle donne per le patologie cardiovascolari soprattutto dopo la menopausa, in cui i dati sono anche stratificati per sesso oltre che per età. Si rileva una carenza di sperimentazione farmacologica anche per patologie femminili: nel trattamento sostitutivo ormonale (TSO) nelle donne in post-menopausa ove molti sono i rischi d infarto o d insorgenza di cancro al seno o della tossicità cardiovascolare dei farmaci chemioterapici usati per il trattamento del cancro alla mammella. La maggior parte delle sperimentazioni non prevede una differenza tra maschi e femmine al momento dell arruolamento e dell analisi dei dati. La percentuale di donne reclutate nella sperimentazione rimane bassa: si parla di inappropriatezza rappresentativa o sottorappresentazione delle donne. Il dosaggio dei farmaci è in genere misurato su uomini (di peso di 70 kg) e la donna è considerata una variazione del modello maschile: ma la differenza di peso tra uomo e donna, oltre alla differenza morfologica e fisiologica, determina una considerevole diversità nella farmacocinetica, ossia nel diverso modo in cui il farmaco è assorbito, distribuito, metabolizzato ed eliminato, e nella farmacodinamica, ossia nella risposta del corpo a una data concentrazione di farmaco nel sangue o nel tessuto. Nonostante la conoscenza della specificità del corpo femminile, i protocolli di sperimentazione non sono stati modificati, permane l arruolamento senza distinzione tra uomo e donna e la conseguente analisi indifferenziata dei dati. La mancanza di studi che tengano conto della differenza sessuale nella sperimentazione farmacologica è ancora più problematica, dato il recente cambiamento delle condizioni di salute/malattia delle donne nel contesto del mutamento generale della condizione femminile. Molti fattori hanno contribuito a cambiare le condizioni delle donne: l aumento dell istruzione (negli ultimi anni le donne superano gli uomini nel numero di laureati e diplomati); il cambiamento nella partecipazione nel mondo del lavoro (molti lavori tradizionalmente maschili sono accessibili a donne), la 7

8 forte spinta femminile alla carriera, persistenti difficoltà nel mondo del lavoro (partecipazione inferiore delle donne rispetto agli uomini, con maggiori problemi di disoccupazione o rinuncia al lavoro a causa della maternità e della mancanza di agevolazioni lavorative e aiuti sociali); l incremento della partecipazione pubblica sul piano sociale, politico, economico, persistenti marginalizzazioni (poche sono ancora le donne in posti di potere e responsabilità); comportamenti generalmente più frequenti nelle donne (es. la cura degli altri). Il cambiamento delle condizioni delle donne sul piano storico, culturale e psicologico ha rilevanti implicazioni sulle loro condizioni di malattia e di salute, sul modo di percepirle e di viverle. Molte patologie tradizionalmente maschil a causa della struttura corporea o di abitudini comportamentali individuali e sociali, sono diffuse anche - a volte in misura maggiore - nel sesso femminile a causa del cambiamento di stili di vita e dei fattori di rischio e/o alla mancanza di adeguata prevenzione, diagnosi e cura. Secondo la ricerca sulla salute delle donne, elaborata da ONDA (Osservatorio nazionale sulla salute della donna) in collaborazione con l Osservatorio nazionale sulla salute delle regioni italiane dell Università Cattolica del S. Cuore 3, tra le patologie più frequenti nelle donne, ove la frequenza delle patologie è correlabile a età e condizione sociale, vi è: aumento di patologie cardiache (ipertensione arteriosa, cardiopatia coronarica, arteriopatie periferiche e scompenso cardiaco, patologie tromboemboliche); incremento in ambito oncologico, dei tumori femminili (tumore del seno, carcinoma della cervice uterina, tumori endometriali, neoplasie dell ovaio), e dei tumori trachea-bronchi-polmoni, a causa della diffusione del tabagismo; aumento di patologie psichiche (sindromi ansiose e depressive, disordini alimentari, sindromi psicotiche); incremento dell obesità, a causa di scarsa attività fisica e vita sedentaria, con aumento di rischi di malattie cardiovascolari e diabete; aumento dell abuso di alcool (con squilibri nutritivi e dipendenza); incremento di malattie neurodegenerative (malattia di Alzheimer, morbo di Parkinson, sclerosi multipla, demenza senile); aumento di problemi correlati a infertilità, causati dalla posticipazione della decisione di avere un figlio o dall uso protratto di anticoncezionali. Emergono anche problemi e patologie connesse alla non accettazione dell invecchiamento (terapia ormonale sostitutiva, chirurgia estetica). La donna è soggetto debole, non solo per la cattiva qualità dei trattamenti - come nel caso delle morti per operazioni di lieve entità, quali la liposuzione - ma anche per effetti nocivi di protesi, liquidi iniettati e, complessivamente, stress per la fatica di non dimostrare l età anagrafica. Tali cambiamenti delle condizioni di salute e malattia delle donne mettono in evidenza la carenza di un adeguata sperimentazione differenziata per la cura della salute femminile, oltre alle aree tradizionali. Le donne consumatrici di farmaci e il problema degli effetti collaterali Il fatto che le donne non siano adeguatamente considerate nella sperimentazione clinica è penalizzante dato l aumento nel consumo di farmaci proprio da parte loro. Dai dati sull assistenza territoriale relativi al consumo e alla spesa pubblica lorda pro-capite per i farmaci rimborsati (classe A) dal SSN, le donne risultano le maggiori consumatrici di farmaci, in particolare tra i 15 e i 54 anni. Sulle ragioni della differenza nell uso di farmaci in rapporto al sesso sono state formulate alcune ipotesi, secondo cui le donne hanno maggiore attenzione alla cura di sé rispetto agli uomini, maggior consapevolezza della propria condizione patologica, ma anche maggior numero di trattamenti dovuto allo stato riproduttivo e alla più alta morbilità per patologie croniche non mortali 4. Ma se le donne consumano in maggior misura farmaci non adeguatamente testati su di loro, ne risulta una maggior frequenza e gravità di reazioni avverse, spesso dovute a sovradosaggio o politerapie. Esempi 3 La salute della donna. Stato di salute e assistenza nelle regioni italiane. Libro bianco, Franco Angeli, Milano Progetto Arno, Donne e farmaci. Rapporto 2003, vol. VII, Ed. Centauro, Bologna

9 di reazioni avverse in donne sono: gravi aritmie, scompensi cardiaci e fratture di arti indotte da farmaci, anche di largo consumo 5. L inferiorità numerica della partecipazione delle donne a studi sperimentali è dovuta a diverse ragioni: a) Ragioni sociali. Alcuni mettono in rilievo le difficoltà delle donne a entrare negli studi clinici a causa della mancanza di tempo (dovuta al ruolo di cura familiare o, nel caso di donne-lavoratrici, al duplice impegno lavorativo e domestico), del basso reddito (per la ancora non adeguata partecipazione delle donne al mondo del lavoro e la scarsa retribuzione), e per la scarsa attenzione dei reclutatori alle necessità pratiche e alle esigenze psicologiche femminili. b) Ragioni ambientali esterne. Vi sono anche altri fattori legati allo stile di vita o all esposizione a sostanze che possono interagire con i farmaci sperimentali. In ambienti lavorativi in genere dovrebbero essere note le sostanze presenti; in ambienti lavorativi meno controllati, come quelli domestici, si possono però verificare condizioni di rischio. Non sempre è possibile tenere sotto controllo le differenze di stile di vita e di fattori esterni che possono incidere sulla sperimentazione in modo diverso fra uomini e donne. c) Ragioni economiche. Le case farmaceutiche preferiscono non investire sulla sperimentazione femminile a causa dell aumento dei costi. Per stratificare i dati secondo il sesso bisognerebbe reclutare donne e uomini, raddoppiando o quadruplicando gli arruolamenti, aumentando tempi e costi della sperimentazioni e assicurativi per coprire eventuali conseguenze negative. Dato che l autorizzazione all immissione in commercio del farmaco non lo richiede, le industrie farmaceutiche non sono stimolate a intraprendere studi, economicamente svantaggiosi, di questo genere. I finanziamenti pubblici selezionano le patologie tipicamente femminili (come l osteoporosi in menopausa), per poter meglio affrontare le politiche sanitarie di un paese in cui le donne vivono più a lungo, trascurando le patologie considerate tradizionalmente non femminili. d) Ragioni biologiche. Le donne sono state sempre considerate soggetti difficili per la sperimentazione a causa della diversità biologica e fisiologica, soprattutto enzimatica e ormonale, dovuta alle variazioni in età fertile e non fertile (ciclo mestruale, gravidanza, allattamento, menopausa) e alla possibile assunzione di anticoncezionali a scopo contraccettivo o terapeutico (estrogeni e progestinici modificano il metabolismo delle donne). Tale variabilità non consente di ottenere dati puliti dai trials misti per sesso e diminuisce la rilevanza statistica della sperimentazione. e) Possibile gravidanza in età fertile, connessa alla possibilità che la sperimentazione di un nuovo farmaco possa danneggiare il feto in caso di gravidanza. Presenza delle donne nelle équipe mediche e nei comitati etici Importante per la tutela delle donne nella sperimentazione è la partecipazione delle donne non solo come oggetto di sperimentazione (individuo reclutato nella sperimentazione), ma anche come soggetto di sperimentazione, come soggetto attivo presente nelle équipe mediche che definiscono l iter di sperimentazione e nei comitati etici che valutano i protocolli di sperimentazione. Riguardo la presenza di donne nelle équipe mediche non vi sono dati, mentre nei Comitati etici, dai dati dell'osservatorio sulle sperimentazioni, la presenza di donne (medici, infermieri e rappresentanza dei pazienti) è consistente, anche se quasi sempre minoritaria, e dipendente fortemente da situazioni locali. Normativa nazionale Nell ordinamento giuridico italiano manca un esplicito riferimento alla condizione femminile nella sperimentazione clinica. Nel D.Lgs. del 24 giugno 2003 n.211 Attuazione della direttiva 2001/20/CE relativa all applicazione della buona pratica clinica nell esecuzione delle sperimentazioni cliniche di medicinali per uso clinico all art. 1 c. 2 «Il rispetto della buona pratica garantisce la tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere dei soggetti e assicura la credibilità dei dati concernenti la sperimentazione clinica stessa», si fa riferimento al soggetto inteso come «persona che partecipa alla sperimentazione 5 Ne è un esempio l aspirina che usata sia per uomini che per donne come prevenzione di patologie cardiovascolari, induce reazioni avverse nelle donne con percentuale superiore, a causa di una differenza nella coagulazione del sangue. 9

10 clinica, sia come destinataria del medicinale in sperimentazione sia come controllo» (art. 2. i), senza distinzione tra uomo e donna. A partire dalla rilevazione della diversità di ruolo sociale e di comportamento maschile e femminile l OMS ritiene che i fattori di rischio nell ambito della salute siano inevitabilmente diversi. Per questa ragione ha promosso il programma «Gender and Health Program» per identificare le diseguaglianze (gli svantaggi delle donne rispetto agli uomini) ed elaborare risposte attive per promuovere equità sanitaria nelle politiche, nell organizzazione dei servizi e nell accesso alle cure, adeguato alle diverse esigenze declinate secondo il sesso. Nel 1995 l OMS indica anche l Italia tra i Paesi europei carenti nel fornire dati specifici sulla salute femminile rispetto ai dati sulla popolazione generale. Il Consiglio d Europa e l Unione Europea rivolgono attenzione, da tempo, alle questioni che investono la differenza uomo/donna in generale. Il Comitato europeo della sanità (CDSP - Consiglio d'europa), a partire dalla valutazione della situazione esistente sul tema "donne e salute" e da un insufficienza di analisi nei Paesi europei, sottolinea la mancanza d informazione dettagliata sull accesso alle cure sanitarie per donne e uomini, e la necessità di prevenire discriminazioni anche per migliorare sotto il profilo economico l efficacia delle politiche sanitarie. In particolare il Comitato rileva la mancanza di dati disaggregati per sesso e d indicatori per definire gli effetti della differenza uomo/donna nei rilievi sanitari, e la necessità d implementare politiche sanitarie considerando le differenze sessuali. Infine fa riferimento a distorsioni esistenti nella ricerca biomedica, con esplicito richiamo ai test farmacologici condotti solamente su individui maschi (2006). Raccomandazioni bioetiche Il CNB mette in evidenza come la sperimentazione clinica risenta di una sorta di ideologia neutralistica della medicina. Come è doverosa una sperimentazione farmacologica attenta alle fasce di età in condizioni di fragilità (ad es. sperimentazione pediatrica e geriatrica), allo stesso modo è doverosa una sperimentazione che tenga in considerazione la differenza sessuale. Il CNB auspica che nella ricerca biomedica sia incentivato lo studio sull analisi delle condizioni di salute delle donne (malattie diffuse, fattori di rischio, incidenza ecc.), anche alla luce dei recenti cambiamenti di condizione psicologico-sociale e culturale, per individuare le aree di carenza del sistema sanitario nella risposta ai nuovi bisogni femminili. In tale direzione andrebbe implementato lo studio su aspetti fisiologici e psicologici, fattori sociali e culturali e la loro interazione con la salute femminile. L incremento della sperimentazione clinica sulle donne garantisce effettive condizioni di parità nella cura rispetto all uomo: scarsa rappresentatività e mancanza di dati differenziati per sesso costituiscono un fattore di discriminazione per la salute delle donne. La sperimentazione clinica va promossa non solo in riferimento a patologie tradizionalmente femminili ma anche per le nuove patologie, promuovendo l analisi differenziata di dati in base al sesso. La sperimentazione dovrebbe tenere conto già a livello pre-clinico della differenza sessuale per valutare la tossicità dei farmaci nella sperimentazione animale, e nella ricerca di metodologie alternative. Andrebbe anche incentivata la stratificazione dei dati per sesso dopo autorizzazione al commercio, con la rilevazione di effetti avversi sulla donna che possano migliorare la progettazione della sperimentazione. Il CNB ritiene debba essere indicata sulle etichette dei medicinali l avvenuta sperimentazione specifica sulle donne ed essere precisato qualsiasi elemento che possa generare risposte diverse in uomini e donne. La mancanza di tale riferimento presuppone un assimilazione indebita della donna all uomo, con possibili conseguenze dannose su donne e uomini. Per incrementare la sperimentazione farmacologica differenziata per sesso occorre: a) sensibilizzare le autorità sanitarie e incentivare le aziende farmaceutiche a sostenere la sperimentazione distinta per sesso, anche se poco redditizia, promuovendo progetti di ricerca sull argomento, mostrandone la rilevanza sociale per il raggiungimento di effettiva equità uomo/donna nell accesso alla cura della salute; b) promuovere la partecipazione delle donne con l informazione (anche attraverso i mass-media), garantendo anche specifica attenzione alle esigenze psicologiche e pratiche delle donne; 10

11 c) assicurare maggiore presenza di donne come sperimentatrici e componenti dei Comitati etici per una partecipazione attiva delle donne (ricercatrici e rappresentanti di associazioni di pazienti) all elaborazione di procedimenti per i protocolli e il consenso informato; promuovere maggiore attenzione dei Comitati etici alla differenza di sesso nei protocolli di ricerca; d) incentivare una formazione sanitaria attenta alla dimensione femminile nella sperimentazione farmacologica, nella ricerca e nella cura. Si sottolinea l importanza di una informazione chiara e completa, preliminare, sulla sperimentazione che s intende effettuare, oggettiva sui rischi e benefici che lo studio comporta per la paziente, e per il feto in caso di gravidanza. L esclusione dalla sperimentazione delle donne in età fertile non consente, nei fatti, una tutela del feto, in quanto le donne potrebbero trovarsi ad assumere il farmaco sperimentato non su di loro in commercio, con analoghi rischi in caso di gravidanza e senza tutele. L inclusione di donne in età fertile nella sperimentazione farmacologica che presenta rischi per il feto esige un impegno consapevole e responsabile della donna a non porre in essere rapporti che possano implicare la gravidanza. Se nelle sperimentazioni non si può escludere il pericolo per la vita e la salute del feto, ma vi sono probabili benefici per le donne, la richiesta d impegno all assunzione di anticoncezionali come misura di sicurezza necessaria per evitare una gravidanza, può essere inclusa tra i criteri di partecipazione allo studio. Nella consulenza informativa, anche il coniuge o convivente della donna deve essere di norma coinvolto, in quanto le scelte riguardano la vita di coppia. Il problema aperto è la sperimentazione di farmaci che possano rendere inefficaci i contraccettivi ormonali o che vi siano interazioni fra i trattamenti in studio e i sistemi contraccettivi utilizzati: in questo caso gli sperimentatori devono informare adeguatamente la donna (e il coniuge o convivente) e reclutare solo a condizione di un impegno, esplicitato nel consenso informato, a non iniziare la gravidanza durante la sperimentazione. La donna deve essere disponibile a effettuare controlli (test di gravidanza) che consentano di verificare le condizioni di sicurezza per procedere. Il consenso informato e l impegno a non procreare vale anche per l uomo che entra in un protocollo di sperimentazione con il rischio di danneggiare il feto tramite i propri gameti. Occorre considerare la necessità d ncludere le donne nei trials clinici affinché siano opportunamente valutati farmacocinetica, farmacodinamica, tossicità, efficacia e sicurezza dei nuovi trattamenti farmacologici, per evitare che siano immessi in commercio prodotti inesplorati per le donne. Inoltre, la possibilità di accedere a un trial clinico può costituire, in situazioni di particolare gravità (ad esempio patologie refrattarie ai trattamenti standard o malattie rare) un ulteriore opportunità di terapia, pur d incerto esito, che non può essere a priori preclusa alle donne a motivo della condizione di fertilità. Ma il potenziale rischio di teratogenicità in caso di gravidanza pone la necessità per i soggetti potenzialmente fertili (anche gli uomini sono portatori di tale rischio quando il farmaco può produrre modificazioni patologiche degli spermatozoi) di evitare il concepimento nel corso del trattamento. Alcuni esempi La depressione rappresenta un esempio significativo di malattia influenzata da sesso e genere. Essa, infatti, colpisce le donne con una frequenza due volte superiore agli uomini. Età d insorgenza, tipo di sintomi e risposta ai farmaci sono anch essi condizionati da differenze di genere. La schizofrenia in passato veniva considerata indipendente dal genere, oggi si pensa invece che vi sia una relazione. Vi sono evidenze che la percentuale di rischio è maggiore nel maschio; età di esordio, sintomatologia, tasso di ospedalizzazione e percentuale di suicidio sono diversi nel maschio e nella femmina. Le oscillazioni dei sintomi della schizofrenia durante il ciclo riproduttivo costituiscono un dato di particolare interesse. Un tema emergente è rappresentato dal rischio cardiovascolare nella donna. I dati di mortalità provenienti dagli USA testimoniano che nell ultimo decennio si assiste a una riduzione della mortalità per cause cardiovascolari nei maschi e ad un incremento nelle donne, soprattutto se affette da diabete. Nella donna 11

12 la malattia coronarica ha caratteristiche differenti: le donne di età avanzata hanno un indice di massa corporea più elevato, hanno più spesso angina che IMA come esordio acuto di malattia, sono più frequentemente diabetiche e ipertese e presentano una malattia coronarica critica con frequenza minore rispetto al maschio. La questione se nella donna la malattia coronarica sia effettivamente diversa rispetto al maschio è tutt altro che risolta, la parzialità delle conoscenze sull argomento è in parte dovuta al fatto che le donne sono sempre state minor oggetto di studio nei trial clinici. Negli USA sono in sviluppo linee guida e protocolli cardiologici specifici per le donne. Negli ultimi 10 anni sono stati inoltre intrapresi vari studi clinici per definire meglio fattori di rischio, prevenzione e trattamento delle malattie coronariche e cardiovascolari nelle donne. Lo Heart and Estrogen Replacement Study ha reso difficile la decisione di intraprendere una terapia ormonale sostitutiva in una donna con coronaropatia stabilita. Dati più complessivi sono stati forniti dal Women s Health Initiative (WHI) che ha contribuito a definire il rischio/beneficio della terapia sostitutiva estroprogestinica. Gli estroprogestinici determinano un aumentato rischio di infarto del miocardio, ictus, trombosi venosa, cancro della mammella, a fronte di un diminuito rischio di osteoporosi e cancro del colon. Anche uno studio sulla qualità di vita e altri esiti psicosociali non ha documentato un beneficio clinicamente significativo dalla terapia sostitutiva. I ricercatori hanno condotto uno studio per indagare l effetto della terapia ormonale sostitutiva sulle funzioni cognitive e la demenza, che ha condotto alla conclusione che la terapia estrogenica o estrogenico/progestinica non riduce la demenza o l incidenza di Mild Cognitive Impairment (MCI), ma ne aumenta il rischio. In base a queste evidenze, la terapia ormonale sostitutiva non è più raccomandata nelle donne di età superiore a 65 anni. Gli eventi tromboembolici venosi, come è noto, sono spesso recidivanti. Questo è dovuto al concorso di vari fattori di rischio. Attenzione particolare è rivolta agli studi finalizzati alla stratificazione di questi fattori di rischio in base al sesso. Un recente studio ha dimostrato un aumentato rischio nei maschi di sviluppare una malattia tromboembolica (30,7% nel maschio e 8,5% nella femmina). Anche uno studio sugli effetti dello ximelagatran, inibitore diretto della trombina, sembra suggerire che nel sesso femminile vi è un rischio ridotto di recidive. Il primo trial avviato per valutare l aspirina contro placebo nella prevenzione dell ictus ischemico in pazienti con pregresso TIA o ictus non disabilitante, disegnato nel 1970, aveva rilevato un beneficio, in termini di riduzione di stroke e morte, nei pazienti trattati con aspirina, beneficio dimostrato solo nei maschi, ma il dato non ha avuto successive conferme. Nella sclerosi multipla una linea di ricerca valorizza i concetti di sesso e genere, partendo dall osservazione di una maggiore suscettibilità della donna a sviluppare la malattia e di un andamento clinico relativamente favorevole durante la gravidanza. La spiegazione di questo fenomeno è da ricercare nelle modificazioni del sistema immunitario durante gravidanza e puerperio. La conoscenza di questi cambiamenti può portare a migliore comprensione dei meccanismi immunopatologici coinvolti nella sclerosi multipla e quindi al miglioramento della terapia. Un approccio basato sul genere è proficuo anche nel maschio; in questo caso la malattia è tendenzialmente più grave, l esordio più tardivo, con maggior interessamento spinale e decorso più facilmente progressivo, la componente infiammatoria è minore e la risposta al trattamento meno efficace. Un interessante contributo è fornito dagli studi tesi a definire il ruolo degli ormoni sessuali nei meccanismi protettivi e la loro azione sul sistema immunitario. Da queste osservazioni hanno avuto sviluppo nuove linee di ricerca finalizzate a valutare il potenziale terapeutico degli ormoni sessuali. Di rilevante importanza nella sclerosi multipla è il problema dei trattamenti chemioterapici per le forme non responsive alla terapia immunomodulante. Uno dei problemi correlati a questi trattamenti è quello delle complicanze su gonadi e fertilità. Le conoscenze sull argomento sono ancora limitate. Sono in sviluppo nuove tecnologie per preservare la fertilità, tema ovviamente condizionato dalla differenza di sesso. 12

13 Ancora in attesa di risposta è il quesito della maggiore predisposizione femminile all autoimmunità, la cui soluzione potrebbe derivare dagli studi sui determinanti genetici delle malattie multifattoriali. Differenze nel tasso di progressione della malattia e nella presentazione clinica sono state attribuite a fattori genetici legati al sesso e agli effetti degli ormoni sessuali sui meccanismi cellulari di danno e riparazione. La malattia di Parkinson è più frequente nei maschi, e presenta un profilo clinico differente con prevalenti problemi motori e comportamentali negli uomini, e maggiore incidenza di discinesia e depressione nelle donne. Per spiegare queste differenze viene suggerita una specifica funzione degli ormoni gonadici che hanno dimostrato di svolgere un ruolo positivo sulla gravità dei sintomi e la risposta alla levodopa. Nella donna la fase premestruale è contrassegnata da un effetto negativo sui sintomi e sulla risposta alla terapia. È invece ancora incerto il ruolo degli estrogeni in menopausa. I pochi studi che hanno considerato un effetto di genere sulla malattia di Parkinson nelle donne hanno cercato di esplorare la funzione dell adenoipofisi in relazione alla sicurezza dei trattamenti farmacologici in un piccolo numero di donne postmenopausali, che presentavano alterata regolazione neuroendocrina dell LH, possibilmente in relazione a ridotta attività del sistema oppioide endogeno. Uno studio ha indagato le caratteristiche della vita riproduttiva delle donne parkinsoniane in confronto a un campione di controllo di donne sane, sviluppando un iniziale sforzo interpretativo sul ruolo della biologia o dei differenti ambienti culturali. Gli estrogeni possono modulare la funzione di neurotrasmettitori coinvolti nel comportamento e nel movimento. Il tema della differenza di genere si pone al centro dell attenzione nel mondo occidentale, grazie al ruolo cruciale che essa riveste in seguito ai rilevanti cambiamenti della società. Alcuni elementi sostengono questo ruolo: la crescente femminilizzazione del mercato del lavoro; i fenomeni migratori che mettono a contatto persone di culture, etnie e religioni diverse; le modificazioni dei bisogni soggettivi nel ciclo di vita che si amplia in conseguenza dell allungamento della vita lavorativa. Le organizzazioni di successo utilizzano le differenze e non tentano di appiattirle e trattarle come un problema. L organizzazione dei Servizi Sanitari deve utilizzare questo principio come base per aumentare il vantaggio conoscitivo e la performance globale. Il progresso nella biologia differenziata per sesso, cioè delle differenze biologiche e comportamentali tra maschi e femmine e l impatto di queste differenze su salute e malattia, richiederà la collaborazione tra varie discipline di ricerca e diverse specialità mediche. Un approccio di ricerca biologica e clinica che tenga conto della differenza di sesso e genere, ben si presta ad essere applicato alla neurologia. In questa disciplina lo studio dei fattori sesso e genere potrà essere proficuamente applicato a malattie neuroimmunologiche, epilessia, malattia di Alzheimer, malattie extrapiramidali, emicrania e malattie cerebrovascolari. In questo panorama s inseriscono aspetti esclusivi della vita femminile come gravidanza, parto, menopausa, contraccezione, allattamento. In questi momenti della vita femminile sono esaltati i problemi correlati a malattie neurologiche preesistenti o indotte dalla condizione stessa, con un evidente impatto sulla vita femminile. Nella pratica clinica, il neurologo è chiamato ad affrontare quesiti non del tutto risolti e per i quali non vi sono indicazioni generali di comportamento (linee guida). La considerazione dei concetti di sesso e di genere dovrà fornire al neurologo lo spunto per definire strategie di comportamento diagnostico/ terapeutico/gestionale e di ricerca, sfruttando le conoscenze derivanti da pratica clinica e ricerca di base sulle differenze legate al sesso. Poiché la definizione di genere comprende aspetti sociali e culturali e quella di sesso è fondata sulla biologia, compito del neurologo è quello di sviluppare un percorso integrato, determinante per la conoscenza, per la ricerca e la buona pratica clinica. 13